SARM

GSK2881078

更新日 · 出典11件

GSK2881078は、GlaxoSmithKline（GSK）が開発した実験段階の非ステロイド性SARM（選択的アンドロゲン受容体調節薬）です。慢性および急性の疾患による筋力低下がある人において、前立腺などの組織への影響を抑えつつ筋肉を増やすことを目的に設計されました。経口で服用されます。

開発は第2a相（2019年に完了した慢性閉塞性肺疾患［COPD］患者を対象とする13週間の試験）まで進みました。GSK2881078はいずれの国でも医薬品として承認されたことはありません。除脂肪体重に関する対照群つきのヒトでのデータがある数少ないSARMの一つですが、その根拠は合計約300名を対象とした三つの小規模試験によるものです。最も際立った特徴は半減期が約一週間と、ヒトで検討された他のSARMよりはるかに長い点です。

このページでは、公表された臨床試験およびアンチ・ドーピング研究の報告内容をまとめています。教育目的の情報であり、医学的助言ではありません。

項目 詳細
薬効分類 非ステロイド性SARM（インドール誘導体）
開発元 GlaxoSmithKline；治験コードのみ、商品名なし
投与経路 経口
ヒトで検討された用量 0.05–0.75 mg/日（ファースト・イン・ヒューマン試験）；COPD試験では1 mg/日（女性）および2 mg/日（男性）
半減期 単回投与後、約103–127時間（幾何平均）、約7.5日と記述されている
開発段階 第1相および第2a相試験が完了（最終完了は2019年11月）；未承認
米国での位置づけ FDA未承認；DEA（米国麻薬取締局）のスケジュールIII（Schedule III）リストに明記なし
WADAでの位置づけ S1.2（SARM）として常時禁止

概要

GSK2881078は合成低分子化合物であり、ステロイドではありません。化学名は1-[(2R)-1-methylsulfonylpropan-2-yl]-4-(trifluoromethyl)indole-5-carbonitrile、化学式はC₁₄H₁₃F₃N₂O₂S、分子量は330.33 g/molです（PubChem）。ドーピング検査の化学者は、本物質をインドール系SARMに分類しています（Stacchini et al., J Pharm Biomed Anal 2021）。

他のSARMと同様、テストステロンが作用するのと同じアンドロゲン受容体に結合します。SARMというクラスの目的は、筋肉や骨では受容体を強く活性化し、生殖組織では弱くしか作用しないようにすることです。GSKによる最初のヒト試験の報告によれば、次の特徴が示されています（Clark et al., Br J Clin Pharmacol 2017）。

  • グルココルチコイド、ミネラルコルチコイド、およびプロゲステロン受容体と比較して、アンドロゲン受容体に対して100倍以上の選択性を示す。
  • 去勢ラットにおいて、0.3 mg/kg/日の28日間投与により肛門挙筋の重量は正常まで回復したが、前立腺重量はわずかに増加したにとどまった（社内保存データ、全文は未公表）。

細胞培養では、GSK2881078は前立腺がん細胞のレポーターアッセイにおいて低ナノモル濃度でアンドロゲン受容体を活性化し、酵母ベースのアッセイではそれよりはるかに弱い活性化を示しました（Zierau et al., J Steroid Biochem Mol Biol 2019）。これらの実験室および動物での知見は、この薬がヒトにおいて組織選択的であることを示すものではありません。

ヒトでの臨床試験データがある他のSARMについては、オスタリン（エノボサルム）やリガンドロール（LGD-4033）など別のページで解説しています。

薬物動態

ファースト・イン・ヒューマン試験では、健康な若年男性および閉経後女性に単回および反復投与が行われました（Clark et al. 2017）。単回投与の結果は以下のとおりです。

単回投与量 n 最高血中濃度（Cmax、幾何平均） 半減期（幾何平均） 最高血中濃度到達時間（中央値）
0.05 mg 7 1.1 ng/mL 116時間 1.0時間
0.1 mg 5（半減期は2） 1.7 ng/mL 103時間 1.0時間
0.2 mg 7（半減期は6） 3.5 ng/mL 127時間 1.0時間

同試験におけるその他の知見は以下のとおりです。

  • 速やかな吸収と緩やかな消失。 投与後1–2時間で最高濃度に達しましたが、終末相半減期は著者らによると約7.5日でした。著者らは、これはエノボサルム（約22時間）やLGD-4033（24–36時間）よりはるかに長いと指摘しています。
  • ローディング用量（負荷投与）。 半減期が長いため、反復投与コホートでは定常状態の曝露量により早く到達させる目的で、3日間は一日二回服用し、その後は一日一回服用しました。その後のGSKの試験でも同じ投与パターンが用いられました。
  • 食事の影響。 食事とともに服用しても総曝露量（AUC）は変化しませんでしたが、最高血中濃度は21%低下しました。
  • 排泄。 投与量のうち未変化体として尿中に排泄されたのは2%未満でした。
  • 検討された用量範囲では、曝露量は用量に比例して増加しました。

13週間のCOPD試験では、トラフ濃度は第28日まで上昇し続け、第56日頃に定常状態に達しました（Mohan et al., Thorax 2023）。また第1b相試験では強力なCYP3A4阻害薬との併用も検討され、GSK2881078の血中濃度への影響は臨床的に問題となる可能性が低いと報告されました（Neil et al., JCEM 2018）。

開発状況

ClinicalTrials.govには三件のGSK2881078の試験が登録されており、いずれも完了しています（ClinicalTrials.gov）。

試験 相 対象集団 登録数 完了時期
NCT02045940 1 健康な男性および閉経後女性 99 2015年3月
NCT02567773 1 健康な高齢男性および閉経後女性；CYP3A4相互作用コホート 108 2016年12月
NCT03359473 2a COPDおよび筋力低下のある男性および閉経後女性 97 2019年11月

それ以降の試験は登録されておらず、本化合物はいずれの国でも承認されていません。承認された適応症はなく、添付文書上の規定用量もありません。

研究でわかっていること

健康な高齢者（第1b相）

このランダム化プラセボ対照用量漸増試験には、健康な高齢男性および閉経後女性が登録されました（Neil et al., JCEM 2018）。投与は最初の3日間は一日二回で開始し、その後は最長53日間まで一日一回を継続し、DXAおよび大腿MRIによって除脂肪量が測定されました。著者らは以下のように報告しています。

  • すべての用量段階でプラセボを上回る除脂肪量の増加が得られた。
  • 増加量は用量に伴って大きくなった。
  • 女性は男性よりも低用量で反応を示した。
  • 重篤な有害事象はなかったが、アラニンアミノトランスフェラーゼ（ALT、肝酵素の一種）の一過性の上昇がみられた。

論文の全文が入手できなかったため、ここでは除脂肪量の具体的な数値は記載しません。この試験を表にまとめた2023年のシステマティックレビューでは、男性で最大4 mg/日・56日間の投与、および実薬投与を受けた被験者62名と記載されています（Vignali et al., J Xenobiot 2023）。

筋力低下を伴うCOPD（第2a相）

これは患者を対象とした唯一の試験です。中等症から重症のCOPDがあり下肢機能が低下している97名（閉経後女性47名、男性50名）を、GSK2881078またはプラセボを13週間にわたり一日一回投与する群にランダムに割り付けました（Mohan et al., Thorax 2023）。女性は1 mg、男性は2 mgを服用しました。全員が筋力トレーニングを含む在宅運動プログラムも実施しました。主要評価項目は第90日における下肢筋力（一回最大挙上重量、1RM）でした。

第90日におけるGSK2881078群とプラセボ群の差（報告された90%信頼区間）：

評価項目 女性（1 mg） 男性（2 mg）
下肢筋力、kg +8.0 kg（90% CI −2.5〜18.4） +11.8 kg（90% CI −0.5〜24.0）
下肢筋力、変化率（%） +5.2%（90% CI −4.7〜15.0） +7.0%（90% CI 0.5〜13.6）
総除脂肪体重 +2.1 kg（90% CI 1.3〜3.0） +2.1 kg（90% CI 1.0〜3.3）
簡易身体機能バッテリー（SPPB）スコア +0.2（90% CI −0.4〜0.9） +0.1（90% CI −0.5〜0.6）

この結果が示すこと：

  • 除脂肪量は男女とも明確に増加し、運動のみの場合と比べて約2 kg多く増加しました。
  • 筋力の向上は小さく不確実でした。 信頼区間がゼロを含まなかったのは男性の変化率のみであり、またこの試験では通常の95%ではなく90%信頼区間が用いられていました。
  • 身体機能は改善しませんでした。 身体機能スコア、歩行速度、シャトルウォーキングテスト、一日の歩数、患者報告アウトカムのいずれにも意味のある差はみられませんでした。
  • 筋肉量と筋力の間に連動はみられませんでした。 個々の被験者における除脂肪量の増加は、下肢筋力の増加と連動していませんでした。

投与中止から六週間後（第132日）の時点でも、実薬群の平均除脂肪量は依然としてベースラインをわずかに上回っており、プラセボ群の−0.9 kgおよび−0.6 kgに対し、女性で+1.2 kg、男性で+0.8 kgでした（未調整平均）。

副作用とリスク

GSK2881078を13週間を超えて検討した試験はないため、長期の安全性は不明です。公表された各試験を通じて、主な薬剤関連の所見はHDLコレステロールの低下、肝酵素の上昇、ならびに結合タンパクおよび総テストステロンの抑制でした。

肝酵素

  • ファースト・イン・ヒューマン試験。 女性一名に基準値上限の2.9倍のALT上昇を伴う薬疹が発現し、投与中止となりました。別の女性一名ではALTが基準値の2.3倍となりました（Clark et al. 2017）。
  • 高齢者試験。 2023年のシステマティックレビューによると、ALTの上昇はプラセボ群の13.3%に対し、実薬群では62.9%にみられました。上昇は4 mgで最も多く、二名が基準値の5–10倍に達しましたが、その後ベースラインに戻りました（Vignali et al. 2023）。
  • COPD試験。 実薬群の二名（男性一名、女性一名）でALTが基準値の約7倍となり、それぞれ第67日と第28日に投与中止となりました。いずれも症状はなく、ビリルビンは正常で、中止後に回復しました（Mohan et al. 2023）。

同じレビューでは、臨床試験以外でSARMを使用した人における薬物性肝障害の症例報告15件が集計されています。それらの使用者は概して臨床試験の4–10倍の用量を、しばしば他の薬物と併用して摂取していたと指摘されています（Vignali et al. 2023）。これらの症例の中にGSK2881078を挙げたものはありませんでした。

コレステロール

HDL（「善玉」）コレステロールは用量に伴って低下しました。ファースト・イン・ヒューマン試験における14日後のプラセボとの比較は以下のとおりです（Clark et al. 2017）。

群 プラセボに対するHDL変化量
男性、0.08 mg/日 −0.165 mmol/L（≈ −6 mg/dL）
男性、0.24 mg/日 −0.265 mmol/L（≈ −10 mg/dL）
男性、0.48 mg/日 −0.357 mmol/L（≈ −14 mg/dL）
女性、0.35 mg/日 −0.518 mmol/L（≈ −20 mg/dL）、95% CI −0.703〜−0.334

この試験ではApoA1、トリグリセリド、VLDLも低下しましたが、LDLおよび総コレステロールは変化しませんでした。COPD試験では男女ともHDLが低下し、主に女性でLDLが上昇しましたが、いずれの変化も投与中止後に元に戻りました。

ホルモン

「選択的」とは、ホルモンへの影響がないという意味ではありませんでした。0.08–0.75 mg/日を14日間投与された男性では、以下の変化がみられました（Clark et al. 2017）。

  • 総テストステロンはプラセボより5.6–7.2 nmol/L（≈ 160–210 ng/dL）多く低下し、明確な用量反応関係はみられませんでした。最も高い二つの用量では最終投与後14日間低い状態が続き、第42日までにベースラインへ戻りつつありました。
  • SHBG（性ホルモン結合グロブリン、血中でテストステロンを運搬するタンパク質）は用量に伴って最大19.6 nmol/L低下し、ほとんどの用量で第42日までに完全には回復していませんでした。
  • DHTおよびFSHも低下しました。LHおよび算出遊離テストステロンは変化しませんでした。

著者らはこれを、脳から精巣へのシグナルの抑制ではなく、肝臓での結合タンパク産生に対する影響と解釈しました。この試験は、後の試験で使われた用量を大きく下回る用量で14日間のみ行われたものです。閉経後女性では、0.35 mg/日でSHBGが最大39 nmol/L低下し、他に意味のあるホルモン変化はありませんでした。サイロキシン結合グロブリンも男女双方で低下しました。

その他の事象

  • クレアチンキナーゼ。 ファースト・イン・ヒューマン試験で、男性二名に最終投与の14日後および28日後、激しい運動の後に筋肉痛を伴う著明なクレアチンキナーゼ上昇（17,841および4,590 IU/L）がみられました。数値は3週間以内に改善し、治験責任医師らは薬剤との関連はないと判断しました（Clark et al. 2017）。後のレビューではこれらは横紋筋融解症（筋崩壊）と記述され、薬剤との関連は不確実であると述べられています（Vignali et al. 2023）。
  • COPD試験。 有害事象による中止は、実薬群の女性24名中2名、男性25名中4名であったのに対し、プラセボ群では女性23名中0名、男性24名中5名でした。薬剤と関連ありと判断された重篤な有害事象はありませんでした。実薬群の女性一名にざ瘡（ニキビ）が発現しました。ヘマトクリット値および平均PSAに意味のある変化はありませんでした（Mohan et al. 2023）。
  • 女性における男性化徴候。 女性を対象に13週間を超えて行われた試験はないため、持続的な男性化作用を引き起こすかどうかは不明です。

法的位置づけとスポーツにおける検出

GSK2881078はいずれの国でも医療上の承認を受けていません。米国のスケジュールIII（Schedule III）のアナボリックステロイド一覧にも記載されていません（21 CFR 1308.13）。この名称で販売されている製品はすべて、規制された医薬品流通の外から供給されているものです。

世界アンチ・ドーピング機構（WADA）の2026年禁止表国際基準（Prohibited List）は、S1.2「その他の蛋白同化薬（Other anabolic agents）」のもとで、競技会時および競技会外を問わず常時SARMを禁止しています（WADA 2026 Prohibited List）。GSK2881078という名称自体は記載されていませんが、禁止表は例示された物質「を含むがこれらに限定されない」としてこのクラス全体を対象としています。

半減期が長いため、本薬は長期間にわたり検出可能な状態で残ります。760 μgの単回経口投与後、尿中濃度は8時間後に約920 pg/mLでピークに達し、検出限界（2 pg/mL）まで低下したのは第42日でした。1.5 mgの単回投与後には、対応する成長時期の毛髪からも未変化体が検出されました（Rading et al., Drug Test Anal 2021）。アンチ・ドーピング検査機関は、GSK2881078およびその代謝物を含むスクリーニング法を公表しています（Stacchini et al. 2021）。

要点

  • 承認されたことのない実験薬。 GSKは三つの試験で検討し、最後は2019年に完了した第2a相COPD試験であり、それ以降の試験は登録されていません。
  • 非常に長い半減期。 単回投与後は約4–5日（GSKは約7.5日と記述）であり、検討された他のSARMよりはるかに長くなっています。臨床試験では3日間の一日二回ローディング（負荷投与）期間が設けられました。
  • 除脂肪量は増えるが、機能改善は実証されていない。 COPD患者において、1–2 mg/日の投与により13週間で約2.1 kgの除脂肪量が増加しました。筋力の向上は小さく不確実であり、身体機能は改善しませんでした。
  • 女性の方が感受性が高かった。 女性ではより低用量で脂質およびSHBGの大きな変化がみられ、後の試験では女性には男性の半分の用量が投与されました。
  • 低用量からクラス特有の副作用が現れた。 HDLの低下、ALTの上昇（COPD試験では基準値の最大約7倍）、および男性における14日以内の総テストステロン低下がみられました。
  • スポーツで禁止されており、数週間にわたり検出される。 WADAはすべてのSARMを常時禁止しており、760 μgの単回投与後、尿中濃度が検出限界まで下がるのに6週間かかりました。

出典

  1. Clark RV, Walker AC, Andrews S, Turnbull P, Wald JA, Magee MH. Safety, pharmacokinetics and pharmacological effects of the selective androgen receptor modulator, GSK2881078, in healthy men and postmenopausal women. Br J Clin Pharmacol. 2017;83(10):2179–2194. PubMed.
  2. Neil D, Clark RV, Magee M, Billiard J, Chan A, Xue Z, Russell A. GSK2881078, a SARM, produces dose-dependent increases in lean mass in healthy older men and women. J Clin Endocrinol Metab. 2018;103(9):3215–3224. PubMed.
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  5. Zierau O, Kolodziejczyk A, Vollmer G, et al. Comparison of the three SARMs RAD-140, GLPG0492 and GSK-2881078 in two different in vitro bioassays, and in an in silico androgen receptor binding assay. J Steroid Biochem Mol Biol. 2019;189:81–86. PubMed.
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  7. Stacchini C, Botrè F, Comunità F, et al. Simultaneous detection of different chemical classes of selective androgen receptor modulators in urine by liquid chromatography-mass spectrometry-based techniques. J Pharm Biomed Anal. 2021;195:113849. PubMed.
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  10. World Anti-Doping Agency. World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026. WADA 2026 Prohibited List.
  11. Code of Federal Regulations. Title 21, Section 1308.13: Schedule III. 21 CFR 1308.13.