La metformina è un farmaco ipoglicemizzante orale della classe delle biguanidi. Negli Stati Uniti è approvata in aggiunta a dieta ed esercizio fisico per il diabete di tipo 2 ed è il medicinale ipoglicemizzante più prescritto al mondo (Bailey, Diabetologia 2017). Al di fuori della medicina compare negli ambienti del bodybuilding, della longevità e della «sensibilità insulinica».
I fatti più importanti per quest’ultimo pubblico: la metformina riporta un’avvertenza in riquadro (boxed warning) per l’acidosi lattica e, in due studi randomizzati su adulti più anziani, ha attenuato i miglioramenti indotti dall’allenamento fisico, inclusa la crescita muscolare derivante dall’allenamento contro resistenza. Nessuno studio controllato l’ha valutata in persone che utilizzano steroidi anabolizzanti.
Questa pagina riassume ciò che riportano la scheda tecnica della FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci), i principali studi clinici e la lista WADA. Ha solo scopo educativo e non costituisce un parere medico.
| Proprietà | Dettaglio |
|---|---|
| Classe del farmaco | Biguanide; antiperglicemico orale |
| Marchi / approvazione | Glucophage (approvazione USA 1995, NDA 020357), Glucophage XR, Glumetza; numerosi farmaci equivalenti |
| Via e formulazioni | Compresse orali a rilascio immediato (IR) da 500, 850 e 1.000 mg; compresse a rilascio prolungato (ER) da 500 e 750 mg |
| Dose indicata nell’adulto | IR: inizio 500 mg due volte al giorno o 850 mg una volta al giorno, massimo 2.550 mg/giorno. ER: inizio 500 mg con il pasto serale, massimo 2.000 mg/giorno |
| Emivita (scheda tecnica) | Circa 6,2 h nel plasma; circa 17,6 h nel sangue intero |
| Eliminazione | Escreta immodificata nelle urine; nessun metabolismo epatico |
| Avvertenza in riquadro (boxed warning) | Acidosi lattica |
| Stato negli USA | Farmaco soggetto a prescrizione; non è una sostanza controllata |
| Stato WADA | Non nominata nella Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026 |
Che cos’è
La metformina è la dimetilbiguanide, formula C₄H₁₁N₅, peso molecolare 129,16 g/mol (PubChem). Le compresse contengono il sale cloridrato. Una compressa da 500 mg di metformina cloridrato contiene circa 390 mg di metformina base (scheda tecnica attuale del generico).
La sua storia risale alla galega (Galega officinalis), un rimedio erboristico europeo ricco di guanidina di cui fu dimostrata la capacità di ridurre la glicemia nel 1918 (Bailey, Diabetologia 2017). Le tappe principali tratte da quella revisione:
- 1957: il medico francese Jean Sterne descrisse per la prima volta l’uso della metformina nel diabete.
- Fine degli anni 1970: le biguanidi correlate fenformina e buformina furono in gran parte ritirate dal mercato a causa di un elevato rischio di acidosi lattica. La reputazione della metformina ne risentì di riflesso.
- 1995: la metformina fu introdotta negli Stati Uniti. Drugs@FDA elenca Glucophage (NDA 020357) come nuova entità molecolare approvata il 3 marzo 1995 (Drugs@FDA). Le compresse con il marchio Glucophage figurano ora come ritirate dal commercio in quella banca dati, ma i farmaci equivalenti sono ampiamente disponibili.
Come agisce
La scheda tecnica della FDA afferma che la metformina riduce la glicemia in tre modi (scheda tecnica di Glucophage):
- riduce la produzione di glucosio da parte del fegato;
- riduce l’assorbimento intestinale del glucosio;
- migliora la sensibilità insulinica aumentando la captazione di glucosio nei tessuti periferici.
A differenza dell’insulina o delle sulfaniluree, non aumenta la secrezione di insulina. I livelli di insulina a digiuno possono anzi diminuire. Per questo motivo la metformina da sola raramente provoca ipoglicemia (basso livello di zucchero nel sangue).
A livello molecolare il meccanismo è ancora oggetto di dibattito. Una revisione del 2023 descrive effetti sui mitocondri epatici, un bersaglio più recente sulla superficie dei lisosomi a basse concentrazioni e azioni nell’intestino e sul microbiota intestinale (Foretz et al., Nat Rev Endocrinol 2023). La stessa revisione tratta il riposizionamento proposto per tumori, patologie legate all’invecchiamento e malattie infiammatorie; nessuno di questi è un uso approvato. Nelle biopsie muscolari di uno studio sull’allenamento contro resistenza, la metformina ha aumentato la segnalazione attraverso l’AMPK (proteina chinasi attivata da AMP, un sensore energetico cellulare) (Walton et al., Aging Cell 2019).
Farmacocinetica
Dalla scheda tecnica di Glucophage e dalla scheda tecnica attuale del farmaco equivalente:
| Parametro | Valore |
|---|---|
| Biodisponibilità orale (500 mg, a digiuno) | Circa 50–60% |
| Effetto del cibo (IR, 850 mg) | Picco inferiore di circa il 40% e AUC inferiore del 25%; picco ritardato di circa 35 minuti |
| Tempo di picco, compressa ER | Mediana 7 h (intervallo 4–8 h) |
| Legame proteico | Trascurabile |
| Metabolismo | Nessuno identificato nell’uomo |
| Eliminazione | Circa il 90% del farmaco assorbito viene eliminato dai reni entro 24 h, principalmente per secrezione tubulare |
| Emivita plasmatica | Circa 6,2 h |
| Emivita nel sangue intero | Circa 17,6 h (i globuli rossi agiscono come compartimento di accumulo) |
L’assorbimento è meno che proporzionale alla dose a dosaggi più elevati. Poiché i reni eliminano quasi tutto il farmaco, l’emivita si allunga e l’esposizione aumenta quando la funzione renale si riduce. In una tabella della scheda tecnica, i livelli di picco dopo una singola dose da 850 mg erano di circa 1,6 µg/mL negli adulti sani e di circa 4 µg/mL negli adulti con compromissione renale moderata o grave. Questa dipendenza dai reni è alla base della maggior parte delle regole di sicurezza riportate in scheda tecnica.
Uso medico approvato
La scheda tecnica statunitense attuale approva la metformina in aggiunta a dieta ed esercizio fisico per migliorare il controllo glicemico nel diabete di tipo 2 (scheda tecnica attuale del generico):
- compresse IR per adulti e bambini di 10 anni e oltre;
- compresse ER solo per gli adulti.
| Popolazione | Dosaggio in scheda tecnica |
|---|---|
| Adulti, IR | Inizio 500 mg due volte al giorno o 850 mg una volta al giorno ai pasti; aumentare di 500 mg a settimana o di 850 mg ogni 2 settimane; massimo 2.550 mg/giorno in dosi frazionate |
| Adulti, ER | Inizio 500 mg una volta al giorno con il pasto serale; aumentare di 500 mg a settimana; massimo 2.000 mg/giorno |
| Bambini di 10 anni e oltre, IR | Inizio 500 mg due volte al giorno; massimo 2.000 mg/giorno |
| eGFR 30–45 mL/min/1,73 m² | L’inizio della terapia con metformina non è raccomandato |
| eGFR inferiore a 30 mL/min/1,73 m² | Controindicata |
La precedente scheda tecnica di Glucophage osserva che in genere non si osservano risposte clinicamente significative al di sotto di 1.500 mg/giorno. L’aumento graduale della dose (titolazione) serve principalmente a limitare gli effetti collaterali gastrici e intestinali. Le compresse ER devono essere deglutite intere.
La prevenzione del diabete, la sindrome dell’ovaio policistico (PCOS), la gestione del peso, l’invecchiamento e la prestazione atletica non sono indicazioni approvate negli Stati Uniti. La scheda tecnica avverte tuttavia che la metformina può ripristinare l’ovulazione in alcune donne in premenopausa anovulatorie, il che può portare a gravidanze indesiderate.
Cosa mostra la ricerca
Controllo glicemico
Nello studio controllato con placebo di 29 settimane riportato in scheda tecnica, 286 adulti obesi con diabete di tipo 2 hanno ricevuto Glucophage fino a 2.550 mg/giorno o placebo (scheda tecnica di Glucophage):
| Esito (netto rispetto al placebo) | Risultato |
|---|---|
| Glicemia plasmatica a digiuno | −59 mg/dL |
| Glicemia plasmatica post-prandiale | −83 mg/dL |
| HbA1c | −1,8 punti percentuali |
| Peso corporeo | Nessuna differenza significativa (−1,4 lb rispetto a −2,4 lb) |
Esiti a lungo termine nel diabete di tipo 2 (UKPDS 34)
Lo studio UK Prospective Diabetes Study ha randomizzato 753 adulti in sovrappeso con diabete di tipo 2 di nuova diagnosi a ricevere metformina o una strategia convenzionale basata sulla dieta, con un follow-up mediano di 10,7 anni (UKPDS Group, Lancet 1998). L’HbA1c mediana è stata del 7,4% con la metformina e dell’8,0% con il trattamento convenzionale.
| Esito, metformina rispetto a terapia convenzionale | Riduzione del rischio (IC 95%) |
|---|---|
| Qualsiasi endpoint correlato al diabete | 32% (13–47) |
| Decesso correlato al diabete | 42% (9–63) |
| Mortalità per tutte le cause | 36% (9–55) |
Uno studio supplementare nello stesso articolo ha dato un risultato meno rassicurante: l’aggiunta precoce di metformina alla terapia con sulfaniluree è risultata associata a un aumento del 96% del rischio di decesso correlato al diabete (IC 95% 2–275). Un’analisi epidemiologica più ampia su 4.416 pazienti non ha confermato tale segnale. Questi risultati hanno contribuito a rendere la metformina il farmaco di prima scelta abituale per il diabete di tipo 2.
Prevenzione del diabete (DPP)
Il Diabetes Prevention Program ha randomizzato 3.234 adulti con prediabete e un IMC medio di 34 a ricevere placebo, metformina 850 mg due volte al giorno o un programma intensivo sullo stile di vita, per una media di 2,8 anni (Knowler et al., NEJM 2002):
| Gruppo | Nuovi casi di diabete per 100 anni-persona | Riduzione rispetto al placebo (IC 95%) | Perdita di peso media |
|---|---|---|---|
| Placebo | 11,0 | — | 0,1 kg |
| Metformina | 7,8 | 31% (17–43) | 2,1 kg |
| Stile di vita | 4,8 | 58% (48–66) | 5,6 kg |
Il programma sullo stile di vita è risultato significativamente più efficace della metformina. È stato necessario trattare circa 14 persone con metformina per tre anni per prevenire un caso di diabete.
Allenamento fisico e crescita muscolare
Sia la metformina sia l’esercizio fisico migliorano la sensibilità insulinica, perciò si riteneva che i loro effetti si sommassero. Tre studi controllati suggeriscono invece che in parte si annullino a vicenda.
| Studio | Popolazione | Dose di metformina | Risultato principale |
|---|---|---|---|
| Malin et al., Diabetes Care 2012 | 32 adulti con prediabete, 12 settimane, n = 8 per gruppo | 2.000 mg/giorno | La sensibilità insulinica è aumentata del 25–30% in più con esercizio più placebo rispetto a esercizio più metformina (differenza non significativa) |
| Konopka et al., Aging Cell 2019 | 53 adulti più anziani (età media 62 anni), 12 settimane di allenamento aerobico | Fino a 2.000 mg/giorno | La metformina ha attenuato i miglioramenti indotti dall’allenamento nel VO₂max e nella sensibilità insulinica corporea totale, e ha abolito l’aumento della respirazione mitocondriale muscolare |
| Walton et al., Aging Cell 2019 (MASTERS) | 94 adulti sani di 65 anni e oltre, 14 settimane di allenamento contro resistenza | 1.700 mg/giorno | La metformina ha attenuato gli aumenti di massa magra e di massa muscolare della coscia |
Lo studio MASTERS è quanto di più vicino esista a uno studio sulla crescita muscolare. I risultati sulla composizione corporea dopo 14 settimane di allenamento contro resistenza supervisionato sono stati:
| Esito | Placebo | Metformina | Confronto tra gruppi |
|---|---|---|---|
| Massa magra totale | +1,95% | +0,41% (non significativo) | p = 0,003 |
| Massa muscolare della coscia | +3,90% | +0,45% (non significativo) | p inferiore a 0,001 |
| Potenza di picco nell’estensione del ginocchio | +29,4% | +14,3% | p = 0,064 (tendenza) |
La metformina ha aumentato la segnalazione dell’AMPK nel muscolo e ha mostrato una tendenza a ridurre l’attivazione di mTORC1 (la principale via di segnalazione della crescita muscolare). Questi studi sono stati condotti su adulti più anziani non diabetici. Non è stato verificato se la stessa attenuazione si verifichi in persone giovani e allenate o in chi usa steroidi.
Uso nel bodybuilding e con agenti anabolizzanti
Nessuno studio controllato sull’uomo ha testato la metformina in persone che utilizzano steroidi anabolizzanti androgeni, ormone della crescita o insulina a fini estetici o muscolari. Le affermazioni secondo cui «proteggerebbe» la sensibilità insulinica durante tale uso, o migliorerebbe la composizione corporea in atleti magri, non sono supportate da dati provenienti da studi clinici. Le migliori prove disponibili, dallo studio MASTERS, indicano la direzione opposta per quanto riguarda l’aumento muscolare.
Effetti collaterali e rischi
Avvertenza in riquadro (boxed warning): acidosi lattica
Tutte le schede tecniche statunitensi della metformina riportano un’avvertenza in riquadro (boxed warning) per l’acidosi lattica, un pericoloso accumulo di lattato nel sangue (scheda tecnica attuale del generico). I casi post-marketing hanno causato decesso, ipotermia, ipotensione e bradiaritmie resistenti al trattamento. I sintomi iniziali sono aspecifici: malessere, dolori muscolari, difficoltà respiratoria, sonnolenza e dolore addominale.
Fattori di rischio elencati nell’avvertenza in riquadro:
- compromissione renale (la maggior parte dei casi post-marketing);
- inibitori dell’anidrasi carbonica come il topiramato;
- età pari o superiore a 65 anni;
- esami radiologici con mezzo di contrasto iodato;
- interventi chirurgici e altre procedure con restrizione di cibo e liquidi;
- stati ipossici come lo scompenso cardiaco acuto;
- consumo eccessivo di alcol;
- compromissione epatica;
- malattie mitocondriali come MELAS e MIDD (elencate nell’avvertenza in riquadro della scheda tecnica attuale, non nella scheda tecnica di Glucophage del 2017).
In caso di sovradosaggio, l’acidosi lattica è stata segnalata in circa il 32% dei casi. La metformina può essere rimossa mediante emodialisi.
Alle dosi indicate in scheda tecnica nei pazienti idonei, l’evento è raro. Una revisione Cochrane ha combinato 347 studi clinici e studi di coorte senza riscontrare alcun caso di acidosi lattica su 70.490 anni-paziente con metformina o 55.451 anni-paziente con altri farmaci (Salpeter et al., Cochrane 2010). Il limite superiore stimato era di 4,3 casi per 100.000 anni-paziente con metformina e di 5,4 senza. I livelli di lattato non differivano tra i gruppi.
Effetti gastrointestinali
I sintomi gastrici e intestinali sono gli effetti collaterali più comuni e sono meno frequenti con la formulazione ER (scheda tecnica di Glucophage):
| Reazione avversa | Metformina IR (n = 141) | Placebo (n = 145) | Metformina ER (n = 781) | Placebo (n = 195) |
|---|---|---|---|---|
| Diarrea | 53,2% | 11,7% | 9,6% | 2,6% |
| Nausea/vomito | 25,5% | 8,3% | 6,5% | 1,5% |
| Flatulenza | 12,1% | 5,5% | — | — |
| Interruzione del farmaco per diarrea | 6% | — | 0,6% | — |
Carenza di vitamina B12
Negli studi registrativi di 29 settimane riportati in scheda tecnica, circa il 7% dei pazienti con livelli normali di vitamina B12 è sceso sotto l’intervallo di normalità. La scheda tecnica collega questo fenomeno a un ridotto assorbimento della vitamina B12 e raccomanda di controllare l’emocromo ogni anno e la vitamina B12 ogni 2–3 anni.
Dati più a lungo termine provengono dal DPP Outcomes Study, con un follow-up fino a circa 13 anni (Aroda et al., JCEM 2016):
| Stato della vitamina B12 | Metformina | Placebo |
|---|---|---|
| B12 bassa (≤203 pg/mL), anno 5 | 4,3% | 2,3% |
| B12 bassa o ai limiti inferiori (≤298 pg/mL), anno 5 | 19,1% | 9,5% |
| B12 bassa o ai limiti inferiori (≤298 pg/mL), anno 13 | 20,3% | 15,6% |
Ogni anno di utilizzo di metformina ha aumentato la probabilità di carenza di vitamina B12 del 13% (OR 1,13; IC 95% 1,06–1,20). L’anemia è risultata più comune nel gruppo metformina, e la neuropatia è stata più comune negli utilizzatori di metformina con bassi livelli di B12.
Ipoglicemia
La metformina da sola di solito non provoca ipoglicemia. La scheda tecnica osserva che può verificarsi in caso di scarso apporto alimentare, esercizio fisico intenso senza calorie supplementari, assunzione di alcol o uso concomitante di altri farmaci ipoglicemizzanti come sulfaniluree e insulina. Quando i due farmaci vengono associati, può essere necessaria una dose inferiore di insulina.
Interazioni
Dalla scheda tecnica di Glucophage e dalla scheda tecnica attuale del farmaco equivalente:
| Farmaco o fattore | Effetto |
|---|---|
| Inibitori dell’anidrasi carbonica (topiramato, zonisamide, acetazolamide) | Acidosi metabolica; maggior rischio di acidosi lattica |
| Inibitori dei trasportatori OCT2/MATE (ad es. ranolazina, dolutegravir, cimetidina) | Maggiore esposizione alla metformina; la cimetidina ha aumentato i livelli di picco del 60% e l’AUC del 40% |
| Mezzi di contrasto iodati | Possono causare danno renale acuto; la metformina viene sospesa prima di alcune procedure e l’eGFR ricontrollato dopo 48 h |
| Alcol | Potenzia l’effetto della metformina sul lattato |
| Insulina e secretagoghi dell’insulina | Maggior rischio di ipoglicemia |
| Corticosteroidi, tiazidici, ormoni tiroidei, estrogeni, simpaticomimetici e altri | Possono aumentare la glicemia e indebolire il controllo glicemico |
Chi non deve usarla
La scheda tecnica controindica la metformina nelle persone con:
- un eGFR inferiore a 30 mL/min/1,73 m²;
- ipersensibilità alla metformina;
- acidosi metabolica acuta o cronica, inclusa la chetoacidosi diabetica.
La scheda tecnica indica inoltre di evitarla nelle persone con evidenza clinica o di laboratorio di malattia epatica, e non la raccomanda nelle malattie mitocondriali come MELAS e MIDD. Viene sospesa temporaneamente in occasione di interventi chirurgici e altre procedure che comportano restrizione di cibo e liquidi.
Qualità dei prodotti: richiami per NDMA
Nel 2020 diversi produttori hanno richiamato lotti di metformina a rilascio prolungato perché potevano contenere N-nitrosodimetilammina (NDMA), un’impurezza nitrosamminica, oltre il limite di assunzione giornaliera accettabile (FDA). La FDA ha dichiarato che le proprie analisi non avevano rilevato NDMA nei prodotti a rilascio immediato, raccomandando ai pazienti di non interrompere l’assunzione di un prodotto richiamato senza aver prima consultato un medico o operatore sanitario.
Stato legale e uso al di fuori della medicina
Negli Stati Uniti, la metformina è un farmaco soggetto a prescrizione medica. Non è elencata come sostanza controllata in 21 CFR 1308.13.
La metformina non è nominata nella Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026 dell’Agenzia mondiale antidoping (WADA). La classe dei modulatori metabolici della lista (S4.4.1) cita AICAR, BAM15 e MOTS-c come esempi di attivatori dell’AMPK, mentre la S4.4.2 copre le insuline e i mimetici dell’insulina. La metformina, che aumenta la segnalazione dell’AMPK, non compare tra gli esempi. Vedi la pagina su AICAR per un composto espressamente nominato.
Pagine correlate: berberina, un integratore spesso confrontato con la metformina; semaglutide, tirzepatide e inibitori di SGLT2, altre classi di farmaci per il diabete.
Punti chiave
- Un farmaco di prima linea per il diabete, non per la prestazione sportiva. La metformina è approvata solo per il diabete di tipo 2. Nello studio DPP ha ridotto i nuovi casi di diabete del 31% nelle persone con prediabete, meno rispetto al 58% ottenuto con la modifica dello stile di vita.
- Può attenuare i guadagni dell’allenamento. Nello studio MASTERS, gli adulti più anziani trattati con 1.700 mg/giorno hanno guadagnato circa un quinto della massa magra con l’allenamento contro resistenza rispetto a quelli trattati con placebo. In un altro studio ha inoltre attenuato i guadagni di forma fisica aerobica.
- Nessuna prova in chi usa steroidi. Nessuno studio controllato ha testato la metformina insieme a steroidi anabolizzanti, ormone della crescita o insulina a fini muscolari o estetici.
- I reni fissano i limiti di sicurezza. La metformina viene eliminata immodificata dai reni. È controindicata sotto un eGFR di 30 e riporta un’avvertenza in riquadro (boxed warning) per l’acidosi lattica, che è rara alle dosi indicate in scheda tecnica nei pazienti idonei.
- Gli effetti collaterali comuni sono gastrointestinali. La diarrea ha interessato il 53% dei pazienti con le compresse IR nello studio riportato in scheda tecnica e circa il 10% con le compresse ER.
- L’uso a lungo termine riduce la vitamina B12. Circa 1 utilizzatore a lungo termine su 5 nel DPP Outcomes Study presentava livelli di vitamina B12 bassi o ai limiti inferiori.
Fonti
- Laurus Labs. Metformin hydrochloride tablets and metformin hydrochloride extended-release tablets, prescribing information, revised July 2026. DailyMed.
- Bristol-Myers Squibb. Glucophage (metformin hydrochloride) tablets and Glucophage XR (metformin hydrochloride) extended-release tablets, prescribing information, NDA 020357/021202, 2017. FDA.
- Food and Drug Administration. Drugs@FDA: NDA 020357, Glucophage (metformin hydrochloride). Drugs@FDA.
- National Center for Biotechnology Information. Metformin, PubChem CID 4091. PubChem.
- Bailey CJ. Metformin: historical overview. Diabetologia. 2017;60(9):1566–1576. PubMed.
- Foretz M, Guigas B, Viollet B. Metformin: update on mechanisms of action and repurposing potential. Nat Rev Endocrinol. 2023;19(8):460–476. PubMed.
- UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998;352(9131):854–865. PubMed.
- Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346(6):393–403. PubMed.
- Malin SK, Gerber R, Chipkin SR, Braun B. Independent and combined effects of exercise training and metformin on insulin sensitivity in individuals with prediabetes. Diabetes Care. 2012;35(1):131–136. PubMed.
- Konopka AR, Laurin JL, Schoenberg HM, et al. Metformin inhibits mitochondrial adaptations to aerobic exercise training in older adults. Aging Cell. 2019;18(1):e12880. PubMed.
- Walton RG, Dungan CM, Long DE, et al. Metformin blunts muscle hypertrophy in response to progressive resistance exercise training in older adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial: the MASTERS trial. Aging Cell. 2019;18(6):e13039. PubMed.
- Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(4):CD002967. PubMed.
- Aroda VR, Edelstein SL, Goldberg RB, et al. Long-term metformin use and vitamin B12 deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(4):1754–1761. PubMed.
- Food and Drug Administration. FDA updates and press announcements on NDMA in metformin. FDA.
- World Anti-Doping Agency. 2026 Prohibited List. WADA.
- US Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. eCFR.