La metformine est un hypoglycémiant oral de la classe des biguanides. Elle est autorisée aux États-Unis en complément du régime alimentaire et de l’activité physique dans le diabète de type 2, et c’est l’hypoglycémiant le plus prescrit au monde (Bailey, Diabetologia 2017). Hors du cadre médical, on la retrouve dans les milieux de la musculation, de la longévité et de la « sensibilité à l’insuline ».
Les faits les plus importants pour ce second public : la metformine fait l’objet d’un avertissement encadré (boxed warning) pour l’acidose lactique, et dans deux essais randomisés chez des adultes âgés, elle a atténué les gains de l’entraînement physique, y compris la croissance musculaire due à l’entraînement en résistance. Aucun essai contrôlé ne l’a étudiée chez des personnes utilisant des stéroïdes anabolisants.
Cette page résume ce que rapportent la notice de la FDA (agence américaine du médicament), les principaux essais cliniques et la liste de l’AMA (Agence mondiale antidopage). Elle a une visée uniquement éducative et ne constitue pas un avis médical.
| Propriété | Détail |
|---|---|
| Classe médicamenteuse | Biguanide ; antihyperglycémiant oral |
| Marques / autorisation | Glucophage (autorisation américaine en 1995, NDA 020357), Glucophage XR, Glumetza ; nombreux génériques |
| Voie et formes | Comprimés oraux à libération immédiate (LI) de 500, 850 et 1 000 mg ; comprimés à libération prolongée (LP) de 500 et 750 mg |
| Dose adulte selon la notice | LI : début à 500 mg deux fois par jour ou 850 mg une fois par jour, maximum 2 550 mg/jour. LP : début à 500 mg avec le repas du soir, maximum 2 000 mg/jour |
| Demi-vie (notice) | Environ 6,2 h dans le plasma ; environ 17,6 h dans le sang total |
| Élimination | Excrétée inchangée dans l’urine ; pas de métabolisme hépatique |
| Avertissement encadré (boxed warning) | Acidose lactique |
| Statut aux États-Unis | Médicament sur ordonnance ; pas une substance contrôlée |
| Statut AMA | Non citée dans la Liste des interdictions 2026 |
Qu’est-ce que c’est
La metformine est la diméthylbiguanide, de formule C₄H₁₁N₅ et de masse moléculaire 129,16 g/mol (PubChem). Les comprimés contiennent le sel chlorhydrate. Un comprimé de 500 mg de chlorhydrate de metformine contient environ 390 mg de metformine base (notice générique actuelle).
Son histoire remonte au galéga (Galega officinalis), un remède végétal européen riche en guanidine, dont l’effet hypoglycémiant a été démontré en 1918 (Bailey, Diabetologia 2017). Étapes clés selon cette revue :
- 1957 : le médecin français Jean Sterne a publié le premier rapport sur la metformine dans le diabète.
- Fin des années 1970 : les biguanides apparentés phenformine et buformine ont été en grande partie retirés en raison d’un risque élevé d’acidose lactique. La réputation de la metformine en a souffert par association.
- 1995 : la metformine a été introduite aux États-Unis. Drugs@FDA indique que Glucophage (NDA 020357) est une nouvelle entité moléculaire autorisée le 3 mars 1995 (Drugs@FDA). Les comprimés de marque Glucophage y figurent désormais comme arrêtés, mais les génériques sont largement disponibles.
Comment elle agit
La notice de la FDA indique que la metformine abaisse la glycémie de trois façons (notice de Glucophage) :
- elle diminue la production de glucose par le foie ;
- elle diminue l’absorption intestinale du glucose ;
- elle améliore la sensibilité à l’insuline en augmentant la captation du glucose par les tissus périphériques.
Contrairement à l’insuline ou aux sulfamides hypoglycémiants, elle n’augmente pas la sécrétion d’insuline. L’insulinémie à jeun peut même baisser. C’est pourquoi la metformine seule provoque rarement d’hypoglycémie (glycémie trop basse).
Au niveau moléculaire, le mécanisme fait encore débat. Une revue de 2023 décrit des effets sur les mitochondries du foie, une cible plus récemment identifiée à la surface du lysosome aux faibles concentrations, et des actions dans l’intestin et sur le microbiote intestinal (Foretz et al., Nat Rev Endocrinol 2023). La même revue aborde des propositions de repositionnement dans le cancer et les maladies liées à l’âge et inflammatoires ; aucun de ces usages n’est autorisé. Dans des biopsies musculaires issues d’un essai d’entraînement en résistance, la metformine a augmenté la signalisation de l’AMPK (protéine kinase activée par l’AMP, un capteur de l’énergie cellulaire) (Walton et al., Aging Cell 2019).
Pharmacocinétique
D’après la notice de Glucophage et la notice générique actuelle :
| Paramètre | Valeur |
|---|---|
| Biodisponibilité orale (500 mg, à jeun) | Environ 50–60 % |
| Effet de l’alimentation (LI, 850 mg) | Pic environ 40 % plus bas et ASC 25 % plus basse ; pic retardé d’environ 35 minutes |
| Délai jusqu’au pic, comprimé LP | Médiane 7 h (fourchette 4–8 h) |
| Liaison aux protéines | Négligeable |
| Métabolisme | Aucun identifié chez l’humain |
| Élimination | Environ 90 % du médicament absorbé éliminé par les reins en 24 h, principalement par sécrétion tubulaire |
| Demi-vie plasmatique | Environ 6,2 h |
| Demi-vie dans le sang total | Environ 17,6 h (les globules rouges servent de compartiment de stockage) |
L’absorption n’augmente pas proportionnellement à la dose aux doses élevées. Comme les reins éliminent presque tout le médicament, la demi-vie s’allonge et l’exposition augmente lorsque la fonction rénale diminue. Dans un tableau de la notice, le pic après une dose unique de 850 mg était d’environ 1,6 µg/mL chez les adultes en bonne santé et d’environ 4 µg/mL chez les adultes atteints d’insuffisance rénale modérée ou sévère. Cette dépendance aux reins détermine la plupart des règles de sécurité de la notice.
Usage médical autorisé
La notice américaine actuelle autorise la metformine en complément du régime alimentaire et de l’activité physique pour améliorer le contrôle glycémique dans le diabète de type 2 (notice générique actuelle) :
- comprimés LI chez l’adulte et l’enfant de 10 ans et plus ;
- comprimés LP chez l’adulte uniquement.
| Population | Posologie selon la notice |
|---|---|
| Adultes, LI | Début à 500 mg deux fois par jour ou 850 mg une fois par jour pendant les repas ; augmentation de 500 mg par semaine ou de 850 mg toutes les 2 semaines ; maximum 2 550 mg/jour en prises fractionnées |
| Adultes, LP | Début à 500 mg une fois par jour avec le repas du soir ; augmentation de 500 mg par semaine ; maximum 2 000 mg/jour |
| Enfants de 10 ans et plus, LI | Début à 500 mg deux fois par jour ; maximum 2 000 mg/jour |
| DFGe 30–45 mL/min/1,73 m² | Instauration de la metformine non recommandée |
| DFGe inférieur à 30 mL/min/1,73 m² | Contre-indiquée |
L’ancienne notice de Glucophage précise qu’une réponse cliniquement significative n’est généralement pas observée en dessous de 1 500 mg/jour. L’augmentation progressive de la dose vise surtout à limiter les effets secondaires digestifs. Les comprimés LP doivent être avalés entiers.
La prévention du diabète, le syndrome des ovaires polykystiques (SOPK), la gestion du poids, le vieillissement et la performance sportive ne sont pas des indications autorisées aux États-Unis. La notice avertit toutefois que la metformine peut rétablir l’ovulation chez certaines femmes non ménopausées anovulatoires, ce qui peut entraîner une grossesse non désirée.
Ce que montre la recherche
Contrôle glycémique
Dans l’essai de 29 semaines contrôlé contre placebo figurant dans la notice, 286 adultes obèses atteints de diabète de type 2 ont reçu du Glucophage jusqu’à 2 550 mg/jour ou un placebo (notice de Glucophage) :
| Critère (différence nette vs placebo) | Résultat |
|---|---|
| Glycémie à jeun | −59 mg/dL |
| Glycémie postprandiale | −83 mg/dL |
| HbA1c | −1,8 point de pourcentage |
| Poids corporel | Pas de différence significative (−1,4 lb vs −2,4 lb) |
Résultats à long terme dans le diabète de type 2 (UKPDS 34)
L’UK Prospective Diabetes Study a randomisé 753 adultes en surpoids atteints d’un diabète de type 2 nouvellement diagnostiqué entre la metformine et une stratégie conventionnelle fondée sur le régime alimentaire, avec un suivi médian de 10,7 ans (UKPDS Group, Lancet 1998). L’HbA1c médiane était de 7,4 % sous metformine et de 8,0 % sous traitement conventionnel.
| Critère, metformine vs traitement conventionnel | Réduction du risque (IC à 95 %) |
|---|---|
| Tout critère lié au diabète | 32 % (13–47) |
| Décès lié au diabète | 42 % (9–63) |
| Mortalité toutes causes | 36 % (9–55) |
Un essai complémentaire rapporté dans le même article a donné un résultat moins rassurant. L’ajout précoce de metformine à un traitement par sulfamide hypoglycémiant était associé à un risque de décès lié au diabète supérieur de 96 % (IC à 95 % 2–275). Une analyse épidémiologique plus large portant sur 4 416 patients n’a pas confirmé ce signal. Ces résultats ont contribué à faire de la metformine le médicament habituel de première intention dans le diabète de type 2.
Prévention du diabète (DPP)
Le Diabetes Prevention Program a randomisé 3 234 adultes prédiabétiques ayant un IMC moyen de 34 entre placebo, metformine 850 mg deux fois par jour ou programme intensif de modification du mode de vie, pendant 2,8 ans en moyenne (Knowler et al., NEJM 2002) :
| Groupe | Nouveaux cas de diabète pour 100 personnes-années | Réduction vs placebo (IC à 95 %) | Perte de poids moyenne |
|---|---|---|---|
| Placebo | 11,0 | — | 0,1 kg |
| Metformine | 7,8 | 31 % (17–43) | 2,1 kg |
| Mode de vie | 4,8 | 58 % (48–66) | 5,6 kg |
Le programme de modification du mode de vie était significativement plus efficace que la metformine. Il fallait traiter environ 14 personnes par metformine pendant trois ans pour éviter un cas de diabète.
Entraînement physique et croissance musculaire
La metformine et l’exercice améliorent tous deux la sensibilité à l’insuline ; on supposait donc que leurs effets s’additionneraient. Trois essais contrôlés suggèrent qu’ils s’annulent plutôt en partie.
| Essai | Population | Dose de metformine | Résultat principal |
|---|---|---|---|
| Malin et al., Diabetes Care 2012 | 32 adultes prédiabétiques, 12 semaines, n = 8 par groupe | 2 000 mg/jour | La sensibilité à l’insuline a augmenté de 25–30 % de plus avec exercice plus placebo qu’avec exercice plus metformine (différence non significative) |
| Konopka et al., Aging Cell 2019 | 53 adultes âgés (âge moyen 62 ans), 12 semaines d’entraînement aérobie | Jusqu’à 2 000 mg/jour | La metformine a atténué les gains de VO₂max et de sensibilité à l’insuline de l’organisme entier dus à l’entraînement, et a supprimé l’augmentation de la respiration mitochondriale musculaire |
| Walton et al., Aging Cell 2019 (MASTERS) | 94 adultes en bonne santé de 65 ans et plus, 14 semaines d’entraînement en résistance | 1 700 mg/jour | La metformine a atténué les gains de masse maigre et de masse musculaire de la cuisse |
L’essai MASTERS est ce qui se rapproche le plus d’une étude sur la prise de muscle. Ses résultats de composition corporelle après 14 semaines d’entraînement en résistance supervisé étaient les suivants :
| Critère | Placebo | Metformine | Entre les groupes |
|---|---|---|---|
| Masse maigre totale | +1,95 % | +0,41 % (non significatif) | p = 0,003 |
| Masse musculaire de la cuisse | +3,90 % | +0,45 % (non significatif) | p inférieur à 0,001 |
| Puissance maximale d’extension du genou | +29,4 % | +14,3 % | p = 0,064 (tendance) |
La metformine a augmenté la signalisation de l’AMPK dans le muscle et a montré une tendance à atténuer l’activation de mTORC1 (la principale voie de signalisation de la croissance musculaire). Ces essais portaient sur des adultes âgés non diabétiques. On n’a pas vérifié si la même atténuation se produit chez des personnes jeunes et entraînées ou chez des utilisateurs de stéroïdes.
Usage en musculation et avec des agents anabolisants
Aucun essai contrôlé chez l’humain n’a testé la metformine chez des personnes utilisant des stéroïdes anabolisants androgènes, de l’hormone de croissance ou de l’insuline à des fins physiques. Les affirmations selon lesquelles elle « protégerait » la sensibilité à l’insuline lors d’un tel usage, ou améliorerait la composition corporelle de sportifs minces, ne sont pas étayées par les données d’essais. Les meilleures données disponibles, issues de MASTERS, vont dans le sens contraire pour la prise de muscle.
Effets indésirables et risques
Avertissement encadré : acidose lactique
Toutes les notices américaines de la metformine comportent un avertissement encadré pour l’acidose lactique, une accumulation dangereuse de lactate dans le sang (notice générique actuelle). Des cas rapportés après commercialisation ont entraîné des décès, une hypothermie, une hypotension et des bradyarythmies résistantes au traitement. Les premiers symptômes sont vagues : malaise, douleurs musculaires, difficultés respiratoires, somnolence et douleurs abdominales.
Facteurs de risque cités dans l’avertissement encadré :
- insuffisance rénale (la plupart des cas après commercialisation) ;
- inhibiteurs de l’anhydrase carbonique comme le topiramate ;
- âge de 65 ans ou plus ;
- examens radiologiques avec produit de contraste iodé ;
- chirurgie et autres interventions avec restriction alimentaire et hydrique ;
- états hypoxiques comme l’insuffisance cardiaque aiguë ;
- consommation excessive d’alcool ;
- insuffisance hépatique ;
- maladies mitochondriales comme le MELAS et le MIDD (citées dans l’avertissement encadré de la notice actuelle, pas dans la notice de Glucophage de 2017).
En cas de surdosage, une acidose lactique a été rapportée dans environ 32 % des cas. La metformine peut être éliminée par hémodialyse.
Aux doses de la notice chez les patients éligibles, cet événement est rare. Une revue Cochrane a regroupé 347 essais et études de cohorte et n’a trouvé aucun cas d’acidose lactique sur 70 490 patients-années sous metformine ni sur 55 451 patients-années sous d’autres médicaments (Salpeter et al., Cochrane 2010). La limite supérieure estimée était de 4,3 cas pour 100 000 patients-années avec la metformine et de 5,4 sans. Les taux de lactate ne différaient pas entre les groupes.
Effets digestifs
Les symptômes gastriques et intestinaux sont les effets secondaires les plus fréquents, et ils sont moins fréquents avec la forme LP (notice de Glucophage) :
| Effet indésirable | Metformine LI (n = 141) | Placebo (n = 145) | Metformine LP (n = 781) | Placebo (n = 195) |
|---|---|---|---|---|
| Diarrhée | 53,2 % | 11,7 % | 9,6 % | 2,6 % |
| Nausées/vomissements | 25,5 % | 8,3 % | 6,5 % | 1,5 % |
| Flatulences | 12,1 % | 5,5 % | — | — |
| Arrêt du médicament pour diarrhée | 6 % | — | 0,6 % | — |
Carence en vitamine B12
Dans les essais de 29 semaines de la notice, environ 7 % des patients ayant des taux normaux de vitamine B12 sont passés sous la normale. La notice attribue cela à une absorption réduite de la B12 et recommande de contrôler la numération sanguine chaque année et la B12 tous les 2–3 ans.
Des données plus longues proviennent de la DPP Outcomes Study, avec un suivi allant jusqu’à environ 13 ans (Aroda et al., JCEM 2016) :
| Statut en B12 | Metformine | Placebo |
|---|---|---|
| B12 basse (≤203 pg/mL), année 5 | 4,3 % | 2,3 % |
| B12 basse ou limite (≤298 pg/mL), année 5 | 19,1 % | 9,5 % |
| B12 basse ou limite (≤298 pg/mL), année 13 | 20,3 % | 15,6 % |
Chaque année d’utilisation de la metformine augmentait de 13 % le risque relatif (odds) de carence en B12 (OR 1,13, IC à 95 % 1,06–1,20). L’anémie était plus fréquente dans le groupe metformine, et la neuropathie était plus fréquente chez les utilisateurs de metformine ayant une B12 basse.
Hypoglycémie
La metformine seule ne provoque généralement pas d’hypoglycémie. La notice précise qu’elle peut survenir en cas d’apport alimentaire insuffisant, d’exercice intense sans apport calorique supplémentaire, de consommation d’alcool, ou avec d’autres hypoglycémiants comme les sulfamides hypoglycémiants et l’insuline. Une dose d’insuline plus faible peut être nécessaire lorsque les deux sont associés.
Interactions
D’après la notice de Glucophage et la notice générique actuelle :
| Médicament ou facteur | Effet |
|---|---|
| Inhibiteurs de l’anhydrase carbonique (topiramate, zonisamide, acétazolamide) | Acidose métabolique ; risque accru d’acidose lactique |
| Inhibiteurs des transporteurs OCT2/MATE (p. ex. ranolazine, dolutégravir, cimétidine) | Exposition accrue à la metformine ; la cimétidine a augmenté le pic de 60 % et l’ASC de 40 % |
| Produit de contraste iodé | Peut provoquer une insuffisance rénale aiguë ; la metformine est arrêtée avant certains examens et le DFGe est recontrôlé après 48 h |
| Alcool | Potentialise l’effet de la metformine sur le lactate |
| Insuline et insulinosécréteurs | Risque accru d’hypoglycémie |
| Corticoïdes, thiazidiques, hormones thyroïdiennes, œstrogènes, sympathomimétiques et autres | Peuvent augmenter la glycémie et affaiblir le contrôle |
Qui ne doit pas l’utiliser
La notice contre-indique la metformine chez les personnes présentant :
- un DFGe inférieur à 30 mL/min/1,73 m² ;
- une hypersensibilité à la metformine ;
- une acidose métabolique aiguë ou chronique, y compris l’acidocétose diabétique.
La notice indique aussi de l’éviter chez les personnes présentant des signes cliniques ou biologiques de maladie hépatique, et ne la recommande pas dans les maladies mitochondriales comme le MELAS et le MIDD. Elle est temporairement arrêtée autour d’une chirurgie et d’autres interventions qui restreignent l’alimentation et l’hydratation.
Qualité des produits : rappels liés à la NDMA
En 2020, plusieurs fabricants ont rappelé des lots de metformine à libération prolongée parce qu’ils pouvaient contenir de la N-nitrosodiméthylamine (NDMA), une impureté de type nitrosamine, au-delà de la limite d’apport acceptable (FDA). La FDA a indiqué que ses analyses n’avaient pas mis en évidence de NDMA dans les produits à libération immédiate. Elle a conseillé aux patients de ne pas arrêter un produit rappelé sans en parler à un professionnel de santé.
Statut légal et usage en dehors de la médecine
Aux États-Unis, la metformine est un médicament sur ordonnance. Elle ne figure pas parmi les substances contrôlées dans le 21 CFR 1308.13.
La metformine n’est pas citée dans la Liste des interdictions 2026 de l’AMA. La classe des modulateurs métaboliques de la liste (S4.4.1) cite l’AICAR, le BAM15 et le MOTS-c comme exemples d’activateurs de l’AMPK, et la S4.4.2 couvre les insulines et les mimétiques de l’insuline. La metformine, qui augmente la signalisation de l’AMPK, ne figure pas parmi les exemples. Voir la page AICAR pour un composé qui y est cité.
Pages connexes de la bibliothèque : berbérine, un complément souvent comparé à la metformine ; sémaglutide, tirzépatide et inhibiteurs du SGLT2, d’autres classes de médicaments du diabète.
Points clés
- Un médicament du diabète de première intention, pas un produit de performance. La metformine n’est autorisée que dans le diabète de type 2. Dans le DPP, elle a réduit de 31 % les nouveaux cas de diabète chez les personnes prédiabétiques, moins que les 58 % obtenus par la modification du mode de vie.
- Elle peut atténuer les gains de l’entraînement. Dans l’essai MASTERS, des adultes âgés sous 1 700 mg/jour ont gagné environ cinq fois moins de masse maigre grâce à l’entraînement en résistance que ceux sous placebo. Elle a aussi atténué les gains de capacité aérobie dans un autre essai.
- Aucune donnée chez les utilisateurs de stéroïdes. Aucun essai contrôlé n’a testé la metformine associée à des stéroïdes anabolisants, à l’hormone de croissance ou à l’insuline à des fins physiques.
- Les reins fixent les limites de sécurité. La metformine est éliminée inchangée par les reins. Elle est contre-indiquée en dessous d’un DFGe de 30 et fait l’objet d’un avertissement encadré pour l’acidose lactique, rare aux doses de la notice chez les patients éligibles.
- Les effets secondaires fréquents sont digestifs. La diarrhée a touché 53 % des patients sous comprimés LI dans l’essai de la notice et environ 10 % sous comprimés LP.
- L’utilisation prolongée abaisse la vitamine B12. Environ 1 utilisateur au long cours sur 5 dans la DPP Outcomes Study avait des taux de B12 bas ou limites.
Sources
- Laurus Labs. Metformin hydrochloride tablets and metformin hydrochloride extended-release tablets, prescribing information, révisée en juillet 2026. DailyMed.
- Bristol-Myers Squibb. Glucophage (metformin hydrochloride) tablets and Glucophage XR (metformin hydrochloride) extended-release tablets, prescribing information, NDA 020357/021202, 2017. FDA.
- Food and Drug Administration. Drugs@FDA: NDA 020357, Glucophage (metformin hydrochloride). Drugs@FDA.
- National Center for Biotechnology Information. Metformin, PubChem CID 4091. PubChem.
- Bailey CJ. Metformin: historical overview. Diabetologia. 2017;60(9):1566–1576. PubMed.
- Foretz M, Guigas B, Viollet B. Metformin: update on mechanisms of action and repurposing potential. Nat Rev Endocrinol. 2023;19(8):460–476. PubMed.
- UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998;352(9131):854–865. PubMed.
- Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346(6):393–403. PubMed.
- Malin SK, Gerber R, Chipkin SR, Braun B. Independent and combined effects of exercise training and metformin on insulin sensitivity in individuals with prediabetes. Diabetes Care. 2012;35(1):131–136. PubMed.
- Konopka AR, Laurin JL, Schoenberg HM, et al. Metformin inhibits mitochondrial adaptations to aerobic exercise training in older adults. Aging Cell. 2019;18(1):e12880. PubMed.
- Walton RG, Dungan CM, Long DE, et al. Metformin blunts muscle hypertrophy in response to progressive resistance exercise training in older adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial: the MASTERS trial. Aging Cell. 2019;18(6):e13039. PubMed.
- Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(4):CD002967. PubMed.
- Aroda VR, Edelstein SL, Goldberg RB, et al. Long-term metformin use and vitamin B12 deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(4):1754–1761. PubMed.
- Food and Drug Administration. FDA updates and press announcements on NDMA in metformin. FDA.
- World Anti-Doping Agency. 2026 Prohibited List. WADA.
- US Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. eCFR.