La metformina es un fármaco hipoglucemiante oral de la clase de las biguanidas. En EE. UU. está aprobada como complemento de la dieta y el ejercicio en la diabetes tipo 2, y es el medicamento hipoglucemiante más recetado del mundo (Bailey, Diabetologia 2017). Fuera de la medicina aparece en los círculos del culturismo, de la longevidad y de la «sensibilidad a la insulina».
Los datos más importantes para ese segundo público: la metformina lleva una advertencia en recuadro (boxed warning) por acidosis láctica, y en dos ensayos aleatorizados en adultos mayores atenuó las mejoras del entrenamiento, incluido el crecimiento muscular con el entrenamiento de fuerza. Ningún ensayo controlado la ha estudiado en personas que usan esteroides anabólicos.
Esta página resume lo que informan la ficha técnica (etiqueta de la FDA, agencia estadounidense del medicamento), los principales ensayos clínicos y la lista de la Agencia Mundial Antidopaje (AMA/WADA). Tiene fines exclusivamente educativos y no constituye consejo médico.
| Propiedad | Detalle |
|---|---|
| Clase de fármaco | Biguanida; antihiperglucemiante oral |
| Marcas / aprobación | Glucophage (aprobación en EE. UU. en 1995, NDA 020357), Glucophage XR, Glumetza; muchos genéricos |
| Vía y formas | Comprimidos orales de liberación inmediata (IR) de 500, 850 y 1000 mg; comprimidos de liberación prolongada (ER) de 500 y 750 mg |
| Dosis aprobada en adultos | IR: inicio con 500 mg dos veces al día u 850 mg una vez al día, máximo 2550 mg/día. ER: inicio con 500 mg con la cena, máximo 2000 mg/día |
| Vida media (ficha técnica) | Unas 6,2 h en plasma; unas 17,6 h en sangre total |
| Eliminación | Se excreta sin cambios por la orina; sin metabolismo hepático |
| Advertencia en recuadro | Acidosis láctica |
| Situación en EE. UU. | Medicamento de venta con receta; no es una sustancia controlada |
| Situación ante la WADA | No figura en la Lista de Prohibiciones de 2026 |
Qué es
La metformina es dimetilbiguanida, fórmula C₄H₁₁N₅, peso molecular 129,16 g/mol (PubChem). Los comprimidos contienen la sal clorhidrato. Un comprimido de 500 mg de clorhidrato de metformina contiene unos 390 mg de metformina base (ficha técnica actual del genérico).
Su historia se remonta a la ruda cabruna (Galega officinalis), un remedio herbal europeo rico en guanidina, del que en 1918 se demostró que reducía la glucosa en sangre (Bailey, Diabetologia 2017). Hitos clave según esa revisión:
- 1957: el médico francés Jean Sterne describió por primera vez la metformina para la diabetes.
- Finales de la década de 1970: las biguanidas relacionadas fenformina y buformina se retiraron en gran medida por un alto riesgo de acidosis láctica. La reputación de la metformina se resintió por asociación.
- 1995: la metformina se introdujo en EE. UU. Drugs@FDA registra Glucophage (NDA 020357) como una nueva entidad molecular aprobada el 3 de marzo de 1995 (Drugs@FDA). Los comprimidos de la marca Glucophage figuran ahora allí como descontinuados, pero los genéricos están ampliamente disponibles.
Cómo actúa
La ficha técnica de la FDA indica que la metformina reduce la glucosa en sangre de tres maneras (ficha técnica de Glucophage):
- disminuye la producción de glucosa por el hígado;
- disminuye la absorción intestinal de glucosa;
- mejora la sensibilidad a la insulina al aumentar la captación de glucosa en los tejidos periféricos.
A diferencia de la insulina o las sulfonilureas, no aumenta la secreción de insulina. De hecho, la insulina en ayunas puede bajar. Por eso la metformina sola rara vez causa hipoglucemia (azúcar bajo en sangre).
A nivel molecular, el mecanismo sigue en debate. Una revisión de 2023 describe efectos sobre las mitocondrias del hígado, una diana más reciente en la superficie del lisosoma a concentraciones bajas, y acciones en el intestino y en la microbiota intestinal (Foretz et al., Nat Rev Endocrinol 2023). La misma revisión aborda su posible reposicionamiento para el cáncer y para enfermedades relacionadas con la edad e inflamatorias; ninguno de estos es un uso aprobado. En biopsias musculares de un ensayo de entrenamiento de fuerza, la metformina aumentó la señalización a través de la AMPK (proteína quinasa activada por AMP, un sensor de energía celular) (Walton et al., Aging Cell 2019).
Farmacocinética
Según la ficha técnica de Glucophage y la ficha técnica actual del genérico:
| Parámetro | Valor |
|---|---|
| Biodisponibilidad oral (500 mg, en ayunas) | Alrededor del 50–60 % |
| Efecto de los alimentos (IR, 850 mg) | Pico alrededor de un 40 % más bajo y AUC un 25 % más baja; pico retrasado unos 35 minutos |
| Tiempo hasta el pico, comprimido ER | Mediana de 7 h (intervalo 4–8 h) |
| Unión a proteínas | Insignificante |
| Metabolismo | No se ha identificado ninguno en humanos |
| Eliminación | Alrededor del 90 % del fármaco absorbido se elimina por los riñones en 24 h, principalmente por secreción tubular |
| Vida media plasmática | Unas 6,2 h |
| Vida media en sangre total | Unas 17,6 h (los glóbulos rojos actúan como compartimento de almacenamiento) |
A dosis más altas, la absorción aumenta menos que de forma proporcional a la dosis. Como los riñones eliminan casi todo el fármaco, la vida media se alarga y la exposición aumenta cuando la función renal disminuye. En una tabla de la ficha técnica, los niveles máximos tras una dosis única de 850 mg fueron de unos 1,6 µg/mL en adultos sanos y de unos 4 µg/mL en adultos con insuficiencia renal moderada o grave. Esta dependencia de los riñones determina la mayoría de las normas de seguridad de la ficha técnica.
Uso médico aprobado
La ficha técnica actual de EE. UU. aprueba la metformina como complemento de la dieta y el ejercicio para mejorar el control glucémico en la diabetes tipo 2 (ficha técnica actual del genérico):
- comprimidos IR para adultos y niños de 10 años o más;
- comprimidos ER solo para adultos.
| Población | Dosificación según la ficha técnica |
|---|---|
| Adultos, IR | Inicio con 500 mg dos veces al día u 850 mg una vez al día con las comidas; aumentar 500 mg por semana u 850 mg cada 2 semanas; máximo 2550 mg/día en dosis divididas |
| Adultos, ER | Inicio con 500 mg una vez al día con la cena; aumentar 500 mg por semana; máximo 2000 mg/día |
| Niños de 10 años o más, IR | Inicio con 500 mg dos veces al día; máximo 2000 mg/día |
| eGFR 30–45 mL/min/1,73 m² | No se recomienda iniciar metformina |
| eGFR menor de 30 mL/min/1,73 m² | Contraindicada |
La ficha técnica antigua de Glucophage señala que, en general, no se observan respuestas clínicamente significativas por debajo de 1500 mg/día. El ajuste lento de la dosis existe sobre todo para limitar los efectos secundarios gástricos e intestinales. Los comprimidos ER deben tragarse enteros.
La prevención de la diabetes, el síndrome de ovario poliquístico (SOP), el control del peso, el envejecimiento y el rendimiento deportivo no son indicaciones aprobadas en EE. UU. La ficha técnica sí advierte que la metformina puede restablecer la ovulación en algunas mujeres premenopáusicas anovulatorias, lo que puede dar lugar a un embarazo no deseado.
Qué muestra la investigación
Control de la glucosa
En el ensayo controlado con placebo de 29 semanas de la ficha técnica, 286 adultos con obesidad y diabetes tipo 2 recibieron Glucophage hasta 2550 mg/día o placebo (ficha técnica de Glucophage):
| Resultado (neto frente a placebo) | Resultado |
|---|---|
| Glucosa plasmática en ayunas | −59 mg/dL |
| Glucosa plasmática posprandial | −83 mg/dL |
| HbA1c | −1,8 puntos porcentuales |
| Peso corporal | Sin diferencia significativa (−1,4 lb frente a −2,4 lb) |
Resultados a largo plazo en la diabetes tipo 2 (UKPDS 34)
El UK Prospective Diabetes Study asignó aleatoriamente a 753 adultos con sobrepeso y diabetes tipo 2 recién diagnosticada a metformina o a una estrategia convencional basada en la dieta, con una mediana de seguimiento de 10,7 años (UKPDS Group, Lancet 1998). La mediana de HbA1c fue del 7,4 % con metformina y del 8,0 % con el tratamiento convencional.
| Resultado, metformina frente a convencional | Reducción del riesgo (IC del 95 %) |
|---|---|
| Cualquier criterio de valoración relacionado con la diabetes | 32 % (13–47) |
| Muerte relacionada con la diabetes | 42 % (9–63) |
| Mortalidad por cualquier causa | 36 % (9–55) |
Un ensayo complementario del mismo artículo arrojó un resultado menos tranquilizador. Añadir metformina de forma temprana al tratamiento con sulfonilureas se asoció con un riesgo un 96 % mayor de muerte relacionada con la diabetes (IC del 95 % 2–275). Un análisis epidemiológico más amplio de 4416 pacientes no confirmó esa señal. Estos resultados ayudaron a convertir la metformina en el fármaco habitual de primera línea para la diabetes tipo 2.
Prevención de la diabetes (DPP)
El Diabetes Prevention Program asignó aleatoriamente a 3234 adultos con prediabetes y un IMC medio de 34 a placebo, metformina 850 mg dos veces al día o un programa intensivo de estilo de vida, durante una media de 2,8 años (Knowler et al., NEJM 2002):
| Grupo | Nuevos casos de diabetes por 100 personas-año | Reducción frente a placebo (IC del 95 %) | Pérdida de peso media |
|---|---|---|---|
| Placebo | 11,0 | — | 0,1 kg |
| Metformina | 7,8 | 31 % (17–43) | 2,1 kg |
| Estilo de vida | 4,8 | 58 % (48–66) | 5,6 kg |
El programa de estilo de vida fue significativamente más eficaz que la metformina. Unas 14 personas necesitaban tomar metformina durante tres años para prevenir un caso de diabetes.
Entrenamiento físico y crecimiento muscular
La metformina y el ejercicio mejoran ambos la sensibilidad a la insulina, por lo que se suponía que sus efectos se sumarían. Tres ensayos controlados sugieren que, en cambio, se contrarrestan en parte.
| Ensayo | Población | Dosis de metformina | Hallazgo principal |
|---|---|---|---|
| Malin et al., Diabetes Care 2012 | 32 adultos con prediabetes, 12 semanas, n = 8 por grupo | 2000 mg/día | La sensibilidad a la insulina aumentó un 25–30 % más con ejercicio más placebo que con ejercicio más metformina (diferencia no significativa) |
| Konopka et al., Aging Cell 2019 | 53 adultos mayores (edad media 62), 12 semanas de entrenamiento aeróbico | Hasta 2000 mg/día | La metformina atenuó las mejoras del entrenamiento en el VO₂máx y en la sensibilidad a la insulina de todo el cuerpo, y anuló el aumento de la respiración mitocondrial muscular |
| Walton et al., Aging Cell 2019 (MASTERS) | 94 adultos sanos de 65 años o más, 14 semanas de entrenamiento de fuerza | 1700 mg/día | La metformina atenuó las ganancias de masa magra y de masa muscular del muslo |
El ensayo MASTERS es lo más parecido a un estudio de desarrollo muscular. Sus resultados de composición corporal tras 14 semanas de entrenamiento de fuerza supervisado fueron:
| Resultado | Placebo | Metformina | Entre grupos |
|---|---|---|---|
| Masa magra total | +1,95 % | +0,41 % (no significativo) | p = 0,003 |
| Masa muscular del muslo | +3,90 % | +0,45 % (no significativo) | p menor de 0,001 |
| Potencia máxima de extensión de rodilla | +29,4 % | +14,3 % | p = 0,064 (tendencia) |
La metformina aumentó la señalización de la AMPK en el músculo y mostró una tendencia a atenuar la activación de mTORC1 (la principal vía de señalización del crecimiento muscular). Estos ensayos se hicieron en adultos mayores sin diabetes. No se ha probado si la misma atenuación ocurre en personas jóvenes y entrenadas o en usuarios de esteroides.
Uso en el culturismo y con agentes anabólicos
Ningún ensayo controlado en humanos ha probado la metformina en personas que usan esteroides anabólico-androgénicos, hormona del crecimiento o insulina con fines estéticos. Las afirmaciones de que «protege» la sensibilidad a la insulina durante ese uso, o de que mejora la composición corporal en atletas delgados, no están respaldadas por datos de ensayos. La mejor evidencia disponible, la de MASTERS, apunta en la dirección contraria en cuanto a la ganancia muscular.
Efectos secundarios y riesgos
Advertencia en recuadro: acidosis láctica
Todas las fichas técnicas de metformina en EE. UU. llevan una advertencia en recuadro por acidosis láctica, una acumulación peligrosa de lactato en la sangre (ficha técnica actual del genérico). Los casos notificados tras la comercialización han causado muerte, hipotermia, hipotensión y bradiarritmias resistentes al tratamiento. Los síntomas iniciales son inespecíficos: malestar general, dolores musculares, dificultad para respirar, somnolencia y dolor abdominal.
Factores de riesgo enumerados en la advertencia en recuadro:
- insuficiencia renal (la mayoría de los casos poscomercialización);
- inhibidores de la anhidrasa carbónica como el topiramato;
- edad de 65 años o más;
- estudios radiológicos con contraste yodado;
- cirugía y otros procedimientos con restricción de alimentos y líquidos;
- estados hipóxicos como la insuficiencia cardíaca aguda;
- consumo excesivo de alcohol;
- insuficiencia hepática;
- enfermedades mitocondriales como MELAS y MIDD (incluidas en la advertencia en recuadro de la ficha técnica actual, no en la ficha técnica de Glucophage de 2017).
En casos de sobredosis, se notificó acidosis láctica en alrededor del 32 % de los casos. La metformina puede eliminarse mediante hemodiálisis.
A las dosis aprobadas y en pacientes aptos, el evento es raro. Una revisión Cochrane agrupó 347 ensayos y estudios de cohortes y no encontró ningún caso de acidosis láctica en 70 490 pacientes-año con metformina ni en 55 451 pacientes-año con otros fármacos (Salpeter et al., Cochrane 2010). El límite superior estimado fue de 4,3 casos por 100 000 pacientes-año con metformina y de 5,4 sin ella. Los niveles de lactato no difirieron entre los grupos.
Efectos gastrointestinales
Los síntomas gástricos e intestinales son los efectos secundarios más frecuentes, y son menos habituales con la forma ER (ficha técnica de Glucophage):
| Reacción adversa | Metformina IR (n = 141) | Placebo (n = 145) | Metformina ER (n = 781) | Placebo (n = 195) |
|---|---|---|---|---|
| Diarrea | 53,2 % | 11,7 % | 9,6 % | 2,6 % |
| Náuseas/vómitos | 25,5 % | 8,3 % | 6,5 % | 1,5 % |
| Flatulencia | 12,1 % | 5,5 % | — | — |
| Suspensión del fármaco por diarrea | 6 % | — | 0,6 % | — |
Déficit de vitamina B12
En ensayos de 29 semanas de la ficha técnica, alrededor del 7 % de los pacientes con niveles normales de vitamina B12 bajaron por debajo del rango normal. La ficha técnica lo atribuye a una menor absorción de B12 y recomienda controlar el hemograma cada año y la B12 cada 2–3 años.
Hay datos a más largo plazo del DPP Outcomes Study, con hasta unos 13 años de seguimiento (Aroda et al., JCEM 2016):
| Estado de la B12 | Metformina | Placebo |
|---|---|---|
| B12 baja (≤203 pg/mL), año 5 | 4,3 % | 2,3 % |
| B12 baja o limítrofe (≤298 pg/mL), año 5 | 19,1 % | 9,5 % |
| B12 baja o limítrofe (≤298 pg/mL), año 13 | 20,3 % | 15,6 % |
Cada año de uso de metformina aumentó las probabilidades (odds) de déficit de B12 en un 13 % (OR 1,13; IC del 95 % 1,06–1,20). La anemia fue más frecuente en el grupo de metformina, y la neuropatía fue más frecuente en los usuarios de metformina con B12 baja.
Hipoglucemia
La metformina sola no suele causar azúcar bajo en sangre. La ficha técnica señala que puede ocurrir con una ingesta insuficiente de alimentos, ejercicio intenso sin calorías adicionales, alcohol u otros fármacos hipoglucemiantes como las sulfonilureas y la insulina. Puede ser necesaria una dosis menor de insulina cuando se combinan ambas.
Interacciones
Según la ficha técnica de Glucophage y la ficha técnica actual del genérico:
| Fármaco o factor | Efecto |
|---|---|
| Inhibidores de la anhidrasa carbónica (topiramato, zonisamida, acetazolamida) | Acidosis metabólica; mayor riesgo de acidosis láctica |
| Inhibidores de los transportadores OCT2/MATE (p. ej., ranolazina, dolutegravir, cimetidina) | Mayor exposición a la metformina; la cimetidina elevó los niveles máximos un 60 % y el AUC un 40 % |
| Contraste yodado | Puede causar lesión renal aguda; la metformina se suspende antes de algunos procedimientos y se vuelve a medir el eGFR a las 48 h |
| Alcohol | Potencia el efecto de la metformina sobre el lactato |
| Insulina y secretagogos de insulina | Mayor riesgo de hipoglucemia |
| Corticosteroides, tiazidas, hormonas tiroideas, estrógenos, simpaticomiméticos y otros | Pueden elevar la glucosa en sangre y empeorar el control |
Quién no debe usarla
La ficha técnica contraindica la metformina en personas con:
- un eGFR menor de 30 mL/min/1,73 m²;
- hipersensibilidad a la metformina;
- acidosis metabólica aguda o crónica, incluida la cetoacidosis diabética.
La ficha técnica también indica evitarla en personas con evidencia clínica o de laboratorio de enfermedad hepática, y no la recomienda en enfermedades mitocondriales como MELAS y MIDD. Se suspende temporalmente en torno a la cirugía y otros procedimientos que restringen los alimentos y los líquidos.
Calidad del producto: retiradas por NDMA
En 2020, varios fabricantes retiraron lotes de metformina de liberación prolongada porque podían contener N-nitrosodimetilamina (NDMA), una impureza de tipo nitrosamina, por encima del límite de ingesta aceptable (FDA). La FDA afirmó que sus análisis no habían detectado NDMA en productos de liberación inmediata. Aconsejó a los pacientes no suspender un producto retirado sin hablar antes con un profesional de la salud.
Situación legal y uso fuera de la medicina
En EE. UU., la metformina es un medicamento de venta con receta. No figura como sustancia controlada en el 21 CFR 1308.13.
La metformina no figura en la Lista de Prohibiciones 2026 de la WADA. La clase de moduladores metabólicos de la lista (S4.4.1) menciona AICAR, BAM15 y MOTS-c como ejemplos de activadores de la AMPK, y la S4.4.2 abarca las insulinas y los miméticos de la insulina. La metformina, que aumenta la señalización de la AMPK, no aparece entre los ejemplos. Consulta la página de AICAR para ver un compuesto que sí está nombrado.
Páginas relacionadas de la biblioteca: berberina, un suplemento que a menudo se compara con la metformina; semaglutida, tirzepatida e inhibidores de SGLT2, otras clases de fármacos para la diabetes.
Puntos clave
- Un fármaco de primera línea para la diabetes, no un fármaco para el rendimiento. La metformina solo está aprobada para la diabetes tipo 2. En el DPP redujo los nuevos casos de diabetes en un 31 % en personas con prediabetes, menos que el 58 % logrado con cambios en el estilo de vida.
- Puede atenuar las mejoras del entrenamiento. En el ensayo MASTERS, los adultos mayores que tomaban 1700 mg/día ganaron con el entrenamiento de fuerza alrededor de una quinta parte de la masa magra que ganaron quienes tomaban placebo. En otro ensayo también atenuó las mejoras de la capacidad aeróbica.
- Sin evidencia en usuarios de esteroides. Ningún ensayo controlado ha probado la metformina junto con esteroides anabólicos, hormona del crecimiento o insulina con fines estéticos.
- Los riñones marcan los límites de seguridad. La metformina se elimina sin cambios por los riñones. Está contraindicada con un eGFR por debajo de 30 y lleva una advertencia en recuadro por acidosis láctica, que es rara a las dosis aprobadas en pacientes aptos.
- Los efectos secundarios frecuentes son gastrointestinales. La diarrea afectó al 53 % con comprimidos IR en el ensayo de la ficha técnica y a alrededor del 10 % con comprimidos ER.
- El uso prolongado reduce la vitamina B12. Alrededor de 1 de cada 5 usuarios a largo plazo del DPP Outcomes Study tenía niveles de B12 bajos o limítrofes.
Fuentes
- Laurus Labs. Metformin hydrochloride tablets and metformin hydrochloride extended-release tablets, información de prescripción, revisada en julio de 2026. DailyMed.
- Bristol-Myers Squibb. Glucophage (metformin hydrochloride) tablets and Glucophage XR (metformin hydrochloride) extended-release tablets, información de prescripción, NDA 020357/021202, 2017. FDA.
- Food and Drug Administration. Drugs@FDA: NDA 020357, Glucophage (metformin hydrochloride). Drugs@FDA.
- National Center for Biotechnology Information. Metformin, PubChem CID 4091. PubChem.
- Bailey CJ. Metformin: historical overview. Diabetologia. 2017;60(9):1566–1576. PubMed.
- Foretz M, Guigas B, Viollet B. Metformin: update on mechanisms of action and repurposing potential. Nat Rev Endocrinol. 2023;19(8):460–476. PubMed.
- UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998;352(9131):854–865. PubMed.
- Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346(6):393–403. PubMed.
- Malin SK, Gerber R, Chipkin SR, Braun B. Independent and combined effects of exercise training and metformin on insulin sensitivity in individuals with prediabetes. Diabetes Care. 2012;35(1):131–136. PubMed.
- Konopka AR, Laurin JL, Schoenberg HM, et al. Metformin inhibits mitochondrial adaptations to aerobic exercise training in older adults. Aging Cell. 2019;18(1):e12880. PubMed.
- Walton RG, Dungan CM, Long DE, et al. Metformin blunts muscle hypertrophy in response to progressive resistance exercise training in older adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial: the MASTERS trial. Aging Cell. 2019;18(6):e13039. PubMed.
- Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(4):CD002967. PubMed.
- Aroda VR, Edelstein SL, Goldberg RB, et al. Long-term metformin use and vitamin B12 deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(4):1754–1761. PubMed.
- Food and Drug Administration. FDA updates and press announcements on NDMA in metformin. FDA.
- World Anti-Doping Agency. 2026 Prohibited List. WADA.
- US Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. eCFR.