A metformina é um medicamento oral para reduzir a glicose da classe das biguanidas. Nos EUA, ela é aprovada como complemento à dieta e ao exercício no diabetes tipo 2 e é o medicamento para reduzir a glicose mais prescrito do mundo (Bailey, Diabetologia 2017). Fora da medicina, ela aparece nos círculos de fisiculturismo, de longevidade e de “sensibilidade à insulina”.
Os fatos mais importantes para esse segundo público: a metformina tem uma advertência em destaque (boxed warning) sobre acidose láctica e, em dois estudos randomizados com idosos, reduziu os ganhos do treinamento físico, incluindo o crescimento muscular com o treino de força. Nenhum estudo controlado a avaliou em pessoas que usam esteroides anabolizantes.
Esta página resume o que relatam a bula (rótulo da FDA, agência reguladora dos EUA), os principais estudos clínicos e a lista da Agência Mundial Antidopagem (WADA). Ela tem fins exclusivamente educativos e não constitui aconselhamento médico.
| Propriedade | Detalhe |
|---|---|
| Classe do medicamento | Biguanida; anti-hiperglicemiante oral |
| Marcas / aprovação | Glucophage (aprovação nos EUA em 1995, NDA 020357), Glucophage XR, Glumetza; muitos genéricos |
| Via e formas | Comprimidos orais de liberação imediata (IR) de 500, 850 e 1.000 mg; comprimidos de liberação prolongada (ER) de 500 e 750 mg |
| Dose aprovada para adultos | IR: início com 500 mg duas vezes ao dia ou 850 mg uma vez ao dia, máximo de 2.550 mg/dia. ER: início com 500 mg no jantar, máximo de 2.000 mg/dia |
| Meia-vida (bula) | Cerca de 6,2 h no plasma; cerca de 17,6 h no sangue total |
| Eliminação | Excretada inalterada na urina; sem metabolismo hepático |
| Advertência em destaque | Acidose láctica |
| Situação nos EUA | Medicamento sob prescrição; não é uma substância controlada |
| Situação na WADA | Não consta na Lista Proibida de 2026 |
O que é
A metformina é a dimetilbiguanida, fórmula C₄H₁₁N₅, massa molecular 129,16 g/mol (PubChem). Os comprimidos contêm o sal cloridrato. Um comprimido de 500 mg de cloridrato de metformina contém cerca de 390 mg de metformina base (bula atual do genérico).
Sua história remonta à arruda-caprária (Galega officinalis), um remédio fitoterápico europeu rico em guanidina, que em 1918 demonstrou reduzir a glicose no sangue (Bailey, Diabetologia 2017). Marcos importantes dessa revisão:
- 1957: o médico francês Jean Sterne relatou pela primeira vez o uso da metformina no diabetes.
- Final da década de 1970: as biguanidas relacionadas fenformina e buformina foram em grande parte retiradas do mercado por causa de um alto risco de acidose láctica. A reputação da metformina sofreu por associação.
- 1995: a metformina foi lançada nos EUA. O Drugs@FDA lista o Glucophage (NDA 020357) como uma nova entidade molecular aprovada em 3 de março de 1995 (Drugs@FDA). Os comprimidos da marca Glucophage agora constam ali como descontinuados, mas os genéricos estão amplamente disponíveis.
Como funciona
A bula da FDA afirma que a metformina reduz a glicose no sangue de três maneiras (bula do Glucophage):
- diminui a produção de glicose pelo fígado;
- diminui a absorção intestinal de glicose;
- melhora a sensibilidade à insulina ao aumentar a captação de glicose nos tecidos periféricos.
Ao contrário da insulina ou das sulfonilureias, ela não aumenta a secreção de insulina. Os níveis de insulina em jejum podem até cair. Por isso, a metformina sozinha raramente causa hipoglicemia (açúcar baixo no sangue).
No nível molecular, o mecanismo ainda é debatido. Uma revisão de 2023 descreve efeitos nas mitocôndrias do fígado, um alvo mais recente na superfície do lisossomo em baixas concentrações e ações no intestino e na microbiota intestinal (Foretz et al., Nat Rev Endocrinol 2023). A mesma revisão aborda o reposicionamento proposto para câncer e para doenças relacionadas ao envelhecimento e inflamatórias; nenhum desses é um uso aprovado. Em biópsias musculares de um estudo de treino de força, a metformina aumentou a sinalização via AMPK (proteína quinase ativada por AMP, um sensor de energia celular) (Walton et al., Aging Cell 2019).
Farmacocinética
Segundo a bula do Glucophage e a bula atual do genérico:
| Parâmetro | Valor |
|---|---|
| Biodisponibilidade oral (500 mg, em jejum) | Cerca de 50–60% |
| Efeito dos alimentos (IR, 850 mg) | Pico cerca de 40% menor e AUC 25% menor; pico atrasado em cerca de 35 minutos |
| Tempo até o pico, comprimido ER | Mediana de 7 h (faixa de 4–8 h) |
| Ligação a proteínas | Desprezível |
| Metabolismo | Nenhum identificado em humanos |
| Eliminação | Cerca de 90% do fármaco absorvido é eliminado pelos rins em 24 h, principalmente por secreção tubular |
| Meia-vida plasmática | Cerca de 6,2 h |
| Meia-vida no sangue total | Cerca de 17,6 h (as hemácias atuam como compartimento de armazenamento) |
Em doses mais altas, a absorção aumenta menos do que proporcionalmente à dose. Como os rins eliminam quase todo o fármaco, a meia-vida se prolonga e a exposição aumenta quando a função renal diminui. Em uma tabela da bula, os níveis de pico após uma dose única de 850 mg foram de cerca de 1,6 µg/mL em adultos saudáveis e de cerca de 4 µg/mL em adultos com insuficiência renal moderada ou grave. Essa dependência dos rins determina a maioria das regras de segurança da bula.
Uso médico aprovado
A bula atual dos EUA aprova a metformina como complemento à dieta e ao exercício para melhorar o controle glicêmico no diabetes tipo 2 (bula atual do genérico):
- comprimidos IR para adultos e crianças a partir de 10 anos;
- comprimidos ER apenas para adultos.
| População | Dosagem segundo a bula |
|---|---|
| Adultos, IR | Início com 500 mg duas vezes ao dia ou 850 mg uma vez ao dia com as refeições; aumentar 500 mg por semana ou 850 mg a cada 2 semanas; máximo de 2.550 mg/dia em doses divididas |
| Adultos, ER | Início com 500 mg uma vez ao dia no jantar; aumentar 500 mg por semana; máximo de 2.000 mg/dia |
| Crianças a partir de 10 anos, IR | Início com 500 mg duas vezes ao dia; máximo de 2.000 mg/dia |
| eGFR 30–45 mL/min/1,73 m² | Não se recomenda iniciar metformina |
| eGFR abaixo de 30 mL/min/1,73 m² | Contraindicada |
A bula mais antiga do Glucophage observa que, em geral, não se observam respostas clinicamente significativas abaixo de 1.500 mg/dia. O aumento lento da dose existe principalmente para limitar os efeitos colaterais gástricos e intestinais. Os comprimidos ER devem ser engolidos inteiros.
Prevenção do diabetes, síndrome dos ovários policísticos (SOP), controle de peso, envelhecimento e desempenho esportivo não são indicações aprovadas nos EUA. A bula alerta, sim, que a metformina pode restaurar a ovulação em algumas mulheres anovulatórias na pré-menopausa, o que pode levar a uma gravidez não planejada.
O que a pesquisa mostra
Controle da glicose
No estudo controlado por placebo de 29 semanas da bula, 286 adultos com obesidade e diabetes tipo 2 receberam Glucophage até 2.550 mg/dia ou placebo (bula do Glucophage):
| Desfecho (líquido vs placebo) | Resultado |
|---|---|
| Glicose plasmática em jejum | −59 mg/dL |
| Glicose plasmática pós-refeição | −83 mg/dL |
| HbA1c | −1,8 ponto percentual |
| Peso corporal | Sem diferença significativa (−1,4 lb vs −2,4 lb) |
Desfechos de longo prazo no diabetes tipo 2 (UKPDS 34)
O UK Prospective Diabetes Study randomizou 753 adultos com sobrepeso e diabetes tipo 2 recém-diagnosticado para metformina ou para uma estratégia convencional baseada na dieta, com acompanhamento mediano de 10,7 anos (UKPDS Group, Lancet 1998). A HbA1c mediana foi de 7,4% com metformina e de 8,0% com o tratamento convencional.
| Desfecho, metformina vs convencional | Redução de risco (IC de 95%) |
|---|---|
| Qualquer desfecho relacionado ao diabetes | 32% (13–47) |
| Morte relacionada ao diabetes | 42% (9–63) |
| Mortalidade por todas as causas | 36% (9–55) |
Um estudo complementar no mesmo artigo deu um resultado menos tranquilizador. Adicionar metformina precocemente à terapia com sulfonilureia foi associado a um risco 96% maior de morte relacionada ao diabetes (IC de 95% 2–275). Uma análise epidemiológica mais ampla de 4.416 pacientes não confirmou esse sinal. Esses resultados ajudaram a tornar a metformina o medicamento de primeira linha habitual para o diabetes tipo 2.
Prevenção do diabetes (DPP)
O Diabetes Prevention Program randomizou 3.234 adultos com pré-diabetes e IMC médio de 34 para placebo, metformina 850 mg duas vezes ao dia ou um programa intensivo de estilo de vida, por uma média de 2,8 anos (Knowler et al., NEJM 2002):
| Grupo | Novos casos de diabetes por 100 pessoas-ano | Redução vs placebo (IC de 95%) | Perda de peso média |
|---|---|---|---|
| Placebo | 11,0 | — | 0,1 kg |
| Metformina | 7,8 | 31% (17–43) | 2,1 kg |
| Estilo de vida | 4,8 | 58% (48–66) | 5,6 kg |
O programa de estilo de vida foi significativamente mais eficaz que a metformina. Cerca de 14 pessoas precisaram tomar metformina por três anos para prevenir um caso de diabetes.
Treinamento físico e crescimento muscular
A metformina e o exercício melhoram a sensibilidade à insulina, por isso se supunha que os efeitos se somariam. Três estudos controlados sugerem que, em vez disso, eles se anulam em parte.
| Estudo | População | Dose de metformina | Principal achado |
|---|---|---|---|
| Malin et al., Diabetes Care 2012 | 32 adultos com pré-diabetes, 12 semanas, n = 8 por grupo | 2.000 mg/dia | A sensibilidade à insulina aumentou 25–30% mais com exercício mais placebo do que com exercício mais metformina (diferença não significativa) |
| Konopka et al., Aging Cell 2019 | 53 idosos (idade média de 62 anos), 12 semanas de treino aeróbico | Até 2.000 mg/dia | A metformina atenuou os ganhos do treino no VO₂máx e na sensibilidade à insulina de corpo inteiro, e anulou o aumento da respiração mitocondrial muscular |
| Walton et al., Aging Cell 2019 (MASTERS) | 94 adultos saudáveis com 65 anos ou mais, 14 semanas de treino de força | 1.700 mg/dia | A metformina reduziu os ganhos de massa magra e de massa muscular da coxa |
O estudo MASTERS é o que mais se aproxima de um estudo de ganho muscular. Seus resultados de composição corporal após 14 semanas de treino de força supervisionado foram:
| Desfecho | Placebo | Metformina | Entre os grupos |
|---|---|---|---|
| Massa magra total | +1,95% | +0,41% (não significativo) | p = 0,003 |
| Massa muscular da coxa | +3,90% | +0,45% (não significativo) | p abaixo de 0,001 |
| Potência máxima de extensão do joelho | +29,4% | +14,3% | p = 0,064 (tendência) |
A metformina aumentou a sinalização da AMPK no músculo e mostrou uma tendência a reduzir a ativação do mTORC1 (a principal via de sinalização do crescimento muscular). Esses estudos foram feitos em idosos sem diabetes. Se a mesma redução ocorre em pessoas jovens e treinadas ou em usuários de esteroides não foi testado.
Uso no fisiculturismo e com agentes anabolizantes
Nenhum estudo controlado em humanos testou a metformina em pessoas que usam esteroides anabolizantes androgênicos, hormônio do crescimento ou insulina para fins estéticos. As alegações de que ela “protege” a sensibilidade à insulina durante esse uso, ou de que melhora a composição corporal em atletas magros, não são sustentadas por dados de estudos. A melhor evidência disponível, do MASTERS, aponta na direção oposta para o ganho muscular.
Efeitos colaterais e riscos
Advertência em destaque: acidose láctica
Todas as bulas de metformina dos EUA têm uma advertência em destaque sobre acidose láctica, um acúmulo perigoso de lactato no sangue (bula atual do genérico). Casos relatados após a comercialização causaram morte, hipotermia, hipotensão e bradiarritmias resistentes ao tratamento. Os sintomas iniciais são vagos: mal-estar, dores musculares, dificuldade para respirar, sonolência e dor abdominal.
Fatores de risco listados na advertência em destaque:
- insuficiência renal (a maioria dos casos pós-comercialização);
- inibidores da anidrase carbônica, como o topiramato;
- idade de 65 anos ou mais;
- exames radiológicos com contraste iodado;
- cirurgias e outros procedimentos com restrição de alimentos e líquidos;
- estados hipóxicos, como insuficiência cardíaca aguda;
- consumo excessivo de álcool;
- insuficiência hepática;
- doenças mitocondriais como MELAS e MIDD (listadas na advertência em destaque da bula atual, não na bula do Glucophage de 2017).
Em casos de superdosagem, a acidose láctica foi relatada em cerca de 32% dos casos. A metformina pode ser removida por hemodiálise.
Nas doses aprovadas e em pacientes elegíveis, o evento é raro. Uma revisão Cochrane reuniu 347 estudos clínicos e de coorte e não encontrou nenhum caso de acidose láctica em 70.490 pacientes-ano com metformina ou 55.451 pacientes-ano com outros medicamentos (Salpeter et al., Cochrane 2010). O limite superior estimado foi de 4,3 casos por 100.000 pacientes-ano com metformina e de 5,4 sem ela. Os níveis de lactato não diferiram entre os grupos.
Efeitos gastrointestinais
Sintomas gástricos e intestinais são os efeitos colaterais mais comuns e são menos frequentes com a forma ER (bula do Glucophage):
| Reação adversa | Metformina IR (n = 141) | Placebo (n = 145) | Metformina ER (n = 781) | Placebo (n = 195) |
|---|---|---|---|---|
| Diarreia | 53,2% | 11,7% | 9,6% | 2,6% |
| Náusea/vômito | 25,5% | 8,3% | 6,5% | 1,5% |
| Flatulência | 12,1% | 5,5% | — | — |
| Interrupção do medicamento por diarreia | 6% | — | 0,6% | — |
Deficiência de vitamina B12
Em estudos de 29 semanas da bula, cerca de 7% dos pacientes com níveis normais de vitamina B12 caíram abaixo da faixa normal. A bula atribui isso à redução da absorção de B12 e recomenda verificar o hemograma anualmente e a B12 a cada 2–3 anos.
Dados de prazo mais longo vêm do DPP Outcomes Study, com até cerca de 13 anos de acompanhamento (Aroda et al., JCEM 2016):
| Status da B12 | Metformina | Placebo |
|---|---|---|
| B12 baixa (≤203 pg/mL), ano 5 | 4,3% | 2,3% |
| B12 baixa ou limítrofe (≤298 pg/mL), ano 5 | 19,1% | 9,5% |
| B12 baixa ou limítrofe (≤298 pg/mL), ano 13 | 20,3% | 15,6% |
Cada ano de uso de metformina aumentou as chances de deficiência de B12 em 13% (OR 1,13; IC de 95% 1,06–1,20). A anemia foi mais comum no grupo da metformina, e a neuropatia foi mais comum em usuários de metformina com B12 baixa.
Hipoglicemia
A metformina sozinha geralmente não causa açúcar baixo no sangue. A bula observa que isso pode ocorrer com ingestão alimentar insuficiente, exercício extenuante sem calorias extras, álcool ou outros medicamentos para reduzir a glicose, como sulfonilureias e insulina. Pode ser necessária uma dose menor de insulina quando os dois são combinados.
Interações
Segundo a bula do Glucophage e a bula atual do genérico:
| Medicamento ou fator | Efeito |
|---|---|
| Inibidores da anidrase carbônica (topiramato, zonisamida, acetazolamida) | Acidose metabólica; maior risco de acidose láctica |
| Inibidores dos transportadores OCT2/MATE (por exemplo, ranolazina, dolutegravir, cimetidina) | Maior exposição à metformina; a cimetidina aumentou os níveis de pico em 60% e a AUC em 40% |
| Contraste iodado | Pode causar lesão renal aguda; a metformina é suspensa antes de alguns procedimentos e a eGFR é reavaliada após 48 h |
| Álcool | Potencializa o efeito da metformina sobre o lactato |
| Insulina e secretagogos de insulina | Maior risco de hipoglicemia |
| Corticosteroides, tiazídicos, hormônios tireoidianos, estrogênios, simpatomiméticos e outros | Podem elevar a glicose no sangue e piorar o controle |
Quem não deve usar
A bula contraindica a metformina em pessoas com:
- eGFR abaixo de 30 mL/min/1,73 m²;
- hipersensibilidade à metformina;
- acidose metabólica aguda ou crônica, incluindo cetoacidose diabética.
A bula também orienta evitá-la em pessoas com evidência clínica ou laboratorial de doença hepática e não a recomenda em doenças mitocondriais como MELAS e MIDD. Ela é suspensa temporariamente em torno de cirurgias e outros procedimentos que restringem alimentos e líquidos.
Qualidade do produto: recolhimentos por NDMA
Em 2020, vários fabricantes recolheram lotes de metformina de liberação prolongada porque eles podiam conter N-nitrosodimetilamina (NDMA), uma impureza do tipo nitrosamina, acima do limite de ingestão aceitável (FDA). A FDA afirmou que seus testes não haviam detectado NDMA em produtos de liberação imediata. Ela orientou os pacientes a não interromperem um produto recolhido sem antes conversar com um profissional de saúde.
Situação legal e uso fora da medicina
Nos EUA, a metformina é um medicamento sob prescrição. Ela não está listada como substância controlada no 21 CFR 1308.13.
A metformina não consta na Lista Proibida de 2026 da WADA. A classe de moduladores metabólicos da lista (S4.4.1) cita AICAR, BAM15 e MOTS-c como exemplos de ativadores da AMPK, e a S4.4.2 abrange as insulinas e os miméticos de insulina. A metformina, que aumenta a sinalização da AMPK, não aparece entre os exemplos. Veja a página do AICAR para um composto que é citado.
Páginas relacionadas da biblioteca: berberina, um suplemento frequentemente comparado à metformina; semaglutida, tirzepatida e inibidores de SGLT2, outras classes de medicamentos para diabetes.
Pontos principais
- Um medicamento de primeira linha para diabetes, não um medicamento para desempenho. A metformina é aprovada apenas para o diabetes tipo 2. No DPP, ela reduziu os novos casos de diabetes em 31% em pessoas com pré-diabetes, menos do que os 58% obtidos com a mudança no estilo de vida.
- Ela pode reduzir os ganhos do treino. No estudo MASTERS, idosos que tomavam 1.700 mg/dia ganharam com o treino de força cerca de um quinto da massa magra ganha pelos que tomavam placebo. Em outro estudo, ela também reduziu os ganhos de condicionamento aeróbico.
- Sem evidência em usuários de esteroides. Nenhum estudo controlado testou a metformina junto com esteroides anabolizantes, hormônio do crescimento ou insulina para fins estéticos.
- Os rins definem os limites de segurança. A metformina é eliminada inalterada pelos rins. Ela é contraindicada com eGFR abaixo de 30 e tem uma advertência em destaque sobre acidose láctica, que é rara nas doses aprovadas em pacientes elegíveis.
- Os efeitos colaterais comuns são gastrointestinais. A diarreia afetou 53% com comprimidos IR no estudo da bula e cerca de 10% com comprimidos ER.
- O uso prolongado reduz a vitamina B12. Cerca de 1 em cada 5 usuários de longo prazo no DPP Outcomes Study tinha níveis de B12 baixos ou limítrofes.
Fontes
- Laurus Labs. Metformin hydrochloride tablets and metformin hydrochloride extended-release tablets, informações de prescrição, revisadas em julho de 2026. DailyMed.
- Bristol-Myers Squibb. Glucophage (metformin hydrochloride) tablets and Glucophage XR (metformin hydrochloride) extended-release tablets, informações de prescrição, NDA 020357/021202, 2017. FDA.
- Food and Drug Administration. Drugs@FDA: NDA 020357, Glucophage (metformin hydrochloride). Drugs@FDA.
- National Center for Biotechnology Information. Metformin, PubChem CID 4091. PubChem.
- Bailey CJ. Metformin: historical overview. Diabetologia. 2017;60(9):1566–1576. PubMed.
- Foretz M, Guigas B, Viollet B. Metformin: update on mechanisms of action and repurposing potential. Nat Rev Endocrinol. 2023;19(8):460–476. PubMed.
- UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Effect of intensive blood-glucose control with metformin on complications in overweight patients with type 2 diabetes (UKPDS 34). Lancet. 1998;352(9131):854–865. PubMed.
- Knowler WC, Barrett-Connor E, Fowler SE, et al. Reduction in the incidence of type 2 diabetes with lifestyle intervention or metformin. N Engl J Med. 2002;346(6):393–403. PubMed.
- Malin SK, Gerber R, Chipkin SR, Braun B. Independent and combined effects of exercise training and metformin on insulin sensitivity in individuals with prediabetes. Diabetes Care. 2012;35(1):131–136. PubMed.
- Konopka AR, Laurin JL, Schoenberg HM, et al. Metformin inhibits mitochondrial adaptations to aerobic exercise training in older adults. Aging Cell. 2019;18(1):e12880. PubMed.
- Walton RG, Dungan CM, Long DE, et al. Metformin blunts muscle hypertrophy in response to progressive resistance exercise training in older adults: a randomized, double-blind, placebo-controlled, multicenter trial: the MASTERS trial. Aging Cell. 2019;18(6):e13039. PubMed.
- Salpeter SR, Greyber E, Pasternak GA, Salpeter EE. Risk of fatal and nonfatal lactic acidosis with metformin use in type 2 diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev. 2010;(4):CD002967. PubMed.
- Aroda VR, Edelstein SL, Goldberg RB, et al. Long-term metformin use and vitamin B12 deficiency in the Diabetes Prevention Program Outcomes Study. J Clin Endocrinol Metab. 2016;101(4):1754–1761. PubMed.
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- World Anti-Doping Agency. 2026 Prohibited List. WADA.
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