A folistatina-344 não é um medicamento no sentido habitual. O nome se refere a uma das duas formas da proteína precursora da folistatina humana: a versão de 344 aminoácidos, muitas vezes abreviada como FS344 ou FST344 (Shimasaki et al., PNAS 1988; UniProt P19883). A folistatina em si é uma proteína de ligação natural que neutraliza a activina A, a miostatina e o GDF-11, três membros da família do TGF-β que freiam o crescimento muscular.

Tudo o que foi testado em pessoas com esse nome foi transferência gênica, e não injeção da proteína. Seis pacientes com distrofia muscular de Becker e seis com miosite esporádica por corpos de inclusão receberam o gene FS344 empacotado em um vírus adenoassociado (AAV1) injetado no quadríceps; três meninos com distrofia muscular de Duchenne receberam uma versão do mesmo vetor com distribuição mais ampla (Mendell et al., Mol Ther 2015; Mendell et al., Mol Ther 2017; resultados de NCT02354781). Todos foram estudos de fase 1 abertos, sem grupo placebo, e suas alegações de eficácia foram publicamente contestadas.

Nenhum produto de folistatina é aprovado por qualquer agência reguladora, não existe estudo farmacocinético publicado em humanos da proteína folistatina injetada e nenhum estudo controlado por placebo da folistatina em si foi conduzido em pessoas. A folistatina é citada explicitamente na Lista Proibida da Agência Mundial Antidopagem (WADA) como proteína de ligação à miostatina, proibida em todos os momentos.

Esta página resume o que os estudos publicados, os registros de ensaios clínicos e as agências reguladoras relatam. Tem finalidade apenas educativa e não é orientação médica.

Propriedade	Detalhe
O que é	Folistatina humana, isoforma precursora de 344 aminoácidos (FS344/FST344); uma glicoproteína secretada que se liga à activina e à miostatina
Classe do fármaco	Inibidor da via da miostatina/activina (proteína de ligação)
Situação de aprovação	Não aprovada pela FDA (agência reguladora dos EUA), pela EMA nem por qualquer outra autoridade; nenhum produto comercializado
Exposição humana estudada	Apenas transferência gênica por AAV1 ou plasmídeo — nenhum estudo injetou a proteína em si
Doses de transferência gênica estudadas	3 × 10¹¹ e 6 × 10¹¹ vg/kg por perna (Becker, miosite por corpos de inclusão); 2,4 × 10¹² vg/kg no total (Duchenne)
Meia-vida	Não estabelecida em humanos; a folistatina-315 nativa é eliminada rápido demais para funcionar como medicamento sistêmico injetado em camundongos
Fato central do mecanismo	Liga-se à activina A, à miostatina e ao GDF-11; bloquear essa via aumentou a massa muscular em camundongos transgênicos tanto quanto deletar a miostatina
Situação como substância controlada nos EUA	Não listada na relação de esteroides anabolizantes (21 CFR 1308.13)
Situação na WADA	Proibida em todos os momentos, classe S4.3 (proteínas de ligação à miostatina); a transferência gênica também se enquadra em M3.1

O que é

A folistatina foi isolada em 1987 do líquido folicular ovariano de porcos como uma proteína de cadeia única de cerca de 35.000 dáltons que suprimia a liberação do hormônio foliculoestimulante (FSH) em células hipofisárias de rato em cultura, com efeito semimáximo em 2,5–6,0 ng/mL. Os descobridores a chamaram de folistatina para distingui-la da inibina (Ueno et al., PNAS 1987).

Quando o gene humano foi clonado em 1988, surgiram duas proteínas precursoras a partir do splicing alternativo do mesmo RNA mensageiro: uma de 344 aminoácidos e outra de 317 (Shimasaki et al., PNAS 1988). Cada uma perde um peptídeo sinal de 29 aminoácidos ao ser secretada, o que produz as duas formas maduras. A proteína é formada por três pares repetidos de domínios folistatina/Kazal (UniProt P19883).

Forma	Precursor	Proteína madura	Comportamento
FS344	344 aminoácidos	Folistatina-315 (FS315)	Circula no soro; afinidade pela activina cerca de 10 vezes menor que a da FS288; a forma escolhida para a terapia gênica muscular
FS317	317 aminoácidos	Folistatina-288 (FS288)	Liga-se ao heparan sulfato da superfície celular; a forma mais associada à sinalização activina-inibina na hipófise e no tecido reprodutivo

A razão pela qual os estudos de terapia gênica usaram FS344 em vez de FS317 é limitar os efeitos sobre o eixo hipofisário activina-inibina e sobre a secreção de FSH, que era a preocupação original quanto ao uso da folistatina como medicamento muscular (Al-Zaidy et al., J Neuromuscul Dis 2015).

A folistatina não é uma molécula específica do músculo. Em pessoas saudáveis, a folistatina plasmática subiu cerca de 7 vezes após três horas de ciclismo, com pico três horas após o início da recuperação, e as medições arteriovenosas mostraram que ela era liberada pelo fígado, e não pela perna em exercício (Hansen et al., Endocrinology 2011).

Como age no corpo

A miostatina sinaliza pelos receptores de activina do tipo II. A miostatina purificada se liga ao ActRIIB, e essa ligação é bloqueada pela folistatina (Lee e McPherron, PNAS 2001). A folistatina também antagoniza a activina A e o GDF-11, por isso é um inibidor mais amplo do que um anticorpo dirigido apenas à miostatina (Yaden et al., JPET 2014).

O problema prático da folistatina como medicamento injetável é sua farmacocinética. Em um programa da Lilly que caracterizou a folistatina-315 nativa, as propriedades intrínsecas da proteína foram julgadas inadequadas para um biológico de administração sistêmica. Fundi-la a um fragmento Fc de anticorpo e remover sua ligação ao heparan sulfato melhorou a meia-vida terminal em cerca de 100 vezes e a exposição total em cerca de 1.600 vezes em camundongos, e apenas a versão modificada produziu efeito dependente da dose em modelos murinos de atrofia muscular (Datta-Mannan et al., JPET 2013). Não existem dados equivalentes em humanos para a proteína folistatina em nenhuma forma.

É por isso que todos os estudos em humanos entregaram o gene em vez da proteína: uma injeção intramuscular única de um vetor viral ou plasmídeo transforma as fibras musculares em uma fábrica local que secreta a proteína por meses a anos. Em macacos, a folistatina humana permaneceu acima de 20 ng por miligrama de tecido do quadríceps 5 e 15 meses após uma única injeção de AAV1-FS344 (Kota et al., Sci Transl Med 2009).

A meia-vida de 24 horas listada em alguns bancos de dados de compostos para a “folistatina-344” não corresponde a nenhuma medição publicada em humanos.

Situação regulatória

Nenhuma aprovação em lugar algum. Não há produto de folistatina no Drugs@FDA nem no banco de dados de bulas do openFDA, e nenhuma indicação aprovada (Drugs@FDA).
Não é substância controlada nos EUA. A folistatina é uma proteína, não um esteroide anabolizante, e não aparece na lista de esteroides anabolizantes da Lista III (Schedule III) (21 CFR 1308.13).
Proibida no esporte em todos os momentos. A lista da WADA cita a folistatina como exemplo de proteína de ligação à miostatina em S4.3, “Agentes que impedem a ativação do receptor de activina IIB”. As substâncias de S4.3 são substâncias não especificadas. A transferência gênica de folistatina é coberta separadamente por M3.1, dopagem gênica e celular (Lista Proibida 2026 da WADA).

O que a pesquisa mostra

Estudos em animais: grandes efeitos sobre a massa muscular

Camundongos portadores de um transgene de folistatina específico do músculo apresentaram aumentos expressivos de massa muscular, comparáveis aos de camundongos com o gene da miostatina deletado (Lee e McPherron, PNAS 2001). Cruzar esse transgene com camundongos sem miostatina elevou a massa muscular a cerca de quatro vezes os níveis do tipo selvagem, o que mostrou que a folistatina bloqueia mais do que apenas a miostatina (Lee, PLoS One 2007).

Em macacos cinomolgos, uma única injeção de AAV1-FS344 em um quadríceps produziu os resultados abaixo (Kota et al., Sci Transl Med 2009):

Medida (tratado vs. não tratado)	Resultado
Circunferência do quadríceps, promotor CMV (n = 3)	+15% sobre o valor basal em 8 semanas (p = 0,01), estável até a semana 60
Circunferência do quadríceps, promotor específico do músculo (n = 3)	+10% (p = 0,02), mais tardio e menos duradouro
Diâmetro médio da fibra muscular em 20 semanas	87,7 µm vs. 65,5 µm nos controles (p = 0,001)
Força de abalo/tetânica, perna tratada vs. contralateral	+12–36% de abalo, +12–78% tetânica em 3 animais avaliáveis
FSH, LH, estradiol, testosterona; fígado, rim, coração	Nenhuma alteração anormal ao longo de 15 meses

Esses são resultados em animais. Note também que o artigo sobre macacos tem uma errata de 2026 (Sci Transl Med 2026).

Distrofia muscular de Becker (fase 1/2a, n = 6)

Seis homens deambulantes com distrofia muscular de Becker receberam AAV1.CMV.FS344 por injeção bilateral direta no quadríceps, três com 3 × 10¹¹ vg/kg por perna e três com 6 × 10¹¹ vg/kg por perna. Todos receberam prednisona desde um mês antes da injeção, com retirada gradual até o dia 60, como proteção contra uma resposta imune ao capsídeo viral (Mendell et al., Mol Ther 2015).

Dose	Variação na distância do teste de caminhada de 6 minutos
3 × 10¹¹ vg/kg por perna (12 meses)	+58 m, +125 m, +9 m
6 × 10¹¹ vg/kg por perna (6 meses)	−14 m, +108 m, +29 m

A força do quadríceps não aumentou de forma consistente em nenhuma das coortes. Biópsias aos 6 meses mostraram menos fibrose endomisial, menos núcleos centralizados e uma distribuição do tamanho das fibras mais normal. Nenhum evento adverso foi atribuído à transferência gênica, e FSH, LH, estradiol e testosterona permaneceram normais o tempo todo.

Miosite esporádica por corpos de inclusão (n = 6)

Seis pacientes receberam rAAV1.CMV.huFS344 a 6 × 10¹¹ vg/kg por perna, novamente com prednisona e, desta vez, com um programa de exercícios prescrito (bicicleta ergométrica por 15 minutos mais elevações de perna com caneleira de 5 libras, três vezes por semana). Anualizados para um ano, os pacientes tratados ganharam +56,0 m no teste de caminhada de 6 minutos, enquanto oito pacientes não tratados da mesma clínica, pareados por idade, sexo e distância de caminhada basal, perderam −25,8 m (p = 0,01). Quatro dos seis pacientes tratados melhoraram de 58 a 153 m; dois melhoraram de 5 a 23 m. Não foram relatados eventos adversos relacionados ao tratamento (Mendell et al., Mol Ther 2017).

Esse resultado é contestado. Uma crítica detalhada na mesma revista argumentou que o desenho do estudo não sustenta uma alegação de eficácia: ele era aberto, sem comparador randomizado, os pacientes receberam quatro intervenções potencialmente ativas ao mesmo tempo (transferência gênica, prednisona em dose alta, exercício e efeitos da participação), o desfecho primário registrado era segurança, e não distância de caminhada, a medida “anualizada” do teste de caminhada foi criada depois do fato, e os percentuais de eventos adversos no artigo foram calculados por evento, e não por paciente — uma taxa de quedas relatada como 6% correspondia a 2 de 6 pacientes, ou 33% (Greenberg, Mol Ther 2017).

Distrofia muscular de Duchenne (n = 3)

Um estudo separado de fase 1/2 injetou um total de 2,4 × 10¹² vg/kg nos músculos glúteos, quadríceps e tibial anterior de três meninos com distrofia muscular de Duchenne. Os resultados do registro relatam nenhuma toxicidade limitante de dose, um evento adverso grave (um traumatismo craniano por queda) e, no lado da eficácia, 0 de 3 participantes com aumento na distância do teste de caminhada de 6 minutos e 1 de 3 com melhora na North Star Ambulatory Assessment em dois anos (NCT02354781).

Candidatos a medicamento baseados em folistatina

A molécula mais rigorosamente testada dessa família não é a folistatina-344, e sim o ACE-083, uma proteína modificada baseada em folistatina projetada para permanecer no músculo em que é injetada. Seu histórico é informativo porque foi controlado por placebo:

Estudo	Desenho	Volume muscular	Função
Mulheres saudáveis na pós-menopausa, fase 1 (Glasser et al., Muscle Nerve 2018)	Randomizado, duplo-cego, controlado por placebo; 58 mulheres, 50–200 mg	+14,5% no reto femoral, +8,9% no tibial anterior	Nenhuma mudança significativa na força média
Distrofia facioescapuloumeral, fase 2 (Statland et al., Muscle Nerve 2022)	Parte randomizada, duplo-cega e controlada por placebo; 55 avaliáveis	+16,4% no bíceps (IC de 90% 9,8–23,0, p abaixo de 0,0001); +9,5% no tibial anterior (IC de 90% 3,2–15,9, p = 0,01)	Nenhuma melhora consistente em desfechos funcionais ou relatados pelos pacientes

Em outras palavras, quando um agente baseado em folistatina foi testado contra placebo, ele deixou o músculo injetado maior de forma confiável e não deixou os pacientes mais fortes ou mais funcionais de forma confiável. Os eventos adversos mais comuns foram reações leves a moderadas no local da injeção.

O que não foi estudado

Nenhum estudo registrado no ClinicalTrials.gov administrou a proteína folistatina a humanos por injeção; as intervenções humanas registradas são transferência gênica por AAV ou plasmídeo (busca no ClinicalTrials.gov).
Dois estudos de terapia gênica com plasmídeo em voluntários saudáveis (43 e 14 participantes) constam como concluídos, mas não têm resultados publicados nem publicações (NCT06411366; NCT07285629), e um estudo com folistatina em AAV9 para a perda muscular relacionada à idade está recrutando (NCT07443826).
Não há estudo em humanos de folistatina em atletas saudáveis, nem dados de dose-resposta, nem medição da composição corporal sob controle com placebo.

Efeitos colaterais e riscos

O resumo honesto

Para produtos rotulados como “folistatina-344”, o perfil de risco é desconhecido. Nada foi injetado em um ser humano em um estudo registrado, portanto não há tabela de eventos adversos a relatar, nem dados de exposição, nem como prever o que determinada quantidade da proteína faz.

O que os estudos de transferência gênica observaram

No conjunto dos relatos publicados sobre AAV1-FS344 (6 pacientes com distrofia de Becker, 6 com miosite por corpos de inclusão, 3 com distrofia de Duchenne), os pesquisadores relataram nenhum evento adverso atribuído à transferência gênica, exames de fígado, rim e medula óssea normais e nenhuma mudança em FSH, LH, estradiol ou testosterona (Mendell et al., Mol Ther 2015; Mendell et al., Mol Ther 2017). São grupos pequenos, curtos e não controlados de pacientes com doença muscular, e o próprio relato de segurança publicado foi criticado por ter sido apresentado de forma enganosa (Greenberg, Mol Ther 2017). “Nenhum sinal em 15 pacientes” não é o mesmo que “seguro”.

Preocupações teóricas que orientaram o desenho do medicamento

Efeitos hipofisários e reprodutivos. A folistatina foi descoberta como inibidora da liberação de FSH (Ueno et al., PNAS 1987). A forma FS344/FS315 foi escolhida especificamente para reduzir a chance de interferir no eixo activina-inibina (Al-Zaidy et al., J Neuromuscul Dis 2015); por isso os estudos monitoraram esses hormônios.
Amplitude da inibição. Como a folistatina também se liga à activina A e ao GDF-11, que atuam em muitos tecidos além do músculo, uma exposição sistêmica ampla não é farmacologicamente equivalente a bloquear apenas a miostatina (Yaden et al., JPET 2014).
Resposta imune. Respostas de células T ao capsídeo do AAV1 e à folistatina foram mensuráveis em alguns pacientes de terapia gênica, embora os títulos de anticorpos antifolistatina tenham permanecido baixos (Mendell et al., Mol Ther 2015).

Caráter permanente

A transferência gênica não é reversível. O músculo dos macacos ainda produzia folistatina humana 15 meses após uma única injeção (Kota et al., Sci Transl Med 2009). Qualquer efeito indesejado de um gene transferido não pode ser interrompido suspendendo uma dose.

Qualidade e identidade do produto

“Folistatina-344” como nome de produto é um erro de categoria que vale a pena entender: 344 descreve o comprimento de uma proteína precursora codificada por um gene, e o número vem de construções de terapia gênica. Como nenhum produto de folistatina é aprovado, não há monografia de farmacopeia, nem padrão regulado de potência ou pureza, nem bula cujas alegações possam ser confrontadas com a avaliação de uma agência reguladora. A folistatina recombinante também é uma glicoproteína, e o trabalho da Lilly mostrou que a forma como ela é glicosilada durante a fabricação alterava de maneira relevante a velocidade com que era eliminada em camundongos e macacos (Datta-Mannan et al., Drug Metab Dispos 2015). A identidade, a potência e o clearance de preparações não aprovadas de folistatina são, portanto, impossíveis de verificar.

Pontos principais

O número se refere a um gene, não a uma dose. FS344 é o precursor da folistatina com 344 aminoácidos; ele amadurece na folistatina-315 circulante. O precursor alternativo de 317 aminoácidos dá origem à folistatina-288, mais ligada à regulação hipofisária do FSH.
A folistatina é um bloqueador amplo do TGF-β. Ela neutraliza a activina A e o GDF-11 além da miostatina, razão pela qual camundongos transgênicos para folistatina crescem mais do que camundongos nocaute para miostatina.
Todos os dados em humanos vêm de transferência gênica, não de injeções. Quinze pacientes nos relatos publicados sobre distrofia de Becker, miosite por corpos de inclusão e distrofia de Duchenne receberam AAV1-FS344 em estudos abertos de fase 1. Não existe estudo registrado de proteína folistatina injetada em humanos.
As alegações de eficácia são contestadas e os dados em Duchenne foram negativos. O resultado na miosite por corpos de inclusão foi contestado na literatura por não ter comparador randomizado e por usar desfechos post hoc; o registro de Duchenne relata 0 de 3 participantes com melhora no teste de caminhada.
A biologia da folistatina testada contra placebo fez o músculo crescer sem melhorar a função. O ACE-083 aumentou o volume do músculo injetado em cerca de 9–16% em relação ao placebo, mas não produziu ganho consistente de força nem nos desfechos relatados pelos pacientes.
Sem aprovação, farmacocinética desconhecida, proibida no esporte. Nenhuma agência reguladora aprovou um produto de folistatina, nenhuma meia-vida em humanos foi publicada, e a WADA proíbe a folistatina em todos os momentos em S4.3, com a transferência gênica coberta por M3.1.

Fontes

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Folistatina-344