La folistatina-344 no es un fármaco en el sentido habitual. El nombre se refiere a una de las dos formas de la proteína precursora de la folistatina humana: la versión de 344 aminoácidos, a menudo abreviada como FS344 o FST344 (Shimasaki et al., PNAS 1988; UniProt P19883). La folistatina en sí es una proteína de unión natural que neutraliza la activina A, la miostatina y el GDF-11, tres miembros de la familia del TGF-β que frenan el crecimiento muscular.

Todo lo que se ha probado en personas con este nombre ha sido una transferencia génica, no una inyección de la proteína. Seis pacientes con distrofia muscular de Becker y seis con miositis esporádica por cuerpos de inclusión recibieron el gen FS344 envasado en un virus adenoasociado (AAV1) inyectado en el cuádriceps; tres niños con distrofia muscular de Duchenne recibieron una versión del mismo vector con una distribución más amplia (Mendell et al., Mol Ther 2015; Mendell et al., Mol Ther 2017; resultados de NCT02354781). Todos fueron estudios de fase 1 abiertos, sin grupo placebo, y sus afirmaciones de eficacia han sido cuestionadas públicamente.

Ningún producto de folistatina está aprobado por ninguna autoridad reguladora, no existe ningún estudio farmacocinético publicado en humanos de la proteína folistatina inyectada y no se ha realizado en personas ningún ensayo controlado con placebo de la folistatina en sí. La folistatina figura expresamente en la Lista de Prohibiciones de la Agencia Mundial Antidopaje (AMA/WADA) como proteína de unión a la miostatina, prohibida en todo momento.

Esta página resume lo que informan los ensayos publicados, los registros de ensayos y los organismos reguladores. Tiene únicamente fines educativos y no constituye asesoramiento médico.

Propiedad	Detalle
Qué es	Folistatina humana, isoforma precursora de 344 aminoácidos (FS344/FST344); una glucoproteína secretada que se une a la activina y a la miostatina
Clase de fármaco	Inhibidor de la vía de la miostatina/activina (proteína de unión)
Situación de aprobación	No aprobada por la FDA (agencia estadounidense del medicamento), la EMA ni ninguna otra autoridad; no hay producto comercializado
Exposición humana estudiada	Solo transferencia génica con AAV1 o plásmido: ningún ensayo ha inyectado la proteína en sí
Dosis de transferencia génica estudiadas	3 × 10¹¹ y 6 × 10¹¹ vg/kg por pierna (Becker, miositis por cuerpos de inclusión); 2,4 × 10¹² vg/kg en total (Duchenne)
Vida media	No establecida en humanos; la folistatina-315 nativa se elimina demasiado rápido para funcionar como fármaco sistémico inyectado en ratones
Dato clave del mecanismo	Se une a la activina A, la miostatina y el GDF-11; bloquear esta vía aumentó la masa muscular en ratones transgénicos tanto como eliminar la miostatina
Situación como sustancia controlada en EE. UU.	No incluida en la lista de esteroides anabólicos (21 CFR 1308.13)
Situación en la AMA/WADA	Prohibida en todo momento, clase S4.3 (proteínas de unión a la miostatina); la transferencia génica también queda cubierta por M3.1

Qué es

La folistatina se aisló en 1987 del líquido folicular ovárico porcino como una proteína de cadena única de unos 35 000 daltons que suprimía la liberación de la hormona foliculoestimulante (FSH) en células hipofisarias de rata cultivadas, con un efecto semimáximo a 2,5–6,0 ng/mL. Sus descubridores la llamaron folistatina para distinguirla de la inhibina (Ueno et al., PNAS 1987).

Cuando el gen humano se clonó en 1988, aparecieron dos proteínas precursoras procedentes del corte y empalme alternativo del mismo ARN mensajero: una de 344 aminoácidos y otra de 317 (Shimasaki et al., PNAS 1988). Cada una pierde un péptido señal de 29 aminoácidos al secretarse, lo que da lugar a las dos formas maduras. La proteína está construida a partir de tres pares repetidos de dominios folistatina/Kazal (UniProt P19883).

Forma	Precursor	Proteína madura	Comportamiento
FS344	344 aminoácidos	Folistatina-315 (FS315)	Circula en el suero; afinidad por la activina aproximadamente 10 veces menor que la de FS288; la forma elegida para la terapia génica muscular
FS317	317 aminoácidos	Folistatina-288 (FS288)	Se une al heparán sulfato de la superficie celular; la forma más ligada a la señalización activina-inhibina en la hipófisis y el tejido reproductivo

El motivo por el que los ensayos de terapia génica usaron FS344 y no FS317 es limitar los efectos sobre el eje hipofisario activina-inhibina y la secreción de FSH, que era la preocupación original al plantear la folistatina como fármaco muscular (Al-Zaidy et al., J Neuromuscul Dis 2015).

La folistatina no es una molécula específica del músculo. En personas sanas, la folistatina plasmática aumentó unas 7 veces tras tres horas de ciclismo, con un pico tres horas después del inicio de la recuperación, y las mediciones arteriovenosas mostraron que la liberaba el hígado y no la pierna que hacía ejercicio (Hansen et al., Endocrinology 2011).

Cómo actúa en el cuerpo

La miostatina señaliza a través de los receptores de activina de tipo II. La miostatina purificada se une a ActRIIB, y esa unión queda bloqueada por la folistatina (Lee y McPherron, PNAS 2001). La folistatina también antagoniza la activina A y el GDF-11, por lo que es un inhibidor más amplio que un anticuerpo dirigido solo contra la miostatina (Yaden et al., JPET 2014).

El problema práctico de la folistatina como fármaco inyectable es su farmacocinética. En un programa de Lilly que caracterizó la folistatina-315 nativa, las propiedades intrínsecas de la proteína se consideraron inadecuadas para un biológico de administración sistémica. Fusionarla a un fragmento Fc de anticuerpo y eliminar su unión al heparán sulfato mejoró la vida media terminal unas 100 veces y la exposición total unas 1600 veces en ratones, y solo la versión modificada produjo un efecto dependiente de la dosis en modelos murinos de atrofia muscular (Datta-Mannan et al., JPET 2013). No existen datos equivalentes en humanos para la proteína folistatina en ninguna de sus formas.

Por eso todos los estudios en humanos han administrado el gen en su lugar: una inyección intramuscular única de un vector viral o un plásmido convierte las fibras musculares en una fábrica local que secreta la proteína durante meses o años. En macacos, la folistatina humana se mantuvo por encima de 20 ng por miligramo de tejido del cuádriceps 5 y 15 meses después de una sola inyección de AAV1-FS344 (Kota et al., Sci Transl Med 2009).

La vida media de 24 horas que figura en algunas bases de datos de compuestos para la «folistatina-344» no corresponde a ninguna medición publicada en humanos.

Situación regulatoria

Sin aprobación en ningún lugar. No hay ningún producto de folistatina en Drugs@FDA ni en la base de datos de fichas técnicas de openFDA, ni ninguna indicación aprobada (Drugs@FDA).
No es una sustancia controlada en EE. UU. La folistatina es una proteína, no un esteroide anabólico, y no aparece en la lista de esteroides anabólicos de la Lista III (Schedule III) (21 CFR 1308.13).
Prohibida en el deporte en todo momento. La lista de la AMA/WADA nombra la folistatina como ejemplo de proteína de unión a la miostatina en S4.3, «Agentes que impiden la activación del receptor de activina IIB». Las sustancias de S4.3 son sustancias no especificadas. La transferencia génica de folistatina está cubierta aparte por M3.1, dopaje génico y celular (Lista de Prohibiciones 2026 de la AMA/WADA).

Qué muestra la investigación

Trabajos en animales: grandes efectos sobre la masa muscular

Los ratones portadores de un transgén de folistatina específico del músculo mostraron aumentos espectaculares de masa muscular, comparables a los de ratones con el gen de la miostatina eliminado (Lee y McPherron, PNAS 2001). Cruzar ese transgén con ratones sin miostatina llevó la masa muscular a unas cuatro veces los niveles del tipo silvestre, lo que demostró que la folistatina bloquea más que la miostatina sola (Lee, PLoS One 2007).

En macacos cangrejeros, una sola inyección de AAV1-FS344 en un cuádriceps produjo los resultados siguientes (Kota et al., Sci Transl Med 2009):

Medida (tratado frente a no tratado)	Resultado
Circunferencia del cuádriceps, promotor CMV (n = 3)	+15 % sobre el valor inicial a las 8 semanas (p = 0,01), estable hasta la semana 60
Circunferencia del cuádriceps, promotor específico de músculo (n = 3)	+10 % (p = 0,02), más tardío y menos duradero
Diámetro medio de la fibra muscular a las 20 semanas	87,7 µm frente a 65,5 µm en los controles (p = 0,001)
Fuerza de sacudida/tetánica, pierna tratada frente a contralateral	+12–36 % de sacudida, +12–78 % tetánica en 3 animales evaluables
FSH, LH, estradiol, testosterona; hígado, riñón, corazón	Sin cambios anormales a lo largo de 15 meses

Son resultados en animales. Conviene señalar además que el artículo sobre macacos lleva una fe de erratas de 2026 (Sci Transl Med 2026).

Distrofia muscular de Becker (fase 1/2a, n = 6)

Seis hombres ambulantes con distrofia muscular de Becker recibieron AAV1.CMV.FS344 mediante inyección bilateral directa en el cuádriceps, tres a 3 × 10¹¹ vg/kg por pierna y tres a 6 × 10¹¹ vg/kg por pierna. A todos se les administró prednisona desde un mes antes de la inyección, retirada de forma gradual hacia el día 60, como protección frente a una respuesta inmunitaria a la cápside viral (Mendell et al., Mol Ther 2015).

Dosis	Cambio en la distancia de la prueba de marcha de 6 minutos
3 × 10¹¹ vg/kg por pierna (12 meses)	+58 m, +125 m, +9 m
6 × 10¹¹ vg/kg por pierna (6 meses)	−14 m, +108 m, +29 m

La fuerza del cuádriceps no aumentó de forma constante en ninguna de las dos cohortes. Las biopsias a los 6 meses mostraron menos fibrosis endomisial, menos núcleos de localización central y una distribución del tamaño de las fibras más normal. No se atribuyó ningún evento adverso a la transferencia génica, y la FSH, la LH, el estradiol y la testosterona se mantuvieron normales todo el tiempo.

Miositis esporádica por cuerpos de inclusión (n = 6)

Seis pacientes recibieron rAAV1.CMV.huFS344 a 6 × 10¹¹ vg/kg por pierna, de nuevo con prednisona y, esta vez, con un programa de ejercicio prescrito (bicicleta estática durante 15 minutos más elevaciones de pierna con una tobillera de 5 libras, tres veces por semana). Anualizados a un año, los pacientes tratados ganaron +56,0 m en la prueba de marcha de 6 minutos, mientras que ocho pacientes no tratados de la misma clínica, emparejados por edad, sexo y distancia de marcha inicial, perdieron −25,8 m (p = 0,01). Cuatro de los seis pacientes tratados mejoraron entre 58 y 153 m; dos mejoraron entre 5 y 23 m. No se notificaron eventos adversos relacionados con el tratamiento (Mendell et al., Mol Ther 2017).

Este resultado es objeto de controversia. Una crítica detallada publicada en la misma revista sostuvo que el diseño del ensayo no puede sustentar una afirmación de eficacia: fue abierto, sin comparador aleatorizado, los pacientes recibieron a la vez cuatro intervenciones potencialmente activas (transferencia génica, prednisona en dosis altas, ejercicio y efectos de la participación), la variable principal registrada era la seguridad y no la distancia de marcha, la medida «anualizada» de la prueba de marcha se creó a posteriori y los porcentajes de eventos adversos del artículo se calcularon por evento y no por paciente: una tasa de caídas comunicada como 6 % correspondía a 2 de 6 pacientes, es decir, el 33 % (Greenberg, Mol Ther 2017).

Distrofia muscular de Duchenne (n = 3)

Un estudio aparte de fase 1/2 inyectó un total de 2,4 × 10¹² vg/kg en los músculos glúteos, cuádriceps y tibial anterior de tres niños con distrofia muscular de Duchenne. Los resultados del registro informan de que no hubo toxicidades limitantes de dosis, de un evento adverso grave (un traumatismo craneal por una caída) y, en cuanto a la eficacia, de 0 de 3 participantes con un aumento de la distancia en la prueba de marcha de 6 minutos y 1 de 3 con una mejoría en la North Star Ambulatory Assessment a los dos años (NCT02354781).

Candidatos a fármaco basados en folistatina

La molécula mejor estudiada de esta familia no es la folistatina-344, sino ACE-083, una proteína modificada basada en folistatina diseñada para permanecer en el músculo en el que se inyecta. Su historial resulta informativo porque fue controlado con placebo:

Estudio	Diseño	Volumen muscular	Función
Mujeres posmenopáusicas sanas, fase 1 (Glasser et al., Muscle Nerve 2018)	Aleatorizado, doble ciego, controlado con placebo; 58 mujeres, 50–200 mg	+14,5 % en el recto femoral, +8,9 % en el tibial anterior	Sin cambios significativos en la fuerza media
Distrofia facioescapulohumeral, fase 2 (Statland et al., Muscle Nerve 2022)	Parte aleatorizada, doble ciego y controlada con placebo; 55 evaluables	+16,4 % en el bíceps (IC del 90 % 9,8–23,0, p por debajo de 0,0001); +9,5 % en el tibial anterior (IC del 90 % 3,2–15,9, p = 0,01)	Sin mejoría constante en los desenlaces funcionales ni en los comunicados por los pacientes

Dicho de otro modo: cuando un agente basado en folistatina se probó frente a placebo, agrandó de forma fiable el músculo inyectado y no hizo de forma fiable que los pacientes fueran más fuertes ni más funcionales. Los eventos adversos más frecuentes fueron reacciones leves o moderadas en el lugar de la inyección.

Lo que no se ha estudiado

Ningún ensayo registrado en ClinicalTrials.gov ha administrado proteína folistatina a humanos por inyección; las intervenciones en humanos que constan son transferencia génica con AAV o con plásmidos (búsqueda en ClinicalTrials.gov).
Dos estudios de terapia génica con plásmidos en voluntarios sanos (43 y 14 participantes) figuran como completados, pero no tienen resultados publicados ni publicaciones (NCT06411366; NCT07285629), y un estudio con folistatina en AAV9 para la pérdida muscular asociada a la edad está reclutando (NCT07443826).
No hay ningún estudio en humanos de folistatina en deportistas sanos, ni datos de dosis-respuesta, ni mediciones de la composición corporal con control con placebo.

Efectos secundarios y riesgos

El resumen honesto

Para los productos etiquetados como «folistatina-344», el perfil de riesgo es desconocido. No se ha inyectado nada a ningún ser humano en un ensayo registrado, de modo que no hay una tabla de eventos adversos que presentar, ni datos de exposición, ni forma de anticipar qué hace una cantidad determinada de la proteína.

Lo que observaron los ensayos de transferencia génica

En el conjunto de los informes publicados sobre AAV1-FS344 (6 pacientes con distrofia de Becker, 6 con miositis por cuerpos de inclusión, 3 con distrofia de Duchenne), los investigadores no comunicaron eventos adversos atribuidos a la transferencia génica, sino analíticas hepáticas, renales y de médula ósea normales y ningún cambio en la FSH, la LH, el estradiol o la testosterona (Mendell et al., Mol Ther 2015; Mendell et al., Mol Ther 2017). Se trata de grupos pequeños, breves y no controlados de pacientes con enfermedad muscular, y la propia comunicación de los datos de seguridad publicados ha sido criticada por presentarse de forma engañosa (Greenberg, Mol Ther 2017). «Ninguna señal en 15 pacientes» no es lo mismo que «seguro».

Preocupaciones teóricas que guiaron el diseño del fármaco

Efectos hipofisarios y reproductivos. La folistatina se descubrió como inhibidora de la liberación de FSH (Ueno et al., PNAS 1987). La forma FS344/FS315 se eligió específicamente para reducir la probabilidad de interferir con el eje activina-inhibina (Al-Zaidy et al., J Neuromuscul Dis 2015); por esa razón los ensayos vigilaron estas hormonas.
Amplitud de la inhibición. Como la folistatina también se une a la activina A y al GDF-11, que actúan en muchos tejidos además del músculo, una exposición sistémica amplia no equivale farmacológicamente a bloquear solo la miostatina (Yaden et al., JPET 2014).
Respuesta inmunitaria. En algunos pacientes de terapia génica se detectaron respuestas de linfocitos T frente a la cápside del AAV1 y frente a la folistatina, aunque los títulos de anticuerpos antifolistatina se mantuvieron bajos (Mendell et al., Mol Ther 2015).

Carácter permanente

La transferencia génica no es reversible. El músculo de los macacos seguía produciendo folistatina humana 15 meses después de una sola inyección (Kota et al., Sci Transl Med 2009). Ningún efecto no deseado de un gen transferido puede detenerse suspendiendo una dosis.

Calidad e identidad del producto

«Folistatina-344» como nombre de producto es un error de categoría que conviene entender: 344 describe la longitud de una proteína precursora codificada por un gen, y la cifra procede de construcciones de terapia génica. Como ningún producto de folistatina está aprobado, no hay monografía de farmacopea, ni normas reguladas de potencia o pureza, ni una ficha técnica cuyas afirmaciones puedan contrastarse con la evaluación de una autoridad reguladora. La folistatina recombinante es además una glucoproteína, y el trabajo de Lilly mostró que su patrón de glucosilación durante la fabricación cambiaba de forma sustancial la rapidez con que se eliminaba en ratones y monos (Datta-Mannan et al., Drug Metab Dispos 2015). Por tanto, la identidad, la potencia y el aclaramiento de las preparaciones de folistatina no aprobadas son imposibles de verificar.

Puntos clave

El número se refiere a un gen, no a una dosis. FS344 es el precursor de folistatina de 344 aminoácidos; madura hasta convertirse en la folistatina-315 circulante. El precursor alternativo de 317 aminoácidos da lugar a la folistatina-288, más ligada a la regulación hipofisaria de la FSH.
La folistatina es un bloqueador amplio del TGF-β. Neutraliza la activina A y el GDF-11 además de la miostatina, y por eso los ratones transgénicos para folistatina superan en crecimiento a los ratones sin miostatina.
Todos los datos en humanos proceden de transferencia génica, no de inyecciones. Quince pacientes en los informes publicados sobre distrofia de Becker, miositis por cuerpos de inclusión y distrofia de Duchenne recibieron AAV1-FS344 en estudios abiertos de fase 1. No existe ningún ensayo registrado de proteína folistatina inyectada en humanos.
Las afirmaciones de eficacia están cuestionadas y los datos en Duchenne fueron negativos. El resultado en la miositis por cuerpos de inclusión fue impugnado por escrito por carecer de comparador aleatorizado y por usar variables post hoc; el registro de Duchenne informa de que 0 de 3 participantes mejoraron en la prueba de marcha.
La biología de la folistatina controlada con placebo hizo crecer el músculo sin mejorar la función. ACE-083 aumentó el volumen del músculo inyectado alrededor de un 9–16 % frente a placebo, pero no produjo una ganancia constante de fuerza ni en los desenlaces comunicados por los pacientes.
Sin aprobación, farmacocinética desconocida, prohibida en el deporte. Ninguna autoridad reguladora ha aprobado un producto de folistatina, no se ha publicado ninguna vida media en humanos y la AMA/WADA prohíbe la folistatina en todo momento en S4.3, con la transferencia génica cubierta por M3.1.

Fuentes

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Folistatina-344