La follistatine-344 n’est pas un médicament au sens habituel. Le nom désigne l’une des deux formes du précurseur de la follistatine humaine : la version à 344 acides aminés, souvent abrégée en FS344 ou FST344 (Shimasaki et al., PNAS 1988 ; UniProt P19883). La follistatine elle-même est une protéine de liaison naturelle qui neutralise l’activine A, la myostatine et le GDF-11, trois membres de la famille du TGF-β qui freinent la croissance musculaire.

Tout ce qui a été testé chez l’humain sous ce nom était un transfert de gène, et non une injection de la protéine. Six patients atteints de dystrophie musculaire de Becker et six atteints de myosite à inclusions sporadique ont reçu le gène FS344 intégré dans un virus adéno-associé (AAV1) injecté dans le quadriceps ; trois garçons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne ont reçu une version du même vecteur à distribution plus large (Mendell et al., Mol Ther 2015 ; Mendell et al., Mol Ther 2017 ; résultats de NCT02354781). Il s’agissait dans tous les cas d’études de phase 1 ou de phase 1/2 en ouvert, sans groupe placebo, et leurs allégations d’efficacité ont été publiquement contestées.

Aucun produit à base de follistatine n’est autorisé par une autorité réglementaire, il n’existe aucune étude pharmacocinétique humaine publiée sur la protéine follistatine injectée, et aucun essai contrôlé contre placebo de la follistatine elle-même n’a été mené chez l’humain. La follistatine est explicitement citée sur la Liste des interdictions de l’AMA (Agence mondiale antidopage) comme protéine de liaison de la myostatine, interdite en permanence.

Cette page résume ce que rapportent les essais publiés, les registres d’essais et les autorités réglementaires. Elle a une visée uniquement éducative et ne constitue pas un avis médical.

Propriété	Détail
Nature	Follistatine humaine, isoforme précurseur de 344 acides aminés (FS344/FST344) ; glycoprotéine sécrétée qui lie l’activine et la myostatine
Classe médicamenteuse	Inhibiteur de la voie myostatine/activine (protéine de liaison)
Statut d’autorisation	Non autorisée par la FDA (agence américaine du médicament), l’EMA ni aucune autre autorité ; aucun produit commercialisé
Exposition humaine étudiée	Uniquement par transfert de gène via AAV1 ou plasmide — aucun essai n’a injecté la protéine elle-même
Doses de transfert de gène étudiées	3 × 10¹¹ et 6 × 10¹¹ vg/kg par jambe (Becker, myosite à inclusions) ; 2,4 × 10¹² vg/kg au total (Duchenne)
Demi-vie	Non établie chez l’humain ; la follistatine-315 native est éliminée trop vite pour agir comme médicament systémique injecté chez la souris
Point clé du mécanisme	Lie l’activine A, la myostatine et le GDF-11 ; bloquer cette voie a augmenté la masse musculaire de souris transgéniques autant que la délétion de la myostatine
Statut de substance contrôlée aux États-Unis	Ne figure pas dans l’annexe des stéroïdes anabolisants (21 CFR 1308.13)
Statut AMA	Interdite en permanence, classe S4.3 (protéines de liaison de la myostatine) ; le transfert de gène relève aussi de M3.1

Qu’est-ce que c’est

La follistatine a été isolée en 1987 à partir de liquide folliculaire ovarien de porc, sous la forme d’une protéine à chaîne unique d’environ 35 000 daltons qui supprimait la libération de l’hormone folliculo-stimulante (FSH) par des cellules hypophysaires de rat en culture, avec un effet semi-maximal à 2,5–6,0 ng/mL. Ses découvreurs l’ont nommée follistatine pour la distinguer de l’inhibine (Ueno et al., PNAS 1987).

Lors du clonage du gène humain en 1988, deux protéines précurseurs sont apparues, issues de l’épissage alternatif du même ARN messager : l’une de 344 acides aminés et l’autre de 317 (Shimasaki et al., PNAS 1988). Chacune perd un peptide signal de 29 acides aminés lors de sa sécrétion, ce qui produit les deux formes matures. La protéine est constituée de trois paires répétées de domaines follistatine/Kazal (UniProt P19883).

Forme	Précurseur	Protéine mature	Comportement
FS344	344 acides aminés	Follistatine-315 (FS315)	Circule dans le sérum ; affinité pour l’activine environ 10 fois plus faible que FS288 ; forme choisie pour la thérapie génique musculaire
FS317	317 acides aminés	Follistatine-288 (FS288)	Se lie à l’héparane sulfate de surface cellulaire ; forme la plus liée à la signalisation activine–inhibine dans l’hypophyse et les tissus reproducteurs

Les essais de thérapie génique ont utilisé FS344 plutôt que FS317 afin de limiter les effets sur l’axe hypophysaire activine–inhibine et sur la sécrétion de FSH, ce qui était la préoccupation initiale quant à l’usage de la follistatine comme médicament musculaire (Al-Zaidy et al., J Neuromuscul Dis 2015).

La follistatine n’est pas une molécule spécifique du muscle. Chez des personnes en bonne santé, la follistatine plasmatique a augmenté d’environ 7 fois après trois heures de vélo, avec un pic trois heures après le début de la récupération, et les mesures artério-veineuses ont montré qu’elle était libérée par le foie plutôt que par la jambe en exercice (Hansen et al., Endocrinology 2011).

Comment elle agit dans l’organisme

La myostatine agit par l’intermédiaire des récepteurs de l’activine de type II. La myostatine purifiée se lie à l’ActRIIB, et cette liaison est bloquée par la follistatine (Lee and McPherron, PNAS 2001). La follistatine antagonise aussi l’activine A et le GDF-11 ; c’est donc un inhibiteur plus large qu’un anticorps ciblant la seule myostatine (Yaden et al., JPET 2014).

Le problème pratique de la follistatine comme médicament injectable est sa pharmacocinétique. Dans un programme de Lilly qui a caractérisé la follistatine-315 native, les propriétés intrinsèques de la protéine ont été jugées inadaptées à un médicament biologique administré par voie systémique. Sa fusion à un fragment Fc d’anticorps et la suppression de sa liaison à l’héparane sulfate ont amélioré la demi-vie terminale d’environ 100 fois et l’exposition totale d’environ 1 600 fois chez la souris, et seule la version modifiée a produit un effet dose-dépendant dans des modèles murins d’atrophie musculaire (Datta-Mannan et al., JPET 2013). Il n’existe aucune donnée humaine équivalente pour la protéine follistatine, sous quelque forme que ce soit.

C’est pourquoi toutes les études chez l’humain ont administré le gène à la place : une injection intramusculaire unique d’un vecteur viral ou d’un plasmide transforme les fibres musculaires en usine locale qui sécrète la protéine pendant des mois, voire des années. Chez le macaque, la follistatine humaine est restée au-dessus de 20 ng par milligramme de tissu du quadriceps 5 et 15 mois après une injection unique d’AAV1-FS344 (Kota et al., Sci Transl Med 2009).

La demi-vie de 24 heures indiquée dans certaines bases de données de composés pour la « follistatine-344 » ne correspond à aucune mesure humaine publiée.

Statut réglementaire

Aucune autorisation nulle part. Il n’existe aucun produit à base de follistatine dans Drugs@FDA ni dans la base de notices openFDA, et aucune indication approuvée (Drugs@FDA).
Pas une substance contrôlée aux États-Unis. La follistatine est une protéine, pas un stéroïde anabolisant, et elle ne figure pas dans la liste des stéroïdes anabolisants de l’annexe III (Schedule III) (21 CFR 1308.13).
Interdite en permanence dans le sport. La liste de l’AMA cite la follistatine comme exemple de protéine de liaison de la myostatine dans la classe S4.3, « Agents empêchant l’activation du récepteur de l’activine IIB ». Les substances de la classe S4.3 sont des substances non spécifiées. Le transfert de gène de la follistatine relève par ailleurs de M3.1, dopage génétique et cellulaire (Liste des interdictions 2026 de l’AMA).

Ce que montre la recherche

Travaux chez l’animal : effets importants sur la masse musculaire

Des souris porteuses d’un transgène de follistatine spécifique du muscle ont présenté des augmentations spectaculaires de la masse musculaire, comparables à celles de souris dont le gène de la myostatine avait été supprimé (Lee and McPherron, PNAS 2001). Le croisement de ce transgène avec des souris dépourvues de myostatine a porté la masse musculaire à environ quatre fois celle des souris sauvages, ce qui a montré que la follistatine bloque davantage que la seule myostatine (Lee, PLoS One 2007).

Chez le macaque cynomolgus, une injection unique d’AAV1-FS344 dans un quadriceps a produit les résultats ci-dessous (Kota et al., Sci Transl Med 2009) :

Mesure (traité vs non traité)	Résultat
Circonférence du quadriceps, promoteur CMV (n = 3)	+15 % par rapport à la valeur initiale à 8 semaines (p = 0,01), stable jusqu’à la semaine 60
Circonférence du quadriceps, promoteur spécifique du muscle (n = 3)	+10 % (p = 0,02), plus tardif et moins durable
Diamètre moyen des fibres musculaires à 20 semaines	87,7 µm vs 65,5 µm chez les témoins (p = 0,001)
Force de secousse/tétanique, jambe traitée vs controlatérale	+12–36 % en secousse, +12–78 % en tétanique chez 3 animaux évaluables
FSH, LH, estradiol, testostérone ; foie, reins, cœur	Aucune anomalie sur 15 mois

Ce sont des résultats chez l’animal. Notez aussi que l’article sur le macaque fait l’objet d’un erratum de 2026 (Sci Transl Med 2026).

Dystrophie musculaire de Becker (phase 1/2a, n = 6)

Six hommes ambulants atteints de dystrophie musculaire de Becker ont reçu AAV1.CMV.FS344 par injection directe bilatérale dans les quadriceps, trois à 3 × 10¹¹ vg/kg par jambe et trois à 6 × 10¹¹ vg/kg par jambe. Tous ont reçu de la prednisone à partir d’un mois avant l’injection, avec une diminution progressive jusqu’à l’arrêt au jour 60, pour se protéger d’une réponse immunitaire contre la capside virale (Mendell et al., Mol Ther 2015).

Dose	Variation de la distance au test de marche de 6 minutes
3 × 10¹¹ vg/kg par jambe (12 mois)	+58 m, +125 m, +9 m
6 × 10¹¹ vg/kg par jambe (6 mois)	−14 m, +108 m, +29 m

La force du quadriceps n’a augmenté de façon constante dans aucune des deux cohortes. Les biopsies à 6 mois ont montré moins de fibrose endomysiale, moins de noyaux en position centrale et une distribution de la taille des fibres plus normale. Aucun événement indésirable n’a été attribué au transfert de gène, et la FSH, la LH, l’estradiol et la testostérone sont restés normaux tout au long de l’étude.

Myosite à inclusions sporadique (n = 6)

Six patients ont reçu rAAV1.CMV.huFS344 à 6 × 10¹¹ vg/kg par jambe, là encore avec de la prednisone et, cette fois, un programme d’exercice prescrit (vélo d’appartement pendant 15 minutes plus élévations de jambe avec un lest de cheville de 5 livres, trois fois par semaine). Rapportés sur un an, les patients traités ont gagné +56,0 m au test de marche de 6 minutes, tandis que huit patients non traités de la même clinique, appariés pour l’âge, le sexe et la distance de marche initiale, ont perdu −25,8 m (p = 0,01). Quatre des six patients traités se sont améliorés de 58 à 153 m ; deux se sont améliorés de 5 à 23 m. Aucun événement indésirable lié au traitement n’a été rapporté (Mendell et al., Mol Ther 2017).

Ce résultat est contesté. Une critique détaillée parue dans la même revue a soutenu que la méthodologie de l’essai ne permet pas d’affirmer une efficacité : il était en ouvert sans comparateur randomisé, les patients recevaient simultanément quatre interventions potentiellement actives (transfert de gène, prednisone à forte dose, exercice et effets de la participation), le critère principal enregistré était la sécurité et non la distance de marche, la mesure « annualisée » du test de marche a été créée a posteriori, et les pourcentages d’événements indésirables de l’article étaient calculés par événement plutôt que par patient — un taux de chutes rapporté à 6 % correspondait à 2 patients sur 6, soit 33 % (Greenberg, Mol Ther 2017).

Dystrophie musculaire de Duchenne (n = 3)

Une étude de phase 1/2 distincte a injecté au total 2,4 × 10¹² vg/kg dans les muscles fessiers, les quadriceps et les muscles tibiaux antérieurs de trois garçons atteints de dystrophie musculaire de Duchenne. Les résultats du registre ne rapportent aucune toxicité dose-limitante, un événement indésirable grave (un traumatisme crânien dû à une chute) et, du côté de l’efficacité, 0 participant sur 3 avec une augmentation de la distance au test de marche de 6 minutes et 1 sur 3 avec une amélioration du North Star Ambulatory Assessment à deux ans (NCT02354781).

Candidats médicaments à base de follistatine

La molécule de cette famille testée le plus rigoureusement n’est pas la follistatine-344 mais l’ACE-083, une protéine modifiée à base de follistatine conçue pour rester dans le muscle où elle est injectée. Son bilan est instructif, car il a été contrôlé contre placebo :

Étude	Méthodologie	Volume musculaire	Fonction
Femmes ménopausées en bonne santé, phase 1 (Glasser et al., Muscle Nerve 2018)	Randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo ; 58 femmes, 50–200 mg	+14,5 % droit fémoral, +8,9 % tibial antérieur	Aucune variation significative de la force moyenne
Dystrophie facio-scapulo-humérale, phase 2 (Statland et al., Muscle Nerve 2022)	Partie randomisée, en double aveugle, contrôlée contre placebo ; 55 évaluables	+16,4 % biceps (IC à 90 % 9,8–23,0, p inférieur à 0,0001) ; +9,5 % tibial antérieur (IC à 90 % 3,2–15,9, p = 0,01)	Aucune amélioration constante des critères fonctionnels ou rapportés par les patients

Autrement dit, lorsqu’un agent à base de follistatine a été testé contre placebo, il a de façon fiable fait grossir le muscle injecté, mais n’a pas de façon fiable rendu les patients plus forts ou plus fonctionnels. Les événements indésirables les plus fréquents étaient des réactions au site d’injection légères à modérées.

Ce qui n’a pas été étudié

Aucun essai enregistré sur ClinicalTrials.gov n’a administré la protéine follistatine à des humains par injection ; les interventions humaines répertoriées sont des transferts de gène par AAV ou plasmide (recherche ClinicalTrials.gov).
Deux études de thérapie génique par plasmide chez des volontaires sains (43 et 14 participants) sont indiquées comme terminées mais n’ont ni résultats publiés sur le registre ni publications (NCT06411366 ; NCT07285629), et une étude de follistatine par AAV9 dans la perte musculaire liée à l’âge est en cours de recrutement (NCT07443826).
Il n’existe aucune étude humaine de la follistatine chez des athlètes en bonne santé, aucune donnée dose-réponse et aucune mesure de la composition corporelle sous contrôle placebo.

Effets indésirables et risques

Le résumé honnête

Pour les produits étiquetés « follistatine-344 », le profil de risque est inconnu. Rien n’a été injecté chez un humain dans un essai enregistré ; il n’y a donc aucun tableau d’événements indésirables à rapporter, aucune donnée d’exposition et aucun moyen d’anticiper l’effet d’une quantité donnée de protéine.

Ce qu’ont observé les essais de transfert de gène

Dans l’ensemble des rapports publiés sur l’AAV1-FS344 (6 patients atteints de dystrophie de Becker, 6 de myosite à inclusions, 3 de dystrophie de Duchenne), les investigateurs n’ont rapporté aucun événement indésirable attribué au transfert de gène, des bilans hépatiques, rénaux et médullaires normaux, et aucune variation de la FSH, de la LH, de l’estradiol ou de la testostérone (Mendell et al., Mol Ther 2015 ; Mendell et al., Mol Ther 2017). Il s’agit de petits groupes de patients atteints de maladie musculaire, suivis sur une courte durée et sans contrôle, et la présentation des données de sécurité publiées a elle-même été critiquée comme trompeuse (Greenberg, Mol Ther 2017). « Aucun signal chez 15 patients » ne veut pas dire « sans danger ».

Préoccupations théoriques qui ont guidé la conception du médicament

Effets hypophysaires et reproductifs. La follistatine a été découverte comme inhibiteur de la libération de FSH (Ueno et al., PNAS 1987). La forme FS344/FS315 a été choisie précisément pour réduire le risque d’interférer avec l’axe activine–inhibine (Al-Zaidy et al., J Neuromuscul Dis 2015) ; c’est pour cette raison que les essais ont surveillé ces hormones.
Étendue de l’inhibition. Comme la follistatine lie aussi l’activine A et le GDF-11, qui agissent dans de nombreux tissus en dehors du muscle, une exposition systémique large n’est pas pharmacologiquement équivalente au blocage de la seule myostatine (Yaden et al., JPET 2014).
Réponse immunitaire. Des réponses des lymphocytes T contre la capside AAV1 et contre la follistatine étaient mesurables chez certains patients traités par thérapie génique, bien que les titres d’anticorps anti-follistatine soient restés faibles (Mendell et al., Mol Ther 2015).

Permanence

Le transfert de gène n’est pas réversible. Le muscle des macaques produisait encore de la follistatine humaine 15 mois après une seule injection (Kota et al., Sci Transl Med 2009). Un effet indésirable d’un gène transféré ne peut pas être arrêté en interrompant une dose.

Qualité et identité du produit

« Follistatine-344 » comme nom de produit est une erreur de catégorie qu’il vaut la peine de comprendre : 344 décrit la longueur d’une protéine précurseur codée par un gène, et ce nombre provient de constructions de thérapie génique. Comme aucun produit à base de follistatine n’est autorisé, il n’existe aucune monographie de pharmacopée, aucune norme réglementée d’activité ou de pureté, et aucune notice dont les allégations puissent être vérifiées par rapport à l’évaluation d’une autorité. La follistatine recombinante est aussi une glycoprotéine, et les travaux de Lilly ont montré que la manière dont elle est glycosylée lors de la fabrication modifiait sensiblement la vitesse de son élimination chez la souris et le singe (Datta-Mannan et al., Drug Metab Dispos 2015). L’identité, l’activité et l’élimination des préparations de follistatine non autorisées sont donc invérifiables.

Points clés

Le nombre désigne un gène, pas une dose. FS344 est le précurseur de la follistatine à 344 acides aminés ; il mûrit en follistatine-315 circulante. L’autre précurseur, à 317 acides aminés, donne la follistatine-288, plus liée à la régulation hypophysaire de la FSH.
La follistatine est un bloqueur large du TGF-β. Elle neutralise l’activine A et le GDF-11 en plus de la myostatine, ce qui explique pourquoi les souris transgéniques pour la follistatine dépassent en croissance les souris knock-out pour la myostatine.
Toutes les données humaines proviennent du transfert de gène, pas d’injections. Quinze patients répartis dans des rapports publiés sur la dystrophie de Becker, la myosite à inclusions et la dystrophie de Duchenne ont reçu l’AAV1-FS344 dans des études de phase 1 ou de phase 1/2 en ouvert. Il n’existe aucun essai enregistré de protéine follistatine injectée chez l’humain.
Les allégations d’efficacité sont contestées et les données sur la Duchenne étaient négatives. Le résultat dans la myosite à inclusions a été contesté par écrit en raison de l’absence de comparateur randomisé et de critères définis a posteriori ; le registre Duchenne rapporte 0 participant sur 3 amélioré au test de marche.
La biologie de la follistatine contrôlée contre placebo a fait grossir le muscle sans améliorer la fonction. L’ACE-083 a augmenté le volume du muscle injecté d’environ 9–16 % par rapport au placebo, sans gain constant de force ni des critères rapportés par les patients.
Aucune autorisation, pharmacocinétique inconnue, interdite dans le sport. Aucune autorité n’a autorisé de produit à base de follistatine, aucune demi-vie humaine n’a été publiée, et l’AMA interdit la follistatine en permanence au titre de S4.3, le transfert de gène relevant de M3.1.

Sources

Ueno N, Ling N, Ying SY, Esch F, Shimasaki S, Guillemin R. Isolation and partial characterization of follistatin: a single-chain Mr 35,000 monomeric protein that inhibits the release of follicle-stimulating hormone. Proc Natl Acad Sci U S A. 1987;84(23):8282–8286. PubMed.
Shimasaki S, Koga M, Esch F, et al. Primary structure of the human follistatin precursor and its genomic organization. Proc Natl Acad Sci U S A. 1988;85(12):4218–4222. PubMed.
UniProt Consortium. Follistatin (FST), human — entry P19883. UniProt.
Lee SJ, McPherron AC. Regulation of myostatin activity and muscle growth. Proc Natl Acad Sci U S A. 2001;98(16):9306–9311. PubMed.
Lee SJ. Quadrupling muscle mass in mice by targeting TGF-beta signaling pathways. PLoS One. 2007;2(8):e789. PubMed.
Kota J, Handy CR, Haidet AM, et al. Follistatin gene delivery enhances muscle growth and strength in nonhuman primates. Sci Transl Med. 2009;1(6):6ra15. PubMed. Erratum : Sci Transl Med. 2026;18(861):eaek4223. PubMed.
Mendell JR, Sahenk Z, Malik V, et al. A phase 1/2a follistatin gene therapy trial for Becker muscular dystrophy. Mol Ther. 2015;23(1):192–201. PubMed.
Al-Zaidy SA, Sahenk Z, Rodino-Klapac LR, Kaspar B, Mendell JR. Follistatin gene therapy improves ambulation in Becker muscular dystrophy. J Neuromuscul Dis. 2015;2(3):185–192. PubMed.
Mendell JR, Sahenk Z, Al-Zaidy S, et al. Follistatin gene therapy for sporadic inclusion body myositis improves functional outcomes. Mol Ther. 2017;25(4):870–879. PubMed.
Greenberg SA. Unfounded claims of improved functional outcomes attributed to follistatin gene therapy in inclusion body myositis. Mol Ther. 2017;25(10):2235–2237. PubMed.
Nationwide Children’s Hospital. Phase I/II clinical intramuscular gene transfer of rAAV1.CMV.huFollistatin344 trial to patients with Duchenne muscular dystrophy — study results. NCT02354781. ClinicalTrials.gov.
Nationwide Children’s Hospital. Follistatin gene transfer to patients with Becker muscular dystrophy and sporadic inclusion body myositis. NCT01519349. ClinicalTrials.gov.
Datta-Mannan A, Yaden B, Krishnan V, Jones BE, Croy JE. An engineered human follistatin variant: insights into the pharmacokinetic and pharmocodynamic relationships of a novel molecule with broad therapeutic potential. J Pharmacol Exp Ther. 2013;344(3):616–623. PubMed.
Yaden BC, Croy JE, Wang Y, et al. Follistatin: a novel therapeutic for the improvement of muscle regeneration. J Pharmacol Exp Ther. 2014;349(2):355–371. PubMed.
Datta-Mannan A, Huang L, Pereira J, Yaden B, Korytko A, Croy JE. Insights into the impact of heterogeneous glycosylation on the pharmacokinetic behavior of follistatin-Fc-based biotherapeutics. Drug Metab Dispos. 2015;43(12):1882–1890. PubMed.
Hansen J, Brandt C, Nielsen AR, et al. Exercise induces a marked increase in plasma follistatin: evidence that follistatin is a contraction-induced hepatokine. Endocrinology. 2011;152(1):164–171. PubMed.
Glasser CE, Gartner MR, Wilson D, Miller B, Sherman ML, Attie KM. Locally acting ACE-083 increases muscle volume in healthy volunteers. Muscle Nerve. 2018;57(6):921–926. PubMed.
Statland JM, Campbell C, Desai U, et al. Randomized phase 2 study of ACE-083, a muscle-promoting agent, in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Muscle Nerve. 2022;66(1):50–62. PubMed.
World Anti-Doping Agency. Prohibited List 2026, class S4.3 and M3.1. WADA 2026 Prohibited List.
Drug Enforcement Administration. Schedule III anabolic steroids. 21 CFR 1308.13. eCFR.
Food and Drug Administration. Drugs@FDA database (no approved follistatin product). FDA.

Follistatine-344