A huperzina A é um alcaloide isolado do licopódio chinês Huperzia serrata. Ela bloqueia a acetilcolinesterase, a enzima que degrada o neurotransmissor acetilcolina, o que a coloca na mesma classe de medicamentos que os remédios para Alzheimer donepezila, rivastigmina e galantamina. Na China, é usada como medicamento para a doença de Alzheimer; nos EUA, é vendida como ingrediente de suplementos de venda livre para memória e “pré-treino”.

O fato mais importante é que o estudo mais bem conduzido fora da China foi negativo. No estudo de fase 2 dos EUA conduzido pelo Alzheimer’s Disease Cooperative Study, a dose que os investigadores descreveram como eficaz na China (200 µg duas vezes ao dia) não teve efeito sobre o desfecho cognitivo primário em 16 semanas (Rafii et al., Neurology 2011). As metanálises positivas se baseiam principalmente em pequenos estudos chineses com alto risco de viés, e não há boa evidência de que ela melhore a memória ou o foco em adultos saudáveis.

Esta página resume o que relatam os estudos clínicos, as revisões sistemáticas e os estudos farmacológicos. Ela tem caráter apenas educativo e não é aconselhamento médico.

Propriedade	Detalhe
Classe	Alcaloide vegetal; inibidor reversível e seletivo da acetilcolinesterase (AChE)
Outros nomes	HupA; extrato de Huperzia serrata (os suplementos podem listar a planta em vez do composto puro)
Fórmula	C₁₅H₁₈N₂O, 242,32 g/mol (PubChem CID 854026)
Via	Oral (comprimidos ou cápsulas nos estudos citados aqui)
Doses estudadas	200–800 µg/dia em estudos de Alzheimer (média ≈370 µg/dia em 20 estudos); 200 ou 400 µg duas vezes ao dia no estudo de fase 2 dos EUA
Meia-vida	≈12 h em adultos jovens saudáveis (dois estudos); um estudo inicial com 6 pessoas e apenas 10 h de coleta relatou ≈4,8 h
Efeito sobre enzimas do sangue	Inibe a AChE eritrocitária em 30–40% com 100 µg e em mais de 50% com 400 µg; a butirilcolinesterase plasmática não é afetada
Situação nos EUA	Vendida em suplementos alimentares; a FDA (agência reguladora dos EUA) não avalia a segurança nem a eficácia dos suplementos antes da venda
Situação na WADA	Não consta da Lista Proibida de 2026

O que é

Pesquisadores na China identificaram a huperzina A como um potente inibidor da acetilcolinesterase na década de 1980 (Rafii et al., Neurology 2011). Seu nome químico é (1R,9R,13E)-1-amino-13-ethylidene-11-methyl-6-azatricyclo[7.3.1.0²,⁷]trideca-2(7),3,10-trien-5-one (PubChem). Os suplementos podem conter o composto purificado ou um extrato vegetal padronizado para um teor declarado de huperzina A.

Mecanismo

A acetilcolina é um mensageiro químico usado por neurônios envolvidos na memória e na atenção, e também pelos nervos que controlam o intestino, a frequência cardíaca, a bexiga, as vias aéreas e os músculos. A acetilcolinesterase normalmente a remove da sinapse muito rapidamente. Ao bloquear essa enzima, a huperzina A faz a acetilcolina se acumular na sinapse, que é a mesma estratégia usada pelos medicamentos aprovados para Alzheimer.

Propriedades principais relatadas em uma revisão de pesquisadores do Shanghai Institute of Materia Medica (Wang et al., Acta Pharmacol Sin 2006):

Reversível e altamente específica para a AChE. Ela se liga à enzima, mas volta a se soltar, ao contrário dos pesticidas organofosforados e dos agentes nervosos, que a inativam permanentemente.
Penetração no cérebro. Ela atravessa a barreira hematoencefálica e, na comparação dos autores, inibe a AChE por mais tempo que a tacrina, a donepezila e a rivastigmina.
Outros efeitos em laboratório. Em estudos com cultura de células e animais, a huperzina A bloqueou receptores de glutamato do tipo NMDA e protegeu neurônios contra vários tipos de lesão. Não foi demonstrado que esses achados tenham importância em pessoas.

Em 12 voluntários idosos saudáveis que receberam doses crescentes, a huperzina A inibiu a AChE das hemácias em 30–40% com 100 µg e em mais de 50% com 400 µg, com pico cerca de 1,5 h após a dose. A butirilcolinesterase plasmática, a segunda enzima que degrada a acetilcolina, não foi afetada (Haigh et al., Chem Biol Interact 2008). Como ocupa a AChE de forma reversível, o Exército dos EUA a estudou como pré-tratamento contra agentes nervosos, e por isso parte dos dados em humanos vem da pesquisa militar.

Farmacocinética

A huperzina A é absorvida rapidamente após uma dose oral e tem meia-vida de cerca de meio dia em adultos jovens:

Estudo	Participantes	Dose	Nível máximo	Tempo até o pico	Meia-vida de eliminação
Qian et al., 1995	6 adultos saudáveis	Comprimido de 0,99 mg	8,4 µg/L	79,6 min	288,5 min (≈4,8 h)
Li et al., 2007	12 adultos saudáveis de 20–25 anos	Comprimido de 0,4 mg	2,59 ng/mL	58 min	716 min (≈11,9 h)
Wu et al., 2017	Homens chineses saudáveis, 3 formulações	Dose única (comprimido de referência)	1,55 ng/mL	não informado no resumo	12,1 h

O estudo de 1995 coletou sangue apenas até 10 h após a dose. Os dois estudos posteriores, com coleta até 72 h no estudo de 2017, relataram ambos uma meia-vida de eliminação de cerca de 12 h. O estudo de 2007 verificou que o fármaco aparecia no plasma em 5–10 minutos e se distribuía rapidamente antes de uma fase de eliminação mais lenta.

A idade importa. Um modelo populacional construído a partir de 49 indivíduos chineses idosos (14 voluntários saudáveis e 35 pacientes com Alzheimer) concluiu que a idade era o principal fator que afetava a depuração, que no modelo cai à medida que a idade aumenta (Sheng et al., Acta Pharmacol Sin 2016). Os autores observam que a huperzina A se comporta de maneira diferente em idosos e jovens, portanto o valor de 12 h obtido em voluntários jovens não deve ser presumido para adultos mais velhos.

O efeito sobre a enzima também dura mais que o pico no sangue. Nos voluntários idosos saudáveis citados acima, a atividade da AChE das hemácias ainda estava cerca de 10% abaixo do valor basal 48 h após a última dose de 400 µg (Haigh et al., 2008).

Situação regulatória

China. A huperzina A é usada para tratar pacientes com doença de Alzheimer na China (Sheng et al., 2016), e estudos chineses de fase 4 foram relatados (Wang et al., 2006).
Estados Unidos. É um dos ingredientes comuns de suplementos de venda livre para memória vendidos em farmácias e supermercados. A FDA não tem autoridade para aprovar a segurança, a eficácia ou a rotulagem de suplementos alimentares antes da venda (Hersant et al., CNS Drugs 2023).
Esporte. A huperzina A não consta da Lista Proibida 2026 da WADA.

O que a pesquisa mostra

Doença de Alzheimer: o estudo de fase 2 dos EUA

O maior estudo realizado fora da China randomizou 210 pessoas com doença de Alzheimer leve a moderada para placebo, huperzina A 200 µg duas vezes ao dia ou 400 µg duas vezes ao dia por pelo menos 16 semanas; 177 concluíram a fase de tratamento (Rafii et al., Neurology 2011). A análise primária comparou a dose de 200 µg duas vezes ao dia, descrita pelos autores como a dose que se mostrou eficaz na China, com placebo na ADAS-Cog, uma escala cognitiva padrão usada em estudos de medicamentos para Alzheimer.

Comparação	Resultado
200 µg duas vezes ao dia vs placebo, ADAS-Cog na semana 16 (desfecho primário)	−0,32 vs −0,34 ponto; p = 0,98 (sem efeito)
400 µg duas vezes ao dia vs placebo, ADAS-Cog na semana 11 (secundário)	Melhora de 2,27 pontos vs piora de 0,29 ponto; p = 0,001
400 µg duas vezes ao dia vs placebo, ADAS-Cog na semana 16 (secundário)	Melhora de 1,92 vs 0,34 ponto; p = 0,07
Impressão global, atividades diárias, comportamento (NPI)	Não significativo com nenhuma das doses

Os autores concluíram que a análise primária não mostrou benefício cognitivo com 200 µg duas vezes ao dia. O sinal com 400 µg veio de análises secundárias e não foi significativo no desfecho de 16 semanas do estudo, portanto continua sendo uma hipótese que precisaria de um estudo próprio. O estudo foi classificado como evidência de classe III.

Doença de Alzheimer: revisões sistemáticas dos estudos chineses

A maior parte da evidência vem da China, e as revisões que a agrupam chegam a conclusões positivas, mas com fortes ressalvas:

Revisão	Estudos incluídos	Principal achado	Ressalva de qualidade
Cochrane, Li et al. 2008	6 ECRs, 454 pacientes	MEEM +2,81 pontos vs placebo (IC 95% 1,87–3,76); benefícios na ADAS-Cog, no estado global e nas atividades de vida diária; sem benefício na escala de Hasegawa nem na Wechsler Memory Scale	Apenas um estudo tinha qualidade e tamanho adequados; “inadequate evidence to make any recommendation” (evidência inadequada para fazer qualquer recomendação)
Yang et al., PLoS One 2013	20 ECRs, 1.823 pacientes	MEEM, atividades de vida diária e algumas escalas de memória favoreceram a huperzina A em 8–16 semanas	A maioria dos estudos com alto risco de viés; os achados “should be interpreted with caution” (devem ser interpretados com cautela)
Ghassab-Abdollahi et al., Phytother Res 2021	Visão geral de 6 revisões sistemáticas	Possível benefício na cognição e nas atividades de vida diária no Alzheimer	Evidência insuficiente por causa da alta heterogeneidade e da baixa qualidade dos estudos primários

A busca da Cochrane foi feita em fevereiro de 2006, portanto é anterior ao estudo de fase 2 dos EUA. O MEEM (Miniexame do Estado Mental, MMSE em inglês) é um teste curto de triagem cognitiva no qual pontuações mais altas são melhores.

Por que os estudos chineses têm peso limitado

A revisão de 2013 detalhou os problemas (Yang et al., PLoS One 2013):

Onde e como foram relatados. Todos os 20 estudos, exceto um, foram realizados na China, e 18 foram publicados apenas em chinês. O único estudo dos EUA, Rafii 2011, foi o único com baixo risco de relato seletivo de desfechos.
Randomização e sigilo de alocação. 15 de 20 estudos (75%) apenas diziam ser “randomizados” sem descrever o método, e 19 de 20 (95%) não deram informação sobre o sigilo de alocação.
Cegamento. Apenas 7 de 20 estudos eram duplo-cegos; 9 não deram informação sobre cegamento.
Dados ausentes. A maioria dos estudos não relatou desistências, então não foi possível fazer uma análise por intenção de tratar.
Curta duração. O tratamento durou 8–36 semanas, com média de 14,7 semanas, o que só pode mostrar mudanças de sintomas a curto prazo.
Possível viés de publicação. Os gráficos de funil eram assimétricos e, como quase todos os estudos alegavam um efeito positivo, os autores suspeitaram que estudos negativos não foram publicados.

Um dos estudos chineses mais bem descritos randomizou 202 pacientes em 15 centros para 400 µg/dia ou placebo por 12 semanas. Ele relatou que 56,1% do grupo da huperzina A vs 12,5% do grupo placebo melhoraram 4 ou mais pontos na ADAS-Cog (Zhang et al., Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2002). Um efeito desse tamanho é muito maior do que qualquer coisa observada no estudo dos EUA com a mesma dose diária.

Demência vascular e comprometimento cognitivo leve

Demência vascular. Uma revisão Cochrane encontrou apenas um estudo controlado por placebo elegível, com 14 participantes. Ele não mostrou efeito significativo no MEEM (+2,40 pontos; IC 95% −4,78 a 9,58), e os autores não encontraram evidência convincente de benefício (Hao et al., Cochrane 2009).
Comprometimento cognitivo leve. Uma revisão Cochrane pesquisou bases de dados em inglês e chinês e não encontrou nenhum estudo randomizado controlado por placebo elegível (Yue et al., Cochrane 2012).

Traumatismo cranioencefálico

Um estudo-piloto de fase 2 dos EUA, controlado por placebo, deu huperzina A ou placebo por 12 semanas a pessoas com traumatismo cranioencefálico moderado a grave. Ele foi interrompido precocemente após incluir 14 dos 30 participantes planejados (NCT01676311). As pontuações de memória não diferiram entre os grupos, enquanto o grupo placebo melhorou significativamente em aprendizagem e memória, o que os autores atribuíram a um efeito placebo (Zafonte et al., Brain Inj 2020).

Adultos saudáveis e uso como “nootrópico”

Não há boa evidência de que a huperzina A melhore a memória, o foco ou o desempenho físico em adultos saudáveis. Os dois estudos controlados encontrados são pequenos e apontam em direções opostas:

Estudo	Quem	Desenho e dose	Resultado
Sun et al., 1999	34 pares pareados de estudantes chineses do ensino médio que se queixavam de memória ruim	Duplo-cego, pares pareados; 100 µg duas vezes ao dia por 4 semanas	Quociente de memória 115 vs 104 com placebo (p menor que 0,01)
Wessinger et al., 2021	15 adultos treinados	Cruzado randomizado duplo-cego; dose única de 200 µg	Nenhuma diferença em qualquer teste cognitivo (span de dígitos, fluência verbal, Stroop), equilíbrio, arremesso de dardos, testes de força ou aeróbicos; exercício percebido como mais difícil após a huperzina A (6,8 vs 5,7 em uma escala de 0–10; p = 0,002)

O estudo de 1999 é um único estudo pequeno, de 4 semanas, em adolescentes selecionados por queixas de memória, publicado em uma revista chinesa e sem replicação. O estudo de 2021 é o único teste do uso como pré-treino, e seus autores concluíram que a inclusão da huperzina A em produtos pré-treino “warrants reconsideration” (merece ser reconsiderada). Uma revisão de 2023 sobre suplementos de venda livre para memória classificou a evidência para a huperzina A como mista (Hersant et al., CNS Drugs 2023).

Efeitos colaterais e riscos

Efeitos colaterais colinérgicos

Como a huperzina A aumenta a acetilcolina em todo o corpo, seus efeitos colaterais são do mesmo tipo dos observados com inibidores da colinesterase vendidos sob prescrição. Nos 20 estudos de Alzheimer da revisão de 2013, os eventos adversos relatados foram leves (Yang et al., 2013). O número de estudos que relataram cada evento foi:

Evento adverso	Estudos que o relataram (de 20)
Náusea	7
Perda de apetite	5
Tontura	4
Vômitos	4
Constipação	3
Insônia	3
Dor abdominal	2
Diarreia, sonolência, hiperatividade, congestão nasal, edema	1 cada

Sete dos 20 estudos não relataram eventos adversos, por isso os autores da revisão disseram que não é possível tirar conclusões firmes sobre a segurança. No estudo de fase 2 dos EUA, eventos adversos graves ocorreram em 8,2% com placebo, 13,0% com 200 µg duas vezes ao dia e 16,2% com 400 µg duas vezes ao dia. Essas diferenças não foram estatisticamente significativas, e nenhum dos eventos foi considerado relacionado ao fármaco (Rafii et al., 2011). As desistências foram 9, 10 e 14 nos três braços.

Advertências de classe dos inibidores da colinesterase

A huperzina A não tem bula da FDA. As advertências da bula da donepezila descrevem riscos que decorrem do mecanismo compartilhado (bula do Aricept, DailyMed). Elas não foram estudadas especificamente para a huperzina A, mas se aplicam à classe:

Frequência cardíaca lenta. Inibidores da colinesterase podem desacelerar o marca-passo natural e a condução do coração, causando bradicardia ou bloqueio cardíaco, mesmo em pessoas sem problemas de condução conhecidos. Desmaios foram relatados com a donepezila.
Úlceras gástricas e sangramento. Mais acetilcolina aumenta o ácido gástrico, o que importa sobretudo para pessoas com histórico de úlceras ou que tomam AINEs.
Náusea, vômitos e diarreia. São dependentes da dose.
Obstrução do fluxo de saída da bexiga.
Convulsões. Acredita-se que os colinomiméticos tenham algum potencial de causar convulsões generalizadas.
Asma e DPOC. A bula recomenda cuidado em pessoas com asma ou doença pulmonar obstrutiva.
Anestesia. É provável que exagerem o relaxamento muscular causado por medicamentos do tipo succinilcolina usados em cirurgias.

Interações com outros medicamentos e suplementos colinérgicos

A bula da donepezila lista duas interações baseadas no mecanismo para a classe (bula do Aricept):

Efeitos aditivos com outros inibidores da colinesterase, com a succinilcolina e bloqueadores neuromusculares semelhantes, e com agonistas colinérgicos como o betanecol.
Efeitos opostos com medicamentos anticolinérgicos, como muitos remédios para bexiga, para alergia e antidepressivos mais antigos.

O estudo de fase 2 dos EUA excluiu qualquer pessoa que tivesse tomado um inibidor da colinesterase ou um medicamento com forte atividade anticolinérgica central nos 2 meses anteriores, então os dados do estudo não descrevem o uso combinado (Rafii et al., 2011). Tomar huperzina A junto com donepezila, rivastigmina ou galantamina prescritas somaria dois medicamentos com a mesma ação.

A huperzina A costuma ser vendida junto com fontes de colina, como a citicolina e o Alpha-GPC. Nenhum estudo controlado dessas combinações foi encontrado, então nem benefício adicional nem dano adicional foram medidos. A combinação não substitui uma avaliação médica para quem toma medicamentos colinérgicos ou anticolinérgicos prescritos.

Quem deve ter cautela

Com base nas advertências de classe acima, os grupos de maior risco são pessoas com:

frequência cardíaca lenta ou doença da condução cardíaca;
úlceras gástricas ativas ou anteriores, ou uso regular de AINEs;
asma ou doença pulmonar obstrutiva crônica;
epilepsia;
retenção urinária;
cirurgia próxima sob anestesia geral;
uso atual de um inibidor da colinesterase ou medicamento anticolinérgico prescrito.

Não foram encontrados dados de segurança na gravidez ou na amamentação para a huperzina A.

Pontos principais

Um inibidor real da acetilcolinesterase. A huperzina A bloqueia a mesma enzima que a donepezila e a inibe de forma mensurável no sangue humano, com meia-vida de cerca de 12 h em adultos jovens.
O melhor estudo dos EUA foi negativo. Com 200 µg duas vezes ao dia, a dose relatada como eficaz na China, ela não melhorou o desfecho cognitivo primário em 210 pessoas com doença de Alzheimer; um sinal com 400 µg foi apenas secundário.
Revisões positivas se apoiam em estudos fracos. A Cochrane e revisões posteriores encontraram benefícios no papel, mas 19 de 20 estudos eram chineses e a maioria tinha alto risco de viés, com sinais de viés de publicação.
Não há boa evidência em adultos saudáveis. Um pequeno estudo de 1999 em estudantes foi positivo; o único estudo de pré-treino não encontrou benefício cognitivo nem de desempenho.
Efeitos colaterais e interações colinérgicos. Náusea, tontura e perda de apetite foram os efeitos mais relatados; os riscos da classe incluem frequência cardíaca lenta e úlceras, com efeitos aditivos junto a outros medicamentos colinérgicos.

Fontes

Wang R, Yan H, Tang XC. Progress in studies of huperzine A, a natural cholinesterase inhibitor from Chinese herbal medicine. Acta Pharmacol Sin. 2006;27(1):1–26. PubMed.
National Center for Biotechnology Information. Huperzine A, PubChem CID 854026. PubChem.
Qian BC, Wang M, Zhou ZF, et al. Pharmacokinetics of tablet huperzine A in six volunteers. Zhongguo Yao Li Xue Bao. 1995;16(5):396–398. PubMed.
Li YX, Zhang RQ, Li CR, Jiang XH. Pharmacokinetics of huperzine A following oral administration to human volunteers. Eur J Drug Metab Pharmacokinet. 2007;32(4):183–187. PubMed.
Wu SL, Gan J, Rao J, et al. Pharmacokinetics and tolerability of oral dosage forms of huperzine a in healthy Chinese male volunteers: a randomized, single dose, three-period, six-sequence crossover study. J Huazhong Univ Sci Technolog Med Sci. 2017;37(5):795–802. PubMed.
Sheng L, Qu Y, Yan J, et al. Population pharmacokinetic modeling and simulation of huperzine A in elderly Chinese subjects. Acta Pharmacol Sin. 2016;37(7):994–1001. PubMed.
Haigh JR, Johnston SR, Peppernay A, et al. Protection of red blood cell acetylcholinesterase by oral huperzine A against ex vivo soman exposure: next generation prophylaxis and sequestering of acetylcholinesterase over butyrylcholinesterase. Chem Biol Interact. 2008;175(1-3):380–386. PubMed.
Rafii MS, Walsh S, Little JT, et al. A phase II trial of huperzine A in mild to moderate Alzheimer disease. Neurology. 2011;76(16):1389–1394. PubMed; PMC.
Li J, Wu HM, Zhou RL, Liu GJ, Dong BR. Huperzine A for Alzheimer’s disease. Cochrane Database Syst Rev. 2008;(2):CD005592. PubMed.
Yang G, Wang Y, Tian J, Liu JP. Huperzine A for Alzheimer’s disease: a systematic review and meta-analysis of randomized clinical trials. PLoS One. 2013;8(9):e74916. PubMed; PMC.
Ghassab-Abdollahi N, Mobasseri K, Dehghani Ahmadabad A, et al. The effects of Huperzine A on dementia and mild cognitive impairment: an overview of systematic reviews. Phytother Res. 2021;35(9):4971–4987. PubMed.
Zhang Z, Wang X, Chen Q, et al. Clinical efficacy and safety of huperzine Alpha in treatment of mild to moderate Alzheimer disease, a placebo-controlled, double-blind, randomized trial [em chinês]. Zhonghua Yi Xue Za Zhi. 2002;82(14):941–944. PubMed.
Hao Z, Liu M, Liu Z, Lv D. Huperzine A for vascular dementia. Cochrane Database Syst Rev. 2009;(2):CD007365. PubMed.
Yue J, Dong BR, Lin X, et al. Huperzine A for mild cognitive impairment. Cochrane Database Syst Rev. 2012;12:CD008827. PubMed.
Zafonte RD, Fregni F, Bergin MJG, et al. Huperzine A for the treatment of cognitive, mood, and functional deficits after moderate and severe TBI (HUP-TBI): results of a Phase II randomized controlled pilot study: implications for understanding the placebo effect. Brain Inj. 2020;34(1):34–41. PubMed.
Spaulding Rehabilitation Hospital. Huperzine A for the treatment of cognitive, mood, and functional deficits after moderate and severe TBI. ClinicalTrials.gov NCT01676311. ClinicalTrials.gov.
Sun QQ, Xu SS, Pan JL, Guo HM, Cao WQ. Huperzine-A capsules enhance memory and learning performance in 34 pairs of matched adolescent students. Zhongguo Yao Li Xue Bao. 1999;20(7):601–603. PubMed.
Wessinger CM, Inman CL, Weinstock J, Weiss EP. Effect of Huperzine A on cognitive function and perception of effort during exercise: a randomized double-blind crossover trial. Int J Exerc Sci. 2021;14(2):727–741. PubMed.
Hersant H, He S, Maliha P, Grossberg G. Over the counter supplements for memory: a review of available evidence. CNS Drugs. 2023;37(9):797–817. PubMed.
Eisai Inc. Aricept (donepezil hydrochloride) tablets, prescribing information. DailyMed.
World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. WADA.

Huperzina A