La huperzina A es un alcaloide aislado del licopodio chino Huperzia serrata. Bloquea la acetilcolinesterasa, la enzima que degrada el neurotransmisor acetilcolina, lo que la sitúa en la misma clase de fármacos que los medicamentos para el alzhéimer donepezilo, rivastigmina y galantamina. En China se ha usado como medicamento para la enfermedad de Alzheimer; en EE. UU. se vende como ingrediente de suplementos de venta libre para la memoria y «pre-entreno».

El dato más importante es que el ensayo mejor realizado fuera de China fue negativo. En el ensayo de fase 2 estadounidense dirigido por el Alzheimer’s Disease Cooperative Study, la dosis que los investigadores describieron como eficaz en China (200 µg dos veces al día) no tuvo ningún efecto sobre su criterio de valoración cognitivo principal a las 16 semanas (Rafii et al., Neurology 2011). Los metaanálisis positivos se basan sobre todo en pequeños ensayos chinos con alto riesgo de sesgo, y no hay buena evidencia de que mejore la memoria o la concentración en adultos sanos.

Esta página resume lo que informan los ensayos clínicos, las revisiones sistemáticas y los estudios farmacológicos. Tiene fines exclusivamente educativos y no constituye consejo médico.

Propiedad	Detalle
Clase	Alcaloide vegetal; inhibidor reversible y selectivo de la acetilcolinesterasa (AChE)
Otros nombres	HupA; extracto de Huperzia serrata (los suplementos pueden indicar la planta en lugar del compuesto puro)
Fórmula	C₁₅H₁₈N₂O, 242,32 g/mol (PubChem CID 854026)
Vía	Oral (comprimidos o cápsulas en los ensayos citados aquí)
Dosis estudiadas	200–800 µg/día en ensayos de alzhéimer (media ≈370 µg/día en 20 ensayos); 200 o 400 µg dos veces al día en el ensayo de fase 2 estadounidense
Vida media	≈12 h en adultos jóvenes sanos (dos estudios); un estudio temprano con 6 personas y solo 10 h de muestreo informó ≈4,8 h
Efecto sobre las enzimas sanguíneas	Inhibe la AChE eritrocitaria un 30–40 % con 100 µg y más del 50 % con 400 µg; la butirilcolinesterasa plasmática no se ve afectada
Situación en EE. UU.	Se vende en suplementos dietéticos; la FDA (agencia estadounidense del medicamento) no evalúa la seguridad ni la eficacia de los suplementos antes de su venta
Situación ante la AMA/WADA	No figura en la Lista de Prohibiciones de 2026

Qué es

Investigadores en China identificaron la huperzina A como un potente inhibidor de la acetilcolinesterasa en la década de 1980 (Rafii et al., Neurology 2011). Su nombre químico es (1R,9R,13E)-1-amino-13-ethylidene-11-methyl-6-azatricyclo[7.3.1.0²,⁷]trideca-2(7),3,10-trien-5-one (PubChem). Los suplementos pueden contener el compuesto purificado o un extracto vegetal estandarizado a un contenido declarado de huperzina A.

Mecanismo

La acetilcolina es un mensajero químico que usan las neuronas implicadas en la memoria y la atención, y también los nervios que controlan el intestino, la frecuencia cardiaca, la vejiga, las vías respiratorias y los músculos. Normalmente, la acetilcolinesterasa la elimina de la sinapsis muy rápido. Al bloquear esa enzima, la huperzina A permite que la acetilcolina se acumule en la sinapsis, que es la misma estrategia que usan los fármacos aprobados para el alzhéimer.

Propiedades clave descritas en una revisión de investigadores del Shanghai Institute of Materia Medica (Wang et al., Acta Pharmacol Sin 2006):

Reversible y muy específica para la AChE. Se une a la enzima pero vuelve a soltarse, a diferencia de los plaguicidas organofosforados y los agentes nerviosos, que la inactivan de forma permanente.
Penetración en el cerebro. Atraviesa la barrera hematoencefálica y, en la comparación de los autores, inhibe la AChE durante más tiempo que la tacrina, el donepezilo y la rivastigmina.
Otros efectos en el laboratorio. En estudios con cultivos celulares y animales, la huperzina A bloqueó los receptores de glutamato de tipo NMDA y protegió a las neuronas frente a varios tipos de daño. No se ha demostrado que estos hallazgos tengan importancia en personas.

En 12 voluntarios sanos de edad avanzada que recibieron dosis crecientes, la huperzina A inhibió la AChE de los glóbulos rojos un 30–40 % con 100 µg y más del 50 % con 400 µg, con un pico aproximadamente 1,5 h después de la dosis. La butirilcolinesterasa plasmática, la segunda enzima que degrada la acetilcolina, no se vio afectada (Haigh et al., Chem Biol Interact 2008). Como ocupa la AChE de forma reversible, el Ejército de EE. UU. la ha estudiado como pretratamiento frente a agentes nerviosos, y por eso parte de los datos en humanos procede de la investigación militar.

Farmacocinética

La huperzina A se absorbe rápidamente tras una dosis oral y tiene una vida media de aproximadamente medio día en adultos jóvenes:

Estudio	Participantes	Dosis	Concentración máxima	Tiempo hasta el pico	Vida media de eliminación
Qian et al., 1995	6 adultos sanos	Comprimido de 0,99 mg	8,4 µg/L	79,6 min	288,5 min (≈4,8 h)
Li et al., 2007	12 adultos sanos de 20–25 años	Comprimido de 0,4 mg	2,59 ng/mL	58 min	716 min (≈11,9 h)
Wu et al., 2017	Hombres chinos sanos, 3 formulaciones	Dosis única (comprimido de referencia)	1,55 ng/mL	no indicado en el resumen	12,1 h

El estudio de 1995 solo tomó muestras de sangre hasta 10 h después de la dosis. Los dos estudios posteriores, con muestreo hasta 72 h en el de 2017, informaron ambos una vida media de eliminación de unas 12 h. El estudio de 2007 observó que el fármaco aparecía en el plasma en 5–10 minutos y se distribuía rápidamente antes de una fase de eliminación más lenta.

La edad importa. Un modelo poblacional construido a partir de 49 sujetos chinos de edad avanzada (14 voluntarios sanos y 35 pacientes con alzhéimer) encontró que la edad era el principal factor que afectaba al aclaramiento, que en el modelo disminuye a medida que aumenta la edad (Sheng et al., Acta Pharmacol Sin 2016). Los autores señalan que la huperzina A se comporta de forma distinta en sujetos mayores y jóvenes, por lo que no debe suponerse para los adultos mayores la cifra de 12 h obtenida en voluntarios jóvenes.

El efecto sobre la enzima también dura más que el pico en sangre. En los voluntarios sanos de edad avanzada mencionados, la actividad de la AChE eritrocitaria seguía aproximadamente un 10 % por debajo del valor basal 48 h después de la última dosis de 400 µg (Haigh et al., 2008).

Situación regulatoria

China. La huperzina A se usa para tratar a pacientes con enfermedad de Alzheimer en China (Sheng et al., 2016), y se han publicado ensayos chinos de fase 4 (Wang et al., 2006).
Estados Unidos. Es uno de los ingredientes habituales de los suplementos para la memoria de venta libre que se venden en farmacias y supermercados. La FDA no tiene autoridad para aprobar la seguridad, la eficacia ni el etiquetado de los suplementos dietéticos antes de su venta (Hersant et al., CNS Drugs 2023).
Deporte. La huperzina A no figura en la Lista de Prohibiciones 2026 de la AMA/WADA.

Qué muestra la investigación

Enfermedad de Alzheimer: el ensayo de fase 2 estadounidense

El mayor ensayo realizado fuera de China asignó aleatoriamente a 210 personas con enfermedad de Alzheimer leve a moderada a placebo, huperzina A 200 µg dos veces al día o 400 µg dos veces al día durante al menos 16 semanas; 177 completaron la fase de tratamiento (Rafii et al., Neurology 2011). El análisis principal comparó la dosis de 200 µg dos veces al día, descrita por los autores como la dosis que había demostrado ser eficaz en China, con placebo en la ADAS-Cog, una escala cognitiva estándar usada en los ensayos de fármacos para el alzhéimer.

Comparación	Resultado
200 µg dos veces al día vs placebo, ADAS-Cog en la semana 16 (criterio principal)	−0,32 vs −0,34 puntos; p = 0,98 (sin efecto)
400 µg dos veces al día vs placebo, ADAS-Cog en la semana 11 (secundario)	Mejora de 2,27 puntos vs empeoramiento de 0,29 puntos; p = 0,001
400 µg dos veces al día vs placebo, ADAS-Cog en la semana 16 (secundario)	Mejora de 1,92 vs 0,34 puntos; p = 0,07
Impresión global, actividades diarias, conducta (NPI)	No significativo con ninguna de las dos dosis

Los autores concluyeron que el análisis principal no mostró beneficio cognitivo con 200 µg dos veces al día. La señal de 400 µg procedía de análisis secundarios y no fue significativa en el criterio de valoración de 16 semanas del ensayo, por lo que sigue siendo una hipótesis que requeriría su propio ensayo. El estudio se clasificó como evidencia de clase III.

Enfermedad de Alzheimer: revisiones sistemáticas de los ensayos chinos

La mayor parte de la evidencia procede de China, y las revisiones que la agrupan llegan a conclusiones positivas pero muy matizadas:

Revisión	Ensayos incluidos	Hallazgo principal	Advertencia sobre la calidad
Cochrane, Li et al. 2008	6 ECA, 454 pacientes	MMSE +2,81 puntos vs placebo (IC del 95 % 1,87–3,76); beneficios en ADAS-Cog, estado global y vida diaria; sin beneficio en la escala de Hasegawa ni en la Wechsler Memory Scale	Solo un ensayo tenía calidad y tamaño adecuados; «inadequate evidence to make any recommendation» (evidencia insuficiente para hacer ninguna recomendación)
Yang et al., PLoS One 2013	20 ECA, 1823 pacientes	El MMSE, la vida diaria y algunas escalas de memoria favorecieron a la huperzina A a las 8–16 semanas	La mayoría de los ensayos con alto riesgo de sesgo; los hallazgos «should be interpreted with caution» (deben interpretarse con cautela)
Ghassab-Abdollahi et al., Phytother Res 2021	Panorámica de 6 revisiones sistemáticas	Posible beneficio en la cognición y la vida diaria en el alzhéimer	Evidencia insuficiente por la alta heterogeneidad y la baja calidad de los estudios primarios

La búsqueda de Cochrane se realizó en febrero de 2006, por lo que es anterior al ensayo de fase 2 estadounidense. El MMSE (Mini-Mental State Examination) es una prueba breve de cribado cognitivo en la que las puntuaciones más altas son mejores.

Por qué los ensayos chinos tienen un peso limitado

La revisión de 2013 expuso los problemas en detalle (Yang et al., PLoS One 2013):

Dónde y cómo se publicaron. Todos los ensayos salvo uno de los 20 se realizaron en China, y 18 se publicaron solo en chino. El único ensayo estadounidense, Rafii 2011, fue el único con bajo riesgo de notificación selectiva de resultados.
Aleatorización y ocultación. 15 de 20 ensayos (75 %) solo decían que eran «aleatorizados» sin describir el método, y 19 de 20 (95 %) no daban información sobre la ocultación de la asignación.
Cegamiento. Solo 7 de 20 ensayos eran doble ciego; 9 no daban información sobre el cegamiento.
Datos faltantes. La mayoría de los ensayos no informaron los abandonos, por lo que no fue posible un análisis por intención de tratar.
Corta duración. El tratamiento duró 8–36 semanas, con una media de 14,7 semanas, lo que solo puede mostrar cambios sintomáticos a corto plazo.
Posible sesgo de publicación. Los gráficos de embudo eran asimétricos y, como casi todos los ensayos afirmaban un efecto positivo, los autores sospecharon que los estudios negativos quedaron sin publicar.

Uno de los ensayos chinos mejor descritos asignó aleatoriamente a 202 pacientes en 15 centros a 400 µg/día o placebo durante 12 semanas. Informó que el 56,1 % del grupo de huperzina A frente al 12,5 % del grupo placebo mejoró 4 o más puntos en la ADAS-Cog (Zhang et al., Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2002). Un efecto de ese tamaño es mucho mayor que cualquier cosa observada en el ensayo estadounidense con la misma dosis diaria.

Demencia vascular y deterioro cognitivo leve

Demencia vascular. Una revisión Cochrane encontró solo un ensayo controlado con placebo elegible, con 14 participantes. No mostró un efecto significativo en el MMSE (+2,40 puntos; IC del 95 % −4,78 a 9,58), y los autores no hallaron evidencia convincente de utilidad (Hao et al., Cochrane 2009).
Deterioro cognitivo leve. Una revisión Cochrane buscó en bases de datos en inglés y chino y no encontró ningún ensayo aleatorizado controlado con placebo elegible (Yue et al., Cochrane 2012).

Traumatismo craneoencefálico

Un ensayo piloto estadounidense de fase 2 controlado con placebo administró huperzina A o placebo durante 12 semanas a personas con traumatismo craneoencefálico moderado a grave. Se interrumpió antes de tiempo tras incluir a 14 de los 30 participantes previstos (NCT01676311). Las puntuaciones de memoria no difirieron entre los grupos, mientras que el grupo placebo mejoró significativamente en aprendizaje y memoria, lo que los autores atribuyeron a un efecto placebo (Zafonte et al., Brain Inj 2020).

Adultos sanos y uso como «nootrópico»

No hay buena evidencia de que la huperzina A mejore la memoria, la concentración o el rendimiento físico en adultos sanos. Los dos estudios controlados encontrados son pequeños y apuntan en direcciones opuestas:

Estudio	Quiénes	Diseño y dosis	Resultado
Sun et al., 1999	34 parejas emparejadas de estudiantes chinos de secundaria que se quejaban de mala memoria	Doble ciego, parejas emparejadas; 100 µg dos veces al día durante 4 semanas	Cociente de memoria 115 vs 104 con placebo (p menor de 0,01)
Wessinger et al., 2021	15 adultos entrenados	Cruzado aleatorizado doble ciego; dosis única de 200 µg	Sin diferencias en ninguna prueba cognitiva (amplitud de dígitos, fluidez verbal, Stroop), equilibrio, lanzamiento de dardos, pruebas de fuerza ni aeróbicas; el ejercicio se percibió más duro tras la huperzina A (6,8 vs 5,7 en una escala de 0–10; p = 0,002)

El estudio de 1999 es un único ensayo pequeño de 4 semanas en adolescentes seleccionados por quejas de memoria, publicado en una revista china y sin replicación. El ensayo de 2021 es la única prueba del uso como pre-entreno, y sus autores concluyeron que la inclusión de la huperzina A en productos pre-entreno «warrants reconsideration» (merece reconsiderarse). Una revisión de 2023 sobre suplementos de venta libre para la memoria calificó la evidencia sobre la huperzina A como mixta (Hersant et al., CNS Drugs 2023).

Efectos secundarios y riesgos

Efectos secundarios colinérgicos

Como la huperzina A aumenta la acetilcolina en todo el cuerpo, sus efectos secundarios son del mismo tipo que los de los inhibidores de la colinesterasa con receta. En los 20 ensayos de alzhéimer de la revisión de 2013, los eventos adversos notificados fueron leves (Yang et al., 2013). El número de ensayos que notificaron cada evento fue:

Evento adverso	Ensayos que lo notificaron (de 20)
Náuseas	7
Pérdida de apetito	5
Mareo	4
Vómitos	4
Estreñimiento	3
Insomnio	3
Dolor abdominal	2
Diarrea, somnolencia, hiperactividad, congestión nasal, edema	1 cada uno

Siete de los 20 ensayos no notificaron eventos adversos en absoluto, por lo que los autores de la revisión dijeron que no pueden extraerse conclusiones firmes sobre la seguridad. En el ensayo de fase 2 estadounidense hubo eventos adversos graves en el 8,2 % con placebo, el 13,0 % con 200 µg dos veces al día y el 16,2 % con 400 µg dos veces al día. Estas diferencias no fueron estadísticamente significativas, y ninguno de los eventos se consideró relacionado con el fármaco (Rafii et al., 2011). Los abandonos fueron 9, 10 y 14 en los tres grupos.

Advertencias de clase de los inhibidores de la colinesterasa

La huperzina A no tiene ficha técnica de la FDA. Las advertencias de la ficha técnica del donepezilo describen riesgos que se derivan del mecanismo compartido (ficha técnica de Aricept, DailyMed). No se han estudiado específicamente para la huperzina A, pero se aplican a la clase:

Frecuencia cardiaca lenta. Los inhibidores de la colinesterasa pueden ralentizar el marcapasos natural del corazón y la conducción, causando bradicardia o bloqueo cardiaco, incluso en personas sin problemas de conducción conocidos. Se han notificado desmayos con el donepezilo.
Úlceras de estómago y sangrado. Más acetilcolina aumenta el ácido gástrico, lo que importa sobre todo en personas con antecedentes de úlceras o que toman AINE.
Náuseas, vómitos y diarrea. Dependen de la dosis.
Obstrucción del flujo de salida de la vejiga.
Convulsiones. Se cree que los colinomiméticos tienen cierto potencial de causar convulsiones generalizadas.
Asma y EPOC. La ficha técnica aconseja precaución en personas con asma o enfermedad pulmonar obstructiva.
Anestesia. Es probable que exageren la relajación muscular de los fármacos de tipo succinilcolina usados durante la cirugía.

Interacciones con otros fármacos y suplementos colinérgicos

La ficha técnica del donepezilo enumera dos interacciones basadas en el mecanismo para la clase (ficha técnica de Aricept):

Efectos aditivos con otros inhibidores de la colinesterasa, con la succinilcolina y bloqueantes neuromusculares similares, y con agonistas colinérgicos como el betanecol.
Efectos opuestos con medicamentos anticolinérgicos, como muchos fármacos para la vejiga, para la alergia y antidepresivos antiguos.

El ensayo de fase 2 estadounidense excluyó a cualquier persona que hubiera tomado un inhibidor de la colinesterasa o un medicamento con fuerte actividad anticolinérgica central en los 2 meses previos, por lo que los datos del ensayo no describen el uso combinado (Rafii et al., 2011). Tomar huperzina A junto con donepezilo, rivastigmina o galantamina recetados supondría sumar dos fármacos con la misma acción.

La huperzina A suele venderse junto con fuentes de colina como la citicolina y el Alpha-GPC. No se encontró ningún estudio controlado de estas combinaciones, así que no se ha medido ni un beneficio añadido ni un daño añadido. La combinación no sustituye una revisión médica en quien toma fármacos colinérgicos o anticolinérgicos con receta.

Quién debe tener precaución

Según las advertencias de clase anteriores, los grupos de mayor riesgo son las personas con:

frecuencia cardiaca lenta o enfermedad de la conducción cardiaca;
úlceras de estómago activas o previas, o uso habitual de AINE;
asma o enfermedad pulmonar obstructiva crónica;
epilepsia;
retención urinaria;
una cirugía próxima con anestesia general;
uso actual de un inhibidor de la colinesterasa o un fármaco anticolinérgico con receta.

No se encontraron datos de seguridad en el embarazo ni en la lactancia para la huperzina A.

Puntos clave

Un auténtico inhibidor de la acetilcolinesterasa. La huperzina A bloquea la misma enzima que el donepezilo y la inhibe de forma medible en la sangre humana, con una vida media de unas 12 h en adultos jóvenes.
El mejor ensayo estadounidense fue negativo. Con 200 µg dos veces al día, la dosis descrita como eficaz en China, no mejoró el criterio cognitivo principal en 210 personas con enfermedad de Alzheimer; la señal con 400 µg fue solo secundaria.
Las revisiones positivas se basan en ensayos débiles. Cochrane y revisiones posteriores encontraron beneficios sobre el papel, pero 19 de 20 ensayos eran chinos y la mayoría tenía alto riesgo de sesgo, con indicios de sesgo de publicación.
No hay buena evidencia en adultos sanos. Un pequeño estudio de 1999 en estudiantes fue positivo; el único ensayo pre-entreno no encontró beneficio cognitivo ni de rendimiento.
Efectos secundarios e interacciones colinérgicos. Las náuseas, el mareo y la pérdida de apetito fueron los efectos más notificados; los riesgos de clase incluyen frecuencia cardiaca lenta y úlceras, con efectos aditivos junto a otros fármacos colinérgicos.

Fuentes

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Huperzina A