L’uperzina A (in inglese huperzine A) è un alcaloide isolato dal licopodio cinese Huperzia serrata. Blocca l’acetilcolinesterasi, l’enzima che degrada il neurotrasmettitore acetilcolina, il che la colloca nella stessa classe farmacologica dei farmaci per la malattia di Alzheimer donepezil, rivastigmina e galantamina. In Cina viene utilizzata come farmaco per la malattia di Alzheimer; negli Stati Uniti è venduta come ingrediente negli integratori da banco per la memoria e «pre-workout».

Il fatto più importante in assoluto è che lo studio clinico meglio condotto al di fuori della Cina ha dato esito negativo. Nello studio statunitense di fase 2 condotto dall’Alzheimer’s Disease Cooperative Study, la dose descritta dagli sperimentatori come efficace in Cina (200 µg due volte al giorno) non ha avuto alcun effetto sull’esito cognitivo primario a 16 settimane (Rafii et al., Neurology 2011). Le meta-analisi positive si basano per lo più su piccoli studi cinesi ad alto rischio di bias, e non vi sono solide evidenze che migliori la memoria o la concentrazione negli adulti sani.

Questa pagina riassume quanto riportato dagli studi clinici, dalle revisioni sistematiche e dagli studi farmacologici. Ha scopo puramente informativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà	Dettaglio
Classe	Alcaloide vegetale; inibitore reversibile e selettivo dell’acetilcolinesterasi (AChE)
Altri nomi	HupA; estratto di Huperzia serrata (gli integratori possono indicare la pianta anziché il composto puro)
Formula	C₁₅H₁₈N₂O, 242,32 g/mol (PubChem CID 854026)
Via di somministrazione	Orale (compresse o capsule negli studi citati qui)
Dosi studiate	200–800 µg/giorno negli studi sull’Alzheimer (media ≈370 µg/giorno su 20 studi); 200 o 400 µg due volte al giorno nello studio statunitense di fase 2
Emivita	≈12 h in giovani adulti sani (due studi); un primo studio su 6 persone con solo 10 h di prelievi ha riportato ≈4,8 h
Effetto sugli enzimi ematici	Inibisce l’AChE dei globuli rossi del 30–40% a 100 µg e di oltre il 50% a 400 µg; la butirrilcolinesterasi plasmatica non viene influenzata
Stato negli Stati Uniti	Venduta negli integratori alimentari; l’FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) non valuta la sicurezza o l’efficacia degli integratori prima della vendita
Stato WADA	Non nominata nella Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026

Che cos’è

I ricercatori in Cina hanno identificato l’uperzina A come un potente inibitore dell’acetilcolinesterasi negli anni 1980 (Rafii et al., Neurology 2011). Il suo nome chimico è (1R,9R,13E)-1-amino-13-ethylidene-11-methyl-6-azatricyclo[7.3.1.0²,⁷]trideca-2(7),3,10-trien-5-one (PubChem). Gli integratori possono contenere il composto purificato oppure un estratto vegetale standardizzato a un contenuto dichiarato di uperzina A.

Meccanismo

L’acetilcolina è un messaggero chimico utilizzato dalle cellule nervose coinvolte nella memoria e nell’attenzione, nonché dai nervi che controllano l’intestino, la frequenza cardiaca, la vescica, le vie respiratorie e i muscoli. L’acetilcolinesterasi normalmente la elimina dalla sinapsi molto rapidamente. Bloccando tale enzima, l’uperzina A permette all’acetilcolina di accumularsi nella sinapsi, che è la stessa strategia utilizzata dai farmaci approvati per l’Alzheimer.

Proprietà principali riportate in una revisione dei ricercatori dello Shanghai Institute of Materia Medica (Wang et al., Acta Pharmacol Sin 2006):

Reversibile e altamente specifica per l’AChE. Si lega all’enzima ma poi si stacca nuovamente, a differenza dei pesticidi organofosforici e degli agenti nervini che lo inattivano in modo permanente.
Penetrazione cerebrale. Attraversa la barriera emato-encefalica e, nel confronto degli autori, ha una durata di inibizione dell’AChE più lunga rispetto a tacrina, donepezil e rivastigmina.
Altri effetti in laboratorio. Negli studi su colture cellulari e sugli animali, l’uperzina A ha bloccato i recettori del glutammato di tipo NMDA e ha protetto le cellule nervose da diversi tipi di danno. Non è stato dimostrato che questi risultati abbiano rilevanza nell’uomo.

In 12 volontari anziani sani a cui sono state somministrate dosi crescenti, l’uperzina A ha inibito l’AChE dei globuli rossi del 30–40% a 100 µg e di oltre il 50% a 400 µg, con un picco circa 1,5 h dopo la dose. La butirrilcolinesterasi plasmatica, il secondo enzima che degrada l’acetilcolina, non è stata influenzata (Haigh et al., Chem Biol Interact 2008). Poiché occupa l’AChE in modo reversibile, l’esercito statunitense l’ha studiata come pretrattamento contro gli agenti nervini, motivo per cui parte dei dati sull’uomo proviene dalla ricerca militare.

Farmacocinetica

L’uperzina A viene assorbita rapidamente dopo una dose orale e ha un’emivita di circa mezza giornata nei giovani adulti:

Studio	Soggetti	Dose	Livello di picco	Tempo di picco	Emivita di eliminazione
Qian et al., 1995	6 adulti sani	Compressa da 0,99 mg	8,4 µg/L	79,6 min	288,5 min (≈4,8 h)
Li et al., 2007	12 adulti sani di 20–25 anni	Compressa da 0,4 mg	2,59 ng/mL	58 min	716 min (≈11,9 h)
Wu et al., 2017	Uomini cinesi sani, 3 formulazioni	Dose singola (compressa di riferimento)	1,55 ng/mL	non indicato nell’abstract	12,1 h

Lo studio del 1995 ha effettuato prelievi ematici solo fino a 10 h dopo la dose. I due studi successivi, con prelievi fino a 72 h nello studio del 2017, hanno entrambi riportato un’emivita di eliminazione di circa 12 h. Lo studio del 2007 ha riscontrato che il farmaco compariva nel plasma entro 5–10 minuti e si distribuiva rapidamente prima di una fase di eliminazione più lenta.

L’età è importante. Un modello di popolazione costruito a partire da 49 soggetti cinesi anziani (14 volontari sani e 35 pazienti con malattia di Alzheimer) ha riscontrato che l’età era il fattore principale che influenzava la clearance, la quale nel modello diminuisce con l’aumentare dell’età (Sheng et al., Acta Pharmacol Sin 2016). Gli autori osservano che l’uperzina A si comporta in modo diverso nei soggetti anziani e in quelli giovani, pertanto il valore di 12 h ottenuto nei giovani volontari non dovrebbe essere dato per scontato negli adulti più anziani.

Anche l’effetto sull’enzima dura più a lungo del picco ematico. Nei volontari anziani sani citati sopra, l’attività dell’AChE dei globuli rossi era ancora inferiore di circa il 10% rispetto al basale 48 h dopo l’ultima dose da 400 µg (Haigh et al., 2008).

Stato regolatorio

Cina. L’uperzina A viene utilizzata per trattare i pazienti con malattia di Alzheimer in Cina (Sheng et al., 2016), e sono stati riportati studi cinesi di fase 4 (Wang et al., 2006).
Stati Uniti. È uno degli ingredienti comuni negli integratori da banco per la memoria venduti nelle farmacie e nei supermercati. L’FDA non ha l’autorità per approvare la sicurezza, l’efficacia o l’etichettatura degli integratori alimentari prima che vengano venduti (Hersant et al., CNS Drugs 2023).
Sport. L’uperzina A non è nominata nella Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026.

Cosa mostra la ricerca

Malattia di Alzheimer: lo studio statunitense di fase 2

Il più ampio studio condotto al di fuori della Cina ha randomizzato 210 persone con malattia di Alzheimer da lieve a moderata a placebo, uperzina A 200 µg due volte al giorno o 400 µg due volte al giorno per almeno 16 settimane; 177 hanno completato la fase di trattamento (Rafii et al., Neurology 2011). L’analisi primaria ha confrontato la dose di 200 µg due volte al giorno, descritta dagli autori come la dose dimostratasi efficace in Cina, rispetto al placebo sulla scala ADAS-Cog, una scala cognitiva standard utilizzata negli studi sui farmaci per l’Alzheimer.

Confronto	Risultato
200 µg due volte al giorno vs placebo, ADAS-Cog alla settimana 16 (esito primario)	−0,32 vs −0,34 punti; p = 0,98 (nessun effetto)
400 µg due volte al giorno vs placebo, ADAS-Cog alla settimana 11 (secondario)	Miglioramento di 2,27 punti vs declino di 0,29 punti; p = 0,001
400 µg due volte al giorno vs placebo, ADAS-Cog alla settimana 16 (secondario)	Miglioramento di 1,92 punti vs 0,34 punti; p = 0,07
Impressione globale, attività quotidiane, comportamento (NPI)	Non significativo a entrambe le dosi

Gli autori hanno concluso che l’analisi primaria non ha mostrato alcun beneficio cognitivo a 200 µg due volte al giorno. Il segnale a 400 µg proveniva da analisi secondarie e non era significativo all’endpoint di 16 settimane dello studio, perciò rimane un’ipotesi che richiederebbe uno studio dedicato. Lo studio è stato classificato come evidenza di Classe III.

Malattia di Alzheimer: revisioni sistematiche degli studi cinesi

La maggior parte delle evidenze dagli studi clinici proviene dalla Cina, e le revisioni che le aggregano giungono a conclusioni positive ma fortemente condizionate:

Revisione	Studi inclusi	Risultato principale	Riserva sulla qualità
Cochrane, Li et al. 2008	6 RCT, 454 pazienti	MMSE +2,81 punti vs placebo (IC 95% 1,87–3,76); benefici su ADAS-Cog, stato globale e attività della vita quotidiana; nessun beneficio sulla scala di Hasegawa o sulla Wechsler Memory Scale	Solo uno studio era di qualità e dimensioni adeguate; «evidenze inadeguate per formulare qualsiasi raccomandazione»
Yang et al., PLoS One 2013	20 RCT, 1.823 pazienti	MMSE, attività quotidiane e alcune scale di memoria a favore dell’uperzina A a 8–16 settimane	La maggior parte degli studi ad alto rischio di bias; i risultati «devono essere interpretati con cautela»
Ghassab-Abdollahi et al., Phytother Res 2021	Panoramica di 6 revisioni sistematiche	Possibile beneficio sulla cognizione e sulle attività quotidiane nell’Alzheimer	Evidenze insufficienti a causa dell’elevata eterogeneità e della bassa qualità degli studi primari

La ricerca Cochrane è stata eseguita nel febbraio 2006, quindi precede lo studio statunitense di fase 2. Il MMSE (Mini-Mental State Examination) è un breve test di screening cognitivo in cui i punteggi più alti sono migliori.

Perché gli studi cinesi hanno un peso limitato

La revisione del 2013 ha esposto i problemi nel dettaglio (Yang et al., PLoS One 2013):

Dove e come sono stati riportati. Tutti i 20 studi tranne uno sono stati condotti in Cina, e 18 sono stati pubblicati solo in cinese. L’unico studio statunitense, Rafii 2011, è stato l’unico a basso rischio di segnalazione selettiva degli esiti.
Randomizzazione e occultamento dell’assegnazione. 15 studi su 20 (75%) affermavano solo di essere «randomizzati» senza descrivere il metodo, e 19 su 20 (95%) non fornivano alcuna informazione sull’occultamento dell’assegnazione (allocation concealment).
Mascheramento (cecità). Solo 7 studi su 20 erano in doppio cieco; 9 non fornivano alcuna informazione sul mascheramento.
Dati mancanti. La maggior parte degli studi non riportava gli abbandoni, pertanto non è stata possibile un’analisi intention-to-treat.
Breve durata. Il trattamento è durato 8–36 settimane, con una media di 14,7 settimane, il che può mostrare solo variazioni dei sintomi a breve termine.
Possibile bias di pubblicazione. I funnel plot erano asimmetrici e, poiché quasi tutti gli studi dichiaravano un effetto positivo, gli autori sospettavano che gli studi negativi non fossero stati pubblicati.

Uno degli studi cinesi meglio descritti ha randomizzato 202 pazienti in 15 centri a 400 µg/giorno o placebo per 12 settimane. Ha riportato che il 56,1% del gruppo uperzina A contro il 12,5% del gruppo placebo è migliorato di 4 o più punti alla scala ADAS-Cog (Zhang et al., Zhonghua Yi Xue Za Zhi 2002). Un effetto di tale entità è molto più ampio di qualsiasi risultato osservato nello studio statunitense con la stessa dose giornaliera.

Demenza vascolare e deterioramento cognitivo lieve

Demenza vascolare. Una revisione Cochrane ha trovato un solo studio idoneo controllato con placebo, con 14 partecipanti. Non ha mostrato alcun effetto significativo sul MMSE (+2,40 punti; IC 95% da −4,78 a 9,58), e gli autori non hanno riscontrato alcuna evidenza convincente di utilità (Hao et al., Cochrane 2009).
Deterioramento cognitivo lieve. Una revisione Cochrane ha interrogato banche dati in lingua inglese e cinese e non ha trovato alcuno studio randomizzato controllato con placebo idoneo (Yue et al., Cochrane 2012).

Trauma cranico

Uno studio pilota statunitense di fase 2 controllato con placebo ha somministrato uperzina A o placebo per 12 settimane a persone con trauma cranico da moderato a grave. È stato interrotto anticipatamente dopo aver arruolato 14 dei 30 partecipanti previsti (NCT01676311). I punteggi di memoria non differivano tra i gruppi, mentre il gruppo placebo è migliorato significativamente nell’apprendimento e nella memoria, risultato che gli autori hanno attribuito a un effetto placebo (Zafonte et al., Brain Inj 2020).

Adulti sani e uso «nootropo»

Non vi sono solide evidenze che l’uperzina A migliori la memoria, la concentrazione o le prestazioni fisiche negli adulti sani. I due studi controllati individuati sono piccoli e puntano in direzioni opposte:

Studio	Chi	Disegno e dose	Risultato
Sun et al., 1999	34 coppie appaiate di studenti cinesi delle scuole medie che lamentavano scarsa memoria	Doppio cieco, coppie appaiate; 100 µg due volte al giorno per 4 settimane	Quoziente di memoria 115 vs 104 con placebo (p inferiore a 0,01)
Wessinger et al., 2021	15 adulti allenati	Crossover randomizzato in doppio cieco; singola dose da 200 µg	Nessuna differenza in alcun test cognitivo (digit span, fluenza verbale, Stroop), equilibrio, lancio delle freccette, test di forza o aerobici; l’esercizio è stato valutato come più faticoso dopo l’uperzina A (6,8 vs 5,7 su una scala 0–10; p = 0,002)

Lo studio del 1999 è un singolo piccolo studio di 4 settimane su adolescenti selezionati per disturbi soggettivi della memoria, pubblicato su una rivista cinese e mai replicato. Lo studio del 2021 è l’unico test sull’uso pre-workout, e i suoi autori hanno concluso che l’inclusione dell’uperzina A nei prodotti pre-workout «merita di essere riconsiderata». Una revisione del 2023 sugli integratori da banco per la memoria ha classificato le evidenze sull’uperzina A come contrastanti (Hersant et al., CNS Drugs 2023).

Effetti collaterali e rischi

Effetti collaterali colinergici

Poiché l’uperzina A aumenta l’acetilcolina in tutto l’organismo, i suoi effetti collaterali sono dello stesso tipo di quelli osservati con gli inibitori della colinesterasi soggetti a prescrizione medica. Nei 20 studi sull’Alzheimer inclusi nella revisione del 2013, gli eventi avversi segnalati sono stati lievi (Yang et al., 2013). Il numero di studi che hanno segnalato ciascun evento è stato:

Evento avverso	Studi che lo riportano (su 20)
Nausea	7
Perdita di appetito	5
Capogiri	4
Vomito	4
Stipsi	3
Insonnia	3
Dolore addominale	2
Diarrea, sonnolenza, iperattività, congestione nasale, edema	1 ciascuno

Sette dei 20 studi non hanno riportato affatto gli eventi avversi, perciò gli autori della revisione hanno affermato che non è possibile trarre conclusioni definitive sulla sicurezza. Nello studio statunitense di fase 2, si sono verificati eventi avversi gravi nell’8,2% con placebo, nel 13,0% con 200 µg due volte al giorno e nel 16,2% con 400 µg due volte al giorno. Queste differenze non erano statisticamente significative e nessuno degli eventi è stato giudicato correlato al farmaco (Rafii et al., 2011). Gli abbandoni sono stati 9, 10 e 14 nei tre bracci.

Avvertenze di classe per gli inibitori della colinesterasi

L’uperzina A non ha una scheda tecnica dell’FDA. Le avvertenze riportate nella scheda tecnica del donepezil descrivono i rischi che derivano dal meccanismo condiviso (scheda tecnica di Aricept, DailyMed). Non sono stati studiati specificamente per l’uperzina A, ma si applicano alla classe:

Rallentamento della frequenza cardiaca. Gli inibitori della colinesterasi possono rallentare il pacemaker naturale e la conduzione del cuore, causando bradicardia o blocco cardiaco, anche in persone senza problemi di conduzione noti. Con il donepezil sono stati segnalati svenimenti.
Ulcere gastriche e sanguinamento. Più acetilcolina aumenta l’acidità gastrica, il che è particolarmente rilevante per le persone con una storia di ulcere o per chi assume FANS.
Nausea, vomito e diarrea. Sono dose-dipendenti.
Ostruzione allo svuotamento vescicale.
Crisi convulsive. Si ritiene che i colinomimetici abbiano un certo potenziale di causare crisi convulsive generalizzate.
Asma e BPCO. La scheda tecnica raccomanda cautela nelle persone con asma o broncopneumopatia cronica ostruttiva.
Anestesia. È probabile che accentuino il rilassamento muscolare indotto dai farmaci di tipo succinilcolinico utilizzati durante gli interventi chirurgici.

Interazioni con altri farmaci e integratori colinergici

La scheda tecnica del donepezil elenca due interazioni basate sul meccanismo per la classe (scheda tecnica di Aricept):

Effetti additivi con altri inibitori della colinesterasi, con la succinilcolina e bloccanti neuromuscolari simili, e con agonisti colinergici come il betanecolo.
Effetti opposti con i farmaci anticolinergici, come molti farmaci per la vescica, per le allergie e gli antidepressivi di vecchia generazione.

Lo studio statunitense di fase 2 ha escluso chiunque avesse assunto un inibitore della colinesterasi o un farmaco con forte attività anticolinergica centrale nei 2 mesi precedenti, pertanto i dati dello studio non descrivono l’uso combinato (Rafii et al., 2011). Assumere uperzina A insieme a donepezil, rivastigmina o galantamina prescritti significherebbe sommare due farmaci con la stessa azione.

L’uperzina A è spesso venduta insieme a fonti di colina come la citicolina e l’Alpha-GPC. Non è stato trovato alcuno studio controllato su queste combinazioni, quindi non sono stati misurati né eventuali benefici aggiuntivi né eventuali rischi aggiuntivi. La combinazione non sostituisce una valutazione medica in chiunque assuma farmaci colinergici o anticolinergici su prescrizione.

Chi dovrebbe prestare cautela

In base alle avvertenze di classe riportate sopra, i gruppi a maggior rischio sono le persone con:

frequenza cardiaca bassa o disturbi della conduzione cardiaca;
ulcere gastriche attive o pregresse, o uso regolare di FANS;
asma o broncopneumopatia cronica ostruttiva;
epilessia;
ritenzione urinaria;
un imminente intervento chirurgico in anestesia generale;
uso corrente di un inibitore della colinesterasi o di un farmaco anticolinergico su prescrizione.

Non sono stati trovati dati sulla sicurezza dell’uperzina A in gravidanza o durante l’allattamento.

Punti chiave

Un vero inibitore dell’acetilcolinesterasi. L’uperzina A blocca lo stesso enzima del donepezil e lo inibisce in modo misurabile nel sangue umano, con un’emivita di circa 12 h nei giovani adulti.
Il migliore studio statunitense è stato negativo. A 200 µg due volte al giorno, la dose riportata come efficace in Cina, non ha migliorato l’esito cognitivo primario in 210 persone con malattia di Alzheimer; un segnale a 400 µg era solo secondario.
Le revisioni positive poggiano su studi deboli. La revisione Cochrane e quelle successive hanno riscontrato benefici sulla carta, ma 19 studi su 20 erano cinesi e per lo più ad alto rischio di bias, con segni di bias di pubblicazione.
Nessuna solida evidenza negli adulti sani. Un piccolo studio del 1999 sugli studenti è risultato positivo; l’unico studio sull’uso pre-workout non ha riscontrato alcun beneficio cognitivo o sulle prestazioni.
Effetti collaterali e interazioni colinergiche. Nausea, capogiri e perdita di appetito sono stati gli effetti più segnalati; i rischi di classe includono rallentamento della frequenza cardiaca e ulcere, con effetti additivi insieme ad altri farmaci colinergici.

Fonti

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Uperzina A