Peptidi e ormone della crescita

IGF-1 DES

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L’IGF-1 DES, indicato nelle pubblicazioni scientifiche come des(1-3)IGF-I, è una forma accorciata del fattore di crescita insulino-simile di tipo 1 (IGF-1) a cui mancano i primi tre aminoacidi della catena. È presente in natura: è stato isolato dal cervello umano nel 1986 e dal colostro vaccino (il primo latte dopo il parto) nel 1988. Negli studi di laboratorio è circa 10 volte più potente dell’IGF-1 a lunghezza intera, poiché si lega appena alle proteine leganti l’IGF che normalmente tengono a freno l’IGF-1 (Ballard et al., Int J Biochem Cell Biol 1996).

Il fatto più importante è che l’IGF-1 DES non è mai stato testato in uno studio controllato sull’uomo e non è mai stato approvato come medicinale in alcun Paese. Tutto ciò che si sa sui suoi effetti proviene da colture cellulari e studi sugli animali, per lo più sui ratti, della fine degli anni 1980 e degli anni 1990. È venduto online come sostanza chimica di ricerca ed è vietato nello sport (Mongongu et al., Drug Test Anal 2021).

Questa pagina riassume quanto riportato dagli studi di laboratorio, dalla ricerca sugli animali e dalle autorità regolatorie. Ha scopo puramente informativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà Dettaglio
Classe farmacologica Fattore di crescita peptidico; variante troncata naturale dell’IGF-1
Altri nomi des(1-3)IGF-I, des-IGF-1, destripeptide IGF-1, IGF-1 DES
Struttura IGF-1 umano privo dei suoi primi tre aminoacidi (glicina–prolina–glutammato)
Stato di approvazione Mai approvato per l’uso nell’uomo; nessuno studio controllato sull’uomo
Potenza in coltura cellulare Circa 7–10 volte quella dell’IGF-1 nello stimolare la sintesi proteica nelle cellule muscolari di ratto
Aspetto chiave del meccanismo Si lega al recettore dell’IGF-1 all’incirca quanto l’IGF-1, ma si lega molto debolmente alle proteine leganti l’IGF
Emivita Nessun valore pubblicato nell’uomo o negli animali; nei ratti, la clearance plasmatica era di 4,59 contro 1,20 mL/min/kg per l’IGF-1
Stato negli Stati Uniti Non approvato dall’FDA; non presente nella Tabella III (Schedule III) della DEA
Stato WADA Proibito in ogni momento (S2.3, IGF-1 e suoi analoghi)

Che cos’è

L’IGF-1 a lunghezza intera è un ormone di 70 aminoacidi prodotto principalmente nel fegato in risposta all’ormone della crescita (vedi la pagina principale sull’IGF-1 per la sua biologia). L’IGF-1 DES è la stessa proteina con i primi tre aminoacidi rimossi dall’estremità iniziale della catena (l’estremità N-terminale). Nient’altro è modificato.

Tre gruppi di ricerca lo hanno individuato come molecola naturale:

Probabilmente si forma quando un enzima taglia l’IGF-1 dopo che è stato prodotto. Il siero di ratto contiene una proteasi acida che converte l’IGF-1 intatto in des(1-3)IGF-I, con attività ottimale a pH 5,5 (Yamamoto & Murphy, Endocrinology 1994). Nelle urine riunite di adulti sani, circa il 35% dell’IGF-1 si trovava in forme troncate all’estremità N-terminale (Yamamoto & Murphy, JCEM 1995).

I ricercatori lo hanno anche prodotto per via sintetica e in cellule geneticamente modificate. Il des(1-3)IGF-I ricombinante prodotto in cellule ovariche di criceto è risultato potente quanto il peptide naturale purificato (McKinnon et al., J Mol Endocrinol 1991).

Perché la rimozione di tre aminoacidi è importante

La maggior parte dell’IGF-1 nell’organismo è trattenuta dalle proteine leganti l’IGF (IGFBP). Queste proteine trasportano l’IGF-1 nel sangue e, nei tessuti, limitano la quantità che raggiunge il recettore dell’IGF-1. Il glutammato in posizione 3 è essenziale affinché l’IGF-1 si leghi a esse (Ballard et al., Int J Biochem Cell Biol 1996). Rimuovendolo, le proteine leganti perdono in larga misura la loro presa.

Il gruppo di Adelaide ha verificato questo aspetto direttamente producendo analoghi dell’IGF-1 accorciati da uno a cinque aminoacidi (Bagley et al., Biochem J 1989). Nelle cellule muscolari L6 di ratto:

Peptide Dose semimassimale per la sintesi proteica Dose per il 50% di competizione al recettore
IGF-1 (lunghezza intera) 13 ng/mL 20 ng/mL
des(1)IGF-1 (1 rimosso) 10 ng/mL 20 ng/mL
des(1-2)IGF-1 (2 rimossi) 13 ng/mL 20 ng/mL
des(1-3)IGF-1 (3 rimossi) 1,5 ng/mL 14 ng/mL
des(1-4)IGF-1 (4 rimossi) 5,1 ng/mL 40 ng/mL
des(1-5)IGF-1 (5 rimossi) 1.200 ng/mL oltre 1.000 ng/mL

Valori più bassi indicano una potenza più elevata. La rimozione di tre aminoacidi ha lasciato il legame al recettore pressoché invariato, ma ha aumentato nettamente la potenza (1,5 contro 13 ng/mL). Le proteine leganti secrete dalle cellule muscolari, e una purificata da cellule renali, legavano i tre peptidi più lunghi almeno 60 volte meglio rispetto ai tre più corti. La rimozione di un quinto aminoacido aboliva quasi del tutto l’attività.

Studi precedenti erano giunti alla stessa conclusione. L’IGF-1 DES era circa 7 volte più potente dell’IGF-1 nel saggio di sintesi proteica senza legarsi meglio al recettore (Ballard et al., BBRC 1987). Una proteina legante purificata presentava un’affinità marcatamente ridotta per esso, il che secondo gli autori spiegava la maggiore potenza (Szabo et al., BBRC 1988).

Come differisce dagli altri prodotti a base di IGF-1

Prodotto Cosa è stato modificato Stato
IGF-1 / mecasermina Nulla; identico all’IGF-1 umano Approvato dall’FDA (Increlex) per il deficit primario grave di IGF-1 nei bambini
IGF-1 DES Primi tre aminoacidi rimossi Mai approvato; sostanza chimica di ricerca
IGF-1 LR3 Posizione 3 sostituita con arginina e un peptide di estensione aggiunto all’inizio Mai approvato; sostanza chimica di ricerca

LR3 e DES sono stati progettati o selezionati per lo stesso motivo: entrambi si legano debolmente alle proteine leganti l’IGF. Nei test di ligand blotting sul plasma di cinque specie, l’IGF-1 si legava alle proteine leganti molto più dell’IGF-1 DES, che a sua volta si legava più dell’LR3 (Lord et al., J Endocrinol 1994).

Come si comporta nell’organismo

Non è stato pubblicato alcuno studio farmacocinetico sull’IGF-1 DES nell’uomo. I dati migliori provengono da uno studio con tracciante su ratti a cui sono stati somministrati peptidi marcati in vena (Ballard et al., J Endocrinol 1991):

Misura nei ratti IGF-1 IGF-1 DES
Clearance plasmatica totale 1,20 mL/min/kg 4,59 mL/min/kg
Volume di distribuzione allo stato stazionario 167 mL/kg 461 mL/kg
Legame alle proteine plasmatiche Circa la metà legata nel plasma di ratto in vitro Praticamente nullo in vitro; la maggior parte restava libera dopo l’iniezione

Poiché non è trattenuto nel sangue dalle proteine leganti, l’IGF-1 DES lascia il circolo sanguigno più rapidamente e si diffonde maggiormente nei tessuti. Ne è arrivata una quantità maggiore a surreni, cervello, pelle, stomaco e intestino rispetto all’IGF-1. Gli autori hanno ipotizzato che una clearance rapida e un maggiore accesso ai tessuti possano rendere tali analoghi più potenti nell’organismo, non meno.

Due riserve limitano quanto i dati sui ratti siano trasferibili all’uomo:

  • I ratti sono un caso estremo. Gli analoghi che si legavano appena nel plasma di ratto si legavano in misura significativa nel plasma di pecora, uomo, maiale e pollo (Lord et al., J Endocrinol 1994). Nei topi, il des(1-3)IGF-I marcato è stato riscontrato principalmente nel grande complesso da 150 kDa nel siero (Sun et al., Cancer Res 1997).
  • Nessuna emivita pubblicata. Non abbiamo trovato alcuna fonte primaria che riporti un’emivita ematica per l’IGF-1 DES in alcuna specie, pertanto le brevi emivite spesso citate online non possono essere verificate.

I laboratori antidoping sono in grado di rilevarlo. Dopo una singola iniezione intramuscolare di 100 µg/kg nei ratti, il des(1-3)IGF-I immodificato era ancora rilevabile nel sangue 24 ore dopo (Mongongu et al., Drug Test Anal 2021).

Stato regolatorio

L’IGF-1 DES non è mai stato approvato dall’FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) né da nessun’altra autorità regolatoria. I ricercatori francesi dell’antidoping affermano che gli analoghi dell’IGF-1 come LR3, DES e R3 non sono mai stati approvati per l’uso nell’uomo, ma sono facilmente reperibili come prodotti del mercato nero per il bodybuilding (Mongongu et al., Drug Test Anal 2021). In una revisione del 1996, i suoi sviluppatori scrivevano che gli impieghi clinici non erano ancora stati valutati (Ballard et al., Int J Biochem Cell Biol 1996). Non abbiamo trovato alcuno studio clinico successivo.

È un peptide, non uno steroide anabolizzante, e non è elencato nella Tabella III (Schedule III) statunitense delle sostanze controllate (21 CFR 1308.13).

Cosa mostra la ricerca

Tutti i risultati riportati di seguito provengono da colture cellulari o animali. Nessuno è stato confermato nell’uomo.

Crescita e proteine muscolari nei ratti

Il gruppo del CSIRO di Adelaide ha condotto una serie di studi sui ratti utilizzando piccole pompe impiantate sottocute che rilasciano il peptide in modo continuo per 7 giorni. I ratti sono stati resi catabolici (in stato di degradazione delle proteine corporee) in diversi modi:

Modello nel ratto Risultato principale per l’IGF-1 DES Fonte
Dieta ipoproteica A 1,2 mg/kg/giorno, ha migliorato il bilancio azotato (dopo aggiustamento per l’apporto) e ha aumentato la sintesi proteica muscolare del 21%; il peso dei reni è salito del 16% Tomas et al., J Endocrinol 1991
Desametasone (uno steroide che degrada il muscolo) Circa 2,5 volte più potente dell’IGF-1 nel migliorare il peso corporeo e la ritenzione di azoto Tomas et al., Biochem J 1992
Diabete (streptozotocina) 2,5–3 volte più potente dell’IGF-1 nel ripristinare la crescita; non ha ridotto il glucosio nelle urine Tomas et al., Biochem J 1993

I guadagni nello studio con desametasone riguardavano in parte l’intestino. L’IGF-1 e specialmente gli analoghi hanno aumentato il peso dell’intestino fino al 45%, mentre le frazioni della carcassa sono rimaste basse. Gli sviluppatori hanno descritto gli effetti più selettivi dell’IGF-1 DES come localizzati nei tessuti intestinali (Ballard et al., Int J Biochem Cell Biol 1996).

Nei ratti diabetici, l’IGF-1 e gli analoghi hanno ripristinato la crescita ma non hanno corretto altri processi insulino-dipendenti nel fegato, nel muscolo e nel tessuto adiposo, a differenza dell’insulina stessa.

Glicemia nei maiali e nelle scimmie

Come l’IGF-1, l’IGF-1 DES abbassa la glicemia. Uno studio ha somministrato singole dosi endovenose a uistitì (42–270 µg/kg) e maiali (20 e 50 µg/kg) (Tomas et al., J Endocrinol 1997):

  • Gli analoghi sono risultati 2–3 volte più potenti dell’IGF-1 nell’abbassare il glucosio, e l’IGF-1 DES è stato il più potente tra tutti quelli testati.
  • Il glucosio è rimasto basso molto più a lungo. Per gli analoghi, l’abbassamento totale del glucosio nell’arco di 4 ore è stato circa 4–8 volte maggiore rispetto all’IGF-1.
  • Ciò è accaduto nonostante gli analoghi vengano eliminati dal sangue più rapidamente.

Cervello e cellule nervose

Poiché è stato trovato per la prima volta nel cervello, l’IGF-1 DES è stato studiato come fattore di crescita nervosa. Nelle colture cellulari di ratto ha migliorato la sopravvivenza dei neuroni produttori di dopamina (Beck et al., Neuroscience 1993). Quando è stato iniettato nel cervello di ratti adulti dopo una lesione ipossico-ischemica, tuttavia, l’IGF-1 DES non ha ridotto in modo significativo la perdita di cellule nervose (si è osservata solo una tendenza alla dose più alta), mentre l’IGF-1 a lunghezza intera lo ha fatto (Guan et al., Endocrinology 1996). Gli autori hanno suggerito che le proteine leganti aiutino a indirizzare l’IGF-1 verso l’area lesionata.

Il tripeptide rimosso

I tre aminoacidi rimossi dall’IGF-1, glicina–prolina–glutammato (GPE), si sono rivelati attivi di per sé nel tessuto cerebrale di ratto (Sara et al., BBRC 1989). Un analogo sintetico del GPE, la trofinetide, è oggi un medicinale approvato. Ha migliorato i sintomi rispetto al placebo in uno studio di fase 3 di 12 settimane su 187 pazienti di sesso femminile con sindrome di Rett, con diarrea nell’80,6% contro il 19,1% con placebo (Neul et al., Nat Med 2023). L’FDA l’ha approvata come Daybue nel 2023 per la sindrome di Rett nei pazienti a partire dai 2 anni di età (foglietto illustrativo di Daybue). Si tratta di un farmaco distinto: la trofinetide non è l’IGF-1 DES e la sua approvazione non dice nulla sull’IGF-1 DES.

Effetti collaterali e rischi

Non esistono dati sulla sicurezza nell’uomo per l’IGF-1 DES. I rischi indicati di seguito derivano dalla sua biologia nota e da quanto è documentato per l’IGF-1 a lunghezza intera.

Ipoglicemia

L’abbassamento della glicemia è la prima avvertenza nel foglietto illustrativo dell’IGF-1 approvato (mecasermina) e ha interessato il 42% dei bambini trattati negli studi del foglietto illustrativo (foglietto illustrativo di Increlex). Nei maiali e nelle scimmie, l’IGF-1 DES ha abbassato il glucosio in modo più potente e più prolungato rispetto all’IGF-1 (Tomas et al., J Endocrinol 1997). Le proteine leganti a cui l’IGF-1 DES sfugge fanno parte di ciò che normalmente tampona l’effetto insulino-simile dell’IGF-1. Nel primo studio sull’uomo con IGF-1, l’ipoglicemia ha fatto seguito a un picco di IGF-1 libero e non legato (Guler et al., NEJM 1987).

Effetti sugli organi e crescita di altri tessuti

Nei ratti, l’IGF-1 DES ha aumentato il peso dei reni del 16% in 7 giorni (Tomas et al., J Endocrinol 1991) e, insieme all’IGF-1, ha ingrossato l’intestino fino al 45% (Tomas et al., Biochem J 1992). Non è noto se effetti simili si verifichino nell’uomo.

Cancro

L’IGF-1 stimola la divisione cellulare e il suo recettore è sovraespresso in molti tumori (Sun et al., Cancer Res 1997). Il foglietto illustrativo di Increlex (mecasermina) indica il cancro attivo o pregresso come controindicazione e riporta tumori con maggiore frequenza a dosi superiori a quelle raccomandate. Non è mai stato studiato se la maggiore potenza dell’IGF-1 DES nelle colture cellulari comporti un maggiore rischio di cancro. Vedi la pagina sull’IGF-1 per i dati sul cancro nell’uomo.

Qualità dei prodotti

I prodotti a base di analoghi dell’IGF-1 del mercato nero mostrano «abbondanti segni» di forme peptidiche ossidate e di qualità inferiore (Mongongu et al., Drug Test Anal 2021). Le sostanze chimiche di ricerca non sono controllate per identità, dosaggio o sterilità.

Stato legale e uso al di fuori della medicina

La Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026 vieta «il fattore di crescita insulino-simile 1 (IGF-1, mecasermina) e i suoi analoghi» in ogni momento alla voce S2.3. L’IGF-1 DES rientra nel divieto in quanto analogo.

I laboratori antidoping hanno pubblicato metodi in spettrometria di massa in grado di distinguere gli analoghi sintetici dall’IGF-1 endogeno dell’organismo. Un metodo tedesco rileva l’IGF-1 DES, l’LR3 e l’R3 e i loro prodotti di degradazione nel plasma umano fino a 0,5 ng/mL (Thomas et al., Growth Horm IGF Res 2017). Un metodo francese ha rilevato l’IGF-1 DES nei ratti per 24 ore dopo una singola iniezione (Mongongu et al., Drug Test Anal 2021).

Punti chiave

  • Un IGF-1 naturale accorciato. L’IGF-1 DES è l’IGF-1 umano privo dei suoi primi tre aminoacidi, individuato nel cervello umano nel 1986 e nel colostro vaccino nel 1988.
  • Più potente in laboratorio perché sfugge alle proteine leganti. Nelle cellule muscolari di ratto è risultato circa 7–10 volte più potente dell’IGF-1, con un legame al recettore simile.
  • Eliminazione più rapida, diffusione più ampia. Nei ratti veniva eliminato dal sangue molto più velocemente dell’IGF-1 e raggiungeva più tessuti; non è stata pubblicata alcuna emivita per nessuna specie.
  • Solo dati sugli animali. Gli studi sui ratti hanno mostrato una crescita e un bilancio azotato migliori rispetto all’IGF-1, in parte attraverso la crescita dell’intestino e dei reni. Non esiste alcuno studio controllato sull’uomo.
  • Ipoglicemia più forte e prolungata. Nei maiali e nelle scimmie ha abbassato la glicemia di più e più a lungo rispetto all’IGF-1.
  • Mai approvato e vietato nello sport. È una sostanza chimica di ricerca, proibita in ogni momento dalla WADA e rilevabile dai laboratori antidoping.

Fonti

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