Peptydy i hormon wzrostu

IGF-1 DES

Zaktualizowano · 28 źródeł

IGF-1 DES, zapisywany w publikacjach naukowych jako des(1-3)IGF-I, to skrócona postać insulinopodobnego czynnika wzrostu typu 1 (IGF-1), pozbawiona pierwszych trzech aminokwasów łańcucha. Występuje naturalnie w przyrodzie: w 1986 r. wyizolowano go z ludzkiego mózgu, a w 1988 r. z siary bydlęcej (pierwszego mleka po porodzie). W warunkach laboratoryjnych działa około 10 razy silniej niż pełnej długości IGF-1, ponieważ niemal w ogóle nie przyłącza się do białek wiążących IGF, które w normalnych warunkach trzymają aktywność IGF-1 w ryzach (Ballard et al., Int J Biochem Cell Biol 1996).

Najważniejszy fakt jest taki, że IGF-1 DES nigdy nie został przebadany w kontrolowanym badaniu klinicznym z udziałem ludzi i nigdzie nie został zatwierdzony jako lek. Wszystko, co wiadomo o jego działaniu, pochodzi z badań na hodowlach komórkowych i zwierzętach — głównie szczurach — prowadzonych pod koniec lat 1980. i w latach 1990. Jest sprzedawany w internecie jako odczynnik chemiczny do badań i jest zabroniony w sporcie (Mongongu et al., Drug Test Anal 2021).

Ta strona podsumowuje wyniki badań laboratoryjnych, doświadczeń na zwierzętach oraz stanowiska instytucji regulacyjnych. Ma charakter wyłącznie edukacyjny i nie stanowi porady medycznej.

Właściwość Szczegóły
Klasa Peptydowy czynnik wzrostu; naturalnie występujący skrócony wariant IGF-1
Inne nazwy des(1-3)IGF-I, des-IGF-1, destripeptyd IGF-1, IGF-1 DES
Budowa Ludzki IGF-1 pozbawiony pierwszych trzech aminokwasów (glicyny–proliny–glutaminianu)
Status rejestracyjny Nigdy niezatwierdzony do stosowania u ludzi; brak kontrolowanych badań klinicznych u ludzi
Siła działania w hodowlach komórkowych Około 7–10 razy silniejszy niż IGF-1 w stymulowaniu syntezy białek w komórkach mięśniowych szczura
Kluczowy element mechanizmu Wiąże się z receptorem IGF-1 mniej więcej równie silnie jak IGF-1, ale bardzo słabo wiąże się z białkami wiążącymi IGF
Okres półtrwania Brak opublikowanych wartości u ludzi i zwierząt; u szczurów klirens osoczowy wynosił 4,59 wobec 1,20 mL/min/kg dla IGF-1
Status w USA Niezatwierdzony przez FDA; nie figuruje na liście DEA Schedule III
Status WADA Zabroniony w każdym czasie (S2.3, IGF-1 i jego analogi)

Czym jest

Pełnej długości IGF-1 to hormon zbudowany z 70 aminokwasów, wytwarzany głównie w wątrobie w odpowiedzi na hormon wzrostu (jego biologię omówiono szczegółowo na głównej stronie poświęconej IGF-1). IGF-1 DES to dokładnie to samo białko, z którego usunięto pierwsze trzy aminokwasy z początkowego końca łańcucha (N-końca). Pozostała część cząsteczki pozostaje niezmieniona.

Trzy zespoły badawcze odkryły go jako naturalnie występującą cząsteczkę:

Prawdopodobnie powstaje on w wyniku odcięcia fragmentu cząsteczki IGF-1 przez enzym już po wytworzeniu hormonu. Surowica szczura zawiera kwaśną proteazę, która przekształca nienaruszony IGF-1 w des(1-3)IGF-I, wykazując optymalną aktywność przy pH 5,5 (Yamamoto & Murphy, Endocrinology 1994). W zbiorczych próbkach moczu zdrowych dorosłych około 35% obecnego tam IGF-1 występowało w postaciach skróconych na N-końcu (Yamamoto & Murphy, JCEM 1995).

Badacze otrzymali ten związek również drogą syntezy chemicznej oraz w komórkach zmodyfikowanych genetycznie. Rekombinowany des(1-3)IGF-I wytwarzany w komórkach jajnika chomika chińskiego wykazywał taką samą siłę działania jak peptyd oczyszczony ze źródeł naturalnych (McKinnon et al., J Mol Endocrinol 1991).

Dlaczego usunięcie trzech aminokwasów ma tak duże znaczenie

Większość IGF-1 w organizmie jest związana przez białka wiążące IGF (IGFBP). Białka te transportują IGF-1 we krwi, a w tkankach ograniczają ilość hormonu docierającą do receptora IGF-1. Kluczową rolę w przyłączaniu IGF-1 do tych białek odgrywa reszta glutaminianu w pozycji 3 (Ballard et al., Int J Biochem Cell Biol 1996). Po jej usunięciu białka wiążące w dużej mierze tracą zdolność uchwycenia hormonu.

Zespół z Adelaide sprawdził to bezpośrednio, tworząc analogi IGF-1 skrócone o od jednego do pięciu aminokwasów (Bagley et al., Biochem J 1989). W hodowli komórek mięśniowych szczura linii L6 uzyskano następujące wyniki:

Peptyd Stężenie dające połowę maksymalnego efektu syntezy białek Stężenie dające 50% wypierania z receptora
IGF-1 (pełnej długości) 13 ng/mL 20 ng/mL
des(1)IGF-1 (usunięty 1 aminokwas) 10 ng/mL 20 ng/mL
des(1-2)IGF-1 (usunięte 2 aminokwasy) 13 ng/mL 20 ng/mL
des(1-3)IGF-1 (usunięte 3 aminokwasy) 1,5 ng/mL 14 ng/mL
des(1-4)IGF-1 (usunięte 4 aminokwasy) 5,1 ng/mL 40 ng/mL
des(1-5)IGF-1 (usuniętych 5 aminokwasów) 1200 ng/mL powyżej 1000 ng/mL

Niższe wartości oznaczają większą siłę działania. Usunięcie trzech aminokwasów pozostawiło wiązanie z receptorem na niemal niezmienionym poziomie, ale gwałtownie zwiększyło siłę działania biologicznego (1,5 wobec 13 ng/mL). Białka wiążące wydzielane przez komórki mięśniowe — podobnie jak białko oczyszczone z komórek nerki — wiązały trzy dłuższe peptydy co najmniej 60-krotnie silniej niż trzy krótsze warianty. Usunięcie piątego aminokwasu niemal całkowicie znosiło aktywność cząsteczki.

Wcześniejsze prace prowadziły do takich samych wniosków. IGF-1 DES działał około 7 razy silniej niż IGF-1 w teście syntezy białek, mimo że nie wiązał się silniej z samym receptorem (Ballard et al., BBRC 1987). Oczyszczone białko wiążące wykazywało wobec niego wyraźnie mniejsze powinowactwo, co zdaniem autorów tłumaczyło dodatkową moc działania (Szabo et al., BBRC 1988).

Czym różni się od innych preparatów z tej grupy

Produkt Wprowadzona zmiana Status
IGF-1 / mekasermina Brak zmian; identyczny z ludzkim IGF-1 Zatwierdzony przez FDA i EMA (Increlex) w ciężkim pierwotnym niedoborze IGF-1 u dzieci
IGF-1 DES Usunięte pierwsze trzy aminokwasy Nigdy niezatwierdzony; odczynnik badawczy
IGF-1 LR3 Aminokwas w pozycji 3 zamieniony na argininę oraz dodany peptyd wydłużający na początku łańcucha Nigdy niezatwierdzony; odczynnik badawczy

Warianty LR3 i DES zaprojektowano lub wyselekcjonowano z tego samego powodu: oba słabo wiążą się z białkami wiążącymi IGF. W testach wiązania ligandów (ligand-blotting) w osoczu pobranym od pięciu gatunków zwierząt i ludzi natywny IGF-1 wiązał się z białkami nośnikowymi znacznie silniej niż IGF-1 DES, który z kolei wiązał się z nimi silniej niż LR3 (Lord et al., J Endocrinol 1994).

Jak zachowuje się w organizmie

Nie opublikowano żadnego badania farmakokinetyki IGF-1 DES u ludzi. Najlepsze dostępne dane pochodzą z badania ze znacznikiem izotopowym u szczurów, którym podawano znakowane peptydy dożylnie (Ballard et al., J Endocrinol 1991):

Parametr u szczurów IGF-1 IGF-1 DES
Całkowity klirens osoczowy 1,20 mL/min/kg 4,59 mL/min/kg
Objętość dystrybucji w stanie stacjonarnym 167 mL/kg 461 mL/kg
Wiązanie z białkami osocza Około połowa związana w osoczu szczura in vitro Praktycznie brak wiązania in vitro; większość pozostawała wolna po wstrzyknięciu

Ponieważ IGF-1 DES nie jest zatrzymywany we krwi przez białka wiążące, szybciej opuszcza krwiobieg i szerzej przenika do tkanek. Większe jego ilości niż w przypadku natywnego IGF-1 docierały do nadnerczy, mózgu, skóry, żołądka i jelit. Autorzy zasugerowali, że szybkie usuwanie z osocza w połączeniu z łatwiejszym dostępem do tkanek może sprawiać, iż takie analogi działają w żywym organizmie silniej, a nie słabiej.

Dwa zastrzeżenia ograniczają jednak możliwość przenoszenia tych wyników ze szczurów na ludzi:

  • Szczury stanowią przypadek skrajny. Analogi, które niemal w ogóle nie wiązały się z białkami w osoczu szczura, wykazywały istotne wiązanie w osoczu owiec, ludzi, świń i kurcząt (Lord et al., J Endocrinol 1994). U myszy znakowany des(1-3)IGF-I wykrywano w surowicy głównie w obrębie dużego kompleksu o masie 150 kDa (Sun et al., Cancer Res 1997).
  • Brak opublikowanego okresu półtrwania. Nie znaleźliśmy żadnej pracy źródłowej podającej okres półtrwania IGF-1 DES we krwi u jakiegokolwiek gatunku, dlatego krótkich wartości okresu półtrwania często przytaczanych na stronach internetowych nie da się zweryfikować.

Laboratoria antydopingowe potrafią wykryć ten związek. Po pojedynczym wstrzyknięciu domięśniowym w dawce 100 µg/kg u szczurów niezmieniony des(1-3)IGF-I był nadal wykrywalny we krwi po upływie 24 godzin (Mongongu et al., Drug Test Anal 2021).

Status regulacyjny

IGF-1 DES nigdy nie został zatwierdzony przez FDA ani żaden inny urząd rejestracyjny. Francuscy badacze antydopingowi podkreślają, że analogi IGF-1 — takie jak LR3, DES i R3 — nigdy nie zostały dopuszczone do stosowania u ludzi, ale są łatwo dostępne na czarnym rynku jako produkty dla kulturystów (Mongongu et al., Drug Test Anal 2021). W przeglądzie z 1996 r. odkrywcy jego aktywności pisali, że potencjalne zastosowania kliniczne nie zostały jeszcze ocenione (Ballard et al., Int J Biochem Cell Biol 1996). Nie znaleźliśmy żadnych późniejszych badań klinicznych.

Jest to peptyd, a nie steryd anaboliczny, i nie figuruje w amerykańskim wykazie substancji kontrolowanych Schedule III (21 CFR 1308.13).

Co pokazują badania

Wszystkie opisane niżej wyniki pochodzą z doświadczeń na hodowlach komórkowych lub zwierzętach. Żadnego z nich nie potwierdzono u ludzi.

Wzrost i białka mięśniowe u szczurów

Zespół CSIRO z Adelaide przeprowadził serię badań na szczurach z użyciem małych pomp wszczepianych pod skórę, które uwalniały peptyd w sposób ciągły przez 7 dni. U szczurów wywoływano stan kataboliczny (nasilony rozpad białek ustrojowych) na kilka sposobów:

Model szczurzy Główny wynik dla IGF-1 DES Źródło
Dieta niskobiałkowa W dawce 1,2 mg/kg/dobę poprawił bilans azotowy (po skorygowaniu o spożycie pokarmu) i zwiększył syntezę białek mięśniowych o 21%; masa nerek wzrosła o 16% Tomas et al., J Endocrinol 1991
Deksametazon (steryd nasilający rozpad mięśni) Około 2,5 razy silniejszy niż IGF-1 w poprawie masy ciała i retencji azotu Tomas et al., Biochem J 1992
Cukrzyca (wywołana streptozotocyną) 2,5–3 razy silniejszy niż IGF-1 w przywracaniu wzrostu; nie zmniejszał wydalania glukozy z moczem Tomas et al., Biochem J 1993

Część przyrostu masy ciała w badaniu z deksametazonem dotyczyła przewodu pokarmowego. Zarówno IGF-1, jak i — w jeszcze większym stopniu — jego analogi zwiększały masę jelit nawet o 45%, podczas gdy udział masy samej tuszy pozostawał niski. Badacze rozwijający ten związek określili tkanki przewodu pokarmowego jako miejsce najbardziej wybiórczego działania IGF-1 DES (Ballard et al., Int J Biochem Cell Biol 1996).

U szczurów z cukrzycą IGF-1 i jego analogi przywracały wzrastanie, ale w przeciwieństwie do samej insuliny nie korygowały innych zależnych od insuliny procesów metabolicznych w wątrobie, mięśniach i tkance tłuszczowej.

Stężenie glukozy we krwi u świń i małp

Podobnie jak IGF-1, również IGF-1 DES obniża stężenie glukozy we krwi. Badacze podawali pojedyncze dawki dożylne małpom pazurkowcom (marmozetom; 42–270 µg/kg) oraz świniom (20 i 50 µg/kg) (Tomas et al., J Endocrinol 1997):

  • Analogi działały 2–3 razy silniej niż IGF-1 pod względem obniżania stężenia glukozy, a IGF-1 DES okazał się najsilniejszy ze wszystkich badanych związków.
  • Niskie stężenie glukozy utrzymywało się znacznie dłużej. W przypadku analogów łączny spadek glikemii w okresie 4 godzin był około 4–8 razy większy niż po podaniu natywnego IGF-1.
  • Zjawisko to występowało mimo szybszego usuwania analogów z krwiobiegu.

Mózg i komórki nerwowe

Ponieważ IGF-1 DES wykryto po raz pierwszy w mózgu, badano go jako czynnik neurotroficzny. W hodowlach komórek szczura poprawiał przeżywalność neuronów wytwarzających dopaminę (Beck et al., Neuroscience 1993). Jednak po wstrzyknięciu bezpośrednio do mózgu dorosłych szczurów po urazie niedotlenieniowo-niedokrwiennym IGF-1 DES nie zmniejszył istotnie utraty komórek nerwowych (zaobserwowano jedynie tendencję przy najwyższej dawce), podczas gdy pełnej długości IGF-1 wykazał wyraźne działanie ochronne (Guan et al., Endocrinology 1996). Autorzy zasugerowali, że białka wiążące pomagają kierować natywny IGF-1 do uszkodzonego obszaru tkanki.

Odcięty tripeptyd

Trzy aminokwasy odcięte z cząsteczki IGF-1 — glicyna–prolina–glutaminian (GPE) — okazały się samodzielnie aktywne w tkance mózgowej szczura (Sara et al., BBRC 1989). Syntetyczny analog tripeptydu GPE, trofinetyd, jest obecnie zatwierdzonym lekiem. W 12-tygodniowym badaniu fazy 3 z udziałem 187 dziewcząt i kobiet z zespołem Retta złagodził objawy choroby skuteczniej niż placebo, przy czym u 80,6% leczonych wystąpiła biegunka wobec 19,1% w grupie placebo (Neul et al., Nat Med 2023). W 2023 r. FDA zatwierdziła go pod nazwą Daybue w leczeniu zespołu Retta u pacjentów w wieku co najmniej 2 lat (charakterystyka leku Daybue). Jest to jednak zupełnie odrębny lek: trofinetyd nie jest związkiem IGF-1 DES, a jego rejestracja nie przekłada się w żaden sposób na ocenę IGF-1 DES.

Działania niepożądane i ryzyko

Nie istnieją żadne dane dotyczące bezpieczeństwa stosowania IGF-1 DES u ludzi. Opisane niżej zagrożenia wynikają z poznanej biologii tego związku oraz z powikłań udokumentowanych dla pełnej długości IGF-1.

Hipoglikemia

Niskie stężenie glukozy we krwi to pierwsze ostrzeżenie w charakterystyce zatwierdzonego leku IGF-1 (mekaserminy) — w badaniach rejestracyjnych wystąpiło ono u 42% leczonych dzieci (charakterystyka leku Increlex). U świń i małp IGF-1 DES obniżał stężenie glukozy silniej i na dłużej niż natywny IGF-1 (Tomas et al., J Endocrinol 1997). Białka wiążące, spod których kontroli ucieka IGF-1 DES, stanowią w zdrowym organizmie naturalny bufor łagodzący insulinopodobne działanie IGF-1. W pierwszym badaniu IGF-1 u ludzi hipoglikemia pojawiała się właśnie w następstwie gwałtownego wzrostu stężenia wolnego, niezwiązanego IGF-1 (Guler et al., NEJM 1987).

Wpływ na narządy wewnętrzne i rozrost innych tkanek

U szczurów podawanie IGF-1 DES przez 7 dni zwiększało masę nerek o 16% (Tomas et al., J Endocrinol 1991), a wraz z natywnym IGF-1 powiększało masę jelit nawet o 45% (Tomas et al., Biochem J 1992). Nie wiadomo, czy podobne zjawiska zachodzą u ludzi.

Nowotwory

IGF-1 pobudza podziały komórkowe, a jego receptor ulega nadekspresji w wielu guzach nowotworowych (Sun et al., Cancer Res 1997). Charakterystyka leku Increlex (mekaserminy) wymienia czynną lub przebytą chorobę nowotworową jako przeciwwskazanie i informuje o częstszym występowaniu guzów przy dawkach przekraczających zalecane. Nigdy nie zbadano, czy większa siła działania IGF-1 DES w hodowlach komórkowych przekłada się na wyższe ryzyko nowotworowe. Dane dotyczące związku IGF-1 z nowotworami u ludzi omówiono na stronie poświęconej IGF-1.

Jakość produktów

Czarny rynek preparatów zawierających analogi IGF-1 wykazuje „liczne oznaki” obecności utlenionych form peptydów o obniżonej jakości (Mongongu et al., Drug Test Anal 2021). Odczynniki badawcze nie podlegają żadnemu nadzorowi pod kątem tożsamości chemicznej, rzeczywistej dawki ani jałowości.

Status prawny i stosowanie poza medycyną

Lista zabronionych substancji i metod WADA 2026 zabrania stosowania „insulinopodobnego czynnika wzrostu typu 1 (IGF-1, mekaserminy) i jego analogów” w każdym czasie w ramach klasy S2.3. IGF-1 DES podlega temu zakazowi jako analog.

Laboratoria antydopingowe opublikowały metody oparte na spektrometrii mas, które pozwalają odróżnić syntetyczne analogi od naturalnego IGF-1 wytwarzanego przez organizm. Metoda opracowana w Niemczech wykrywa IGF-1 DES, LR3 i R3 oraz produkty ich rozpadu w ludzkim osoczu już przy stężeniu 0,5 ng/mL (Thomas et al., Growth Horm IGF Res 2017). Z kolei metoda francuska wykrywała IGF-1 DES u szczurów przez 24 godziny po pojedynczym wstrzyknięciu (Mongongu et al., Drug Test Anal 2021).

Najważniejsze informacje

  • Naturalny, skrócony wariant IGF-1. IGF-1 DES to ludzki IGF-1 pozbawiony pierwszych trzech aminokwasów, odkryty w ludzkim mózgu w 1986 r. i w siarze bydlęcej w 1988 r.
  • Silniejsze działanie w laboratorium dzięki ucieczce spod kontroli białek wiążących. W komórkach mięśniowych szczura działał około 7–10 razy silniej niż natywny IGF-1, przy zbliżonym powinowactwie do samego receptora.
  • Szybszy klirens i szersza dystrybucja. U szczurów był usuwany z krwi znacznie szybciej niż IGF-1 i docierał do większej liczby tkanek; dla żadnego gatunku nie opublikowano dokładnego okresu półtrwania.
  • Wyłącznie dane ze zwierząt. Badania na szczurach wykazały silniejszy wpływ na wzrost i bilans azotowy niż w przypadku IGF-1, częściowo za sprawą rozrostu jelit i nerek. Nie przeprowadzono żadnego kontrolowanego badania u ludzi.
  • Silniejsza i dłużej trwająca hipoglikemia. U świń i małp obniżał stężenie glukozy we krwi mocniej i na dłużej niż natywny IGF-1.
  • Nigdy niezatwierdzony i zabroniony w sporcie. Ma status odczynnika badawczego, jest zabroniony w każdym czasie przez WADA i jest wykrywalny przez laboratoria antydopingowe.

Źródła

  1. Ballard FJ, Wallace JC, Francis GL, Read LC, Tomas FM. Des(1-3)IGF-I: a truncated form of insulin-like growth factor-I. Int J Biochem Cell Biol. 1996;28(10):1085–1087. PubMed.
  2. Sara VR, Carlsson-Skwirut C, Andersson C, et al. Characterization of somatomedins from human fetal brain: identification of a variant form of insulin-like growth factor I. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986;83(13):4904–4907. PubMed.
  3. Carlsson-Skwirut C, Jörnvall H, Holmgren A, et al. Isolation and characterization of variant IGF-1 as well as IGF-2 from adult human brain. FEBS Lett. 1986;201(1):46–50. PubMed.
  4. Francis GL, Upton FM, Ballard FJ, McNeil KA, Wallace JC. Insulin-like growth factors 1 and 2 in bovine colostrum. Sequences and biological activities compared with those of a potent truncated form. Biochem J. 1988;251(1):95–103. PubMed.
  5. Yamamoto H, Murphy LJ. Generation of des-(1-3) insulin-like growth factor-I in serum by an acid protease. Endocrinology. 1994;135(6):2432–2439. PubMed.
  6. Yamamoto H, Murphy LJ. N-terminal truncated insulin-like growth factor-I in human urine. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(4):1179–1183. PubMed.
  7. McKinnon P, Ross M, Wells JR, Ballard FJ, Francis GL. Expression, purification and characterization of secreted recombinant human insulin-like growth factor-I (IGF-I) and the potent variant des(1-3) IGF-I in Chinese hamster ovary cells. J Mol Endocrinol. 1991;6(3):231–239. PubMed.
  8. Bagley CJ, May BL, Szabo L, et al. A key functional role for the insulin-like growth factor 1 N-terminal pentapeptide. Biochem J. 1989;259(3):665–671. PubMed.
  9. Ballard FJ, Francis GL, Ross M, Bagley CJ, May B, Wallace JC. Natural and synthetic forms of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and the potent derivative, destripeptide IGF-1: biological activities and receptor binding. Biochem Biophys Res Commun. 1987;149(2):398–404. PubMed.
  10. Szabo L, Mottershead DG, Ballard FJ, Wallace JC. The bovine insulin-like growth factor (IGF) binding protein purified from conditioned medium requires the N-terminal tripeptide in IGF-1 for binding. Biochem Biophys Res Commun. 1988;151(1):207–214. PubMed.
  11. Lord AP, Bastian SE, Read LC, Walton PE, Ballard FJ. Differences in the association of insulin-like growth factor-I (IGF-I) and IGF-I variants with rat, sheep, pig, human and chicken plasma-binding proteins. J Endocrinol. 1994;140(3):475–482. PubMed.
  12. Ballard FJ, Knowles SE, Walton PE, et al. Plasma clearance and tissue distribution of labelled insulin-like growth factor-I (IGF-I), IGF-II and des(1-3)IGF-I in rats. J Endocrinol. 1991;128(2):197–204. PubMed.
  13. Sun BF, Kobayashi H, Le N, et al. Biodistribution of 125I-labeled des(1-3) insulin-like growth factor I in tumor-bearing nude mice and its in vitro catabolism. Cancer Res. 1997;57(13):2754–2759. PubMed.
  14. Tomas FM, Knowles SE, Owens PC, et al. Effects of full-length and truncated insulin-like growth factor-I on nitrogen balance and muscle protein metabolism in nitrogen-restricted rats. J Endocrinol. 1991;128(1):97–105. PubMed.
  15. Tomas FM, Knowles SE, Owens PC, et al. Insulin-like growth factor-I (IGF-I) and especially IGF-I variants are anabolic in dexamethasone-treated rats. Biochem J. 1992;282(Pt 1):91–97. PubMed.
  16. Tomas FM, Knowles SE, Owens PC, et al. Insulin-like growth factor-I and more potent variants restore growth of diabetic rats without inducing all characteristic insulin effects. Biochem J. 1993;291(Pt 3):781–786. PubMed.
  17. Tomas FM, Walton PE, Dunshea FR, Ballard FJ. IGF-I variants which bind poorly to IGF-binding proteins show more potent and prolonged hypoglycaemic action than native IGF-I in pigs and marmoset monkeys. J Endocrinol. 1997;155(2):377–386. PubMed.
  18. Beck KD, Knüsel B, Hefti F. The nature of the trophic action of brain-derived neurotrophic factor, des(1-3)-insulin-like growth factor-1, and basic fibroblast growth factor on mesencephalic dopaminergic neurons developing in culture. Neuroscience. 1993;52(4):855–866. PubMed.
  19. Guan J, Williams CE, Skinner SJ, Mallard EC, Gluckman PD. The effects of insulin-like growth factor (IGF)-1, IGF-2, and des-IGF-1 on neuronal loss after hypoxic-ischemic brain injury in adult rats: evidence for a role for IGF binding proteins. Endocrinology. 1996;137(3):893–898. PubMed.
  20. Sara VR, Carlsson-Skwirut C, Bergman T, et al. Identification of Gly-Pro-Glu (GPE), the aminoterminal tripeptide of insulin-like growth factor 1 which is truncated in brain, as a novel neuroactive peptide. Biochem Biophys Res Commun. 1989;165(2):766–771. PubMed.
  21. Neul JL, Percy AK, Benke TA, et al. Trofinetide for the treatment of Rett syndrome: a randomized phase 3 study. Nat Med. 2023;29(6):1468–1475. PubMed.
  22. Eton Pharmaceuticals. Increlex (mecasermin) injection, prescribing information. DailyMed.
  23. Acadia Pharmaceuticals. Daybue (trofinetide) oral solution, prescribing information. DailyMed.
  24. Guler HP, Zapf J, Froesch ER. Short-term metabolic effects of recombinant human insulin-like growth factor I in healthy adults. N Engl J Med. 1987;317(3):137–140. PubMed.
  25. Mongongu C, Coudoré F, Domergue V, et al. Detection of LongR3-IGF-I, Des(1-3)-IGF-I, and R3-IGF-I using immunopurification and high resolution mass spectrometry for antidoping purposes. Drug Test Anal. 2021;13(7):1256–1269. PubMed.
  26. Thomas A, Walpurgis K, Delahaut P, et al. Determination of LongR3-IGF-I, R3-IGF-I, Des1-3 IGF-I and their metabolites in human plasma samples by means of LC-MS. Growth Horm IGF Res. 2017;35:33–39. PubMed.
  27. World Anti-Doping Agency. 2026 Prohibited List. WADA 2026 Prohibited List.
  28. US Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. 21 CFR 1308.13.