펩타이드 및 성장호르몬

IGF-1 DES

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연구 논문에서 des(1-3)IGF-I로 표기되는 IGF-1 DES는 사슬의 처음 세 개 아미노산이 결실된 형태의 단축형 인슐린 유사 성장인자 1(IGF-1)입니다. 이는 자연적으로 존재하는 물질로, 1986년 인간의 뇌에서, 그리고 1988년 소 초유(출산 후 첫 젖)에서 분리되었습니다. 실험실 연구에서는 전체 길이의 IGF-1보다 약 10배 더 강력한데, 이는 정상적으로 IGF-1의 작용을 억제해 두는 IGF 결합 단백질에 거의 달라붙지 않기 때문입니다(Ballard et al., Int J Biochem Cell Biol 1996).

가장 중요한 단일 사실은 IGF-1 DES가 대조 인체 임상시험에서 검증된 적이 전혀 없으며 어느 국가에서도 의약품으로 승인된 적이 없다는 점입니다. 이 물질의 효과에 대해 알려진 모든 내용은 1980년대 후반과 1990년대에 주로 쥐를 대상으로 수행된 세포 배양 및 동물 연구에서 나온 것입니다. 현재 온라인에서 연구용 화학물질(research chemical)로 판매되고 있으며 스포츠에서는 금지되어 있습니다(Mongongu et al., Drug Test Anal 2021).

이 페이지는 실험실 연구, 동물 연구 및 규제 기관이 보고하는 내용을 요약합니다. 본 내용은 교육 목적으로만 제공되며 의학적 조언이 아닙니다.

항목 상세 정보
계열 펩타이드 성장인자; 자연 발생하는 절단형(truncated) IGF-1 변이체
기타 명칭 des(1-3)IGF-I, des-IGF-1, destripeptide IGF-1, IGF-1 DES
구조 처음 세 개의 아미노산(글리신–프롤린–글루탐산)이 결실된 인간 IGF-1
승인 현황 인체 사용 승인 이력 없음; 대조 인체 임상시험 없음
세포 배양에서의 역가 쥐 근육 세포에서 단백질 합성을 자극하는 역가가 IGF-1의 약 7–10배
핵심 기전 특징 IGF-1 수용체에는 IGF-1과 비슷한 수준으로 잘 결합하지만, IGF 결합 단백질에는 매우 약하게 결합함
반감기 인체 또는 동물에서 출판된 수치 없음; 쥐에서 혈장 청소율은 4.59 대 IGF-1 1.20 mL/min/kg
미국 규제 현황 FDA(미국 식품의약국) 미승인; DEA(미국 마약단속국) 스케줄 III(Schedule III) 목록에 없음
WADA 규제 현황 상시 금지 (S2.3, IGF-1 및 그 유사체)

개요

전체 길이의 IGF-1은 성장호르몬에 반응하여 주로 간에서 만들어지는 70개 아미노산으로 구성된 호르몬입니다(생물학적 특성은 주요 IGF-1 페이지 참고). IGF-1 DES는 사슬의 시작 끝부분(N-말단)에서 처음 세 개의 아미노산이 제거된 동일한 단백질입니다. 그 외의 다른 부분은 변하지 않았습니다.

세 연구 그룹이 이를 자연 분자로 발견했습니다:

이 물질은 아마도 IGF-1이 생성된 후 효소가 일부를 잘라내면서 형성되는 것으로 보입니다. 쥐 혈청에는 온전한 IGF-1을 des(1-3)IGF-I로 전환하는 산성 단백질분해효소(acid protease)가 들어 있으며, 이 효소는 pH 5.5에서 최적 활성을 보입니다(Yamamoto & Murphy, Endocrinology 1994). 건강한 성인에게서 모은 소변에서는 IGF-1의 약 35%가 N-말단이 절단된 형태였습니다(Yamamoto & Murphy, JCEM 1995).

연구자들은 이를 화학적으로 합성하거나 유전적으로 조작된 세포에서도 만들었습니다. 햄스터 난소 세포에서 만든 재조합 des(1-3)IGF-I는 자연에서 정제한 펩타이드만큼 강력했습니다(McKinnon et al., J Mol Endocrinol 1991).

아미노산 세 개가 제거되는 것이 중요한 이유

체내 대부분의 IGF-1은 IGF 결합 단백질(IGFBP)에 붙잡혀 있습니다. 이 단백질들은 혈액 속에서 IGF-1을 운반하며, 조직에서는 IGF-1이 수용체에 도달하는 양을 제한합니다. 3번 위치의 글루탐산은 IGF-1이 이 결합 단백질들에 결합하는 데 필수적입니다(Ballard et al., Int J Biochem Cell Biol 1996). 이 아미노산을 제거하면 결합 단백질들은 붙잡는 힘을 대부분 잃게 됩니다.

애들레이드(Adelaide) 연구진은 아미노산을 한 개에서 다섯 개까지 줄인 IGF-1 유사체들을 만들어 이를 직접 시험했습니다(Bagley et al., Biochem J 1989). 쥐 L6 근육 세포에서의 결과는 다음과 같습니다:

펩타이드 단백질 합성을 위한 반수 최대 유효 농도 수용체에서 50% 경쟁을 나타내는 농도
IGF-1 (전체 길이) 13 ng/mL 20 ng/mL
des(1)IGF-1 (1개 제거) 10 ng/mL 20 ng/mL
des(1-2)IGF-1 (2개 제거) 13 ng/mL 20 ng/mL
des(1-3)IGF-1 (3개 제거) 1.5 ng/mL 14 ng/mL
des(1-4)IGF-1 (4개 제거) 5.1 ng/mL 40 ng/mL
des(1-5)IGF-1 (5개 제거) 1200 ng/mL 1000 ng/mL 초과

수치가 낮을수록 역가가 높음을 의미합니다. 아미노산 세 개를 제거했을 때 수용체 결합력은 거의 그대로 유지되면서 역가는 급격히 증가했습니다(1.5 대 13 ng/mL). 근육 세포가 분비한 결합 단백질들과 신장 세포에서 정제한 결합 단백질은 더 짧은 세 가지 펩타이드보다 더 긴 세 가지 펩타이드에 최소 60배 이상 더 잘 결합했습니다. 다섯 번째 아미노산까지 제거하자 활성이 거의 사라졌습니다.

초기 연구들도 동일한 결론에 도달했습니다. IGF-1 DES는 수용체에 더 잘 결합하지 않으면서도 단백질 합성 분석에서 IGF-1보다 약 7배 더 강력했습니다(Ballard et al., BBRC 1987). 정제된 결합 단백질은 이에 대해 현저히 감소된 친화도를 보였으며, 저자들은 이것이 추가적인 역가를 설명해 준다고 밝혔습니다(Szabo et al., BBRC 1988).

다른 IGF-1 제품들과의 차이점

제품 변경 사항 현황
IGF-1 / 메카세르민 없음; 인간 IGF-1과 동일 소아의 중증 일차성 IGF-1 결핍증에 대해 FDA 승인됨 (Increlex)
IGF-1 DES 처음 세 개의 아미노산 제거 승인 이력 없음; 연구용 화학물질
IGF-1 LR3 3번 위치를 아르기닌으로 치환하고 시작 부분에 연장 펩타이드를 추가함 승인 이력 없음; 연구용 화학물질

LR3와 DES는 동일한 이유로 설계되거나 선택되었습니다. 즉, 두 물질 모두 IGF 결합 단백질에 잘 결합하지 않습니다. 다섯 종의 혈장을 이용한 리간드 블로팅(ligand-blotting) 검사에서 IGF-1은 IGF-1 DES보다 결합 단백질에 훨씬 더 많이 결합했으며, 또한 DES는 다시 LR3보다 더 많이 결합했습니다(Lord et al., J Endocrinol 1994).

체내 동태

사람을 대상으로 출판된 IGF-1 DES의 약동학 연구는 없습니다. 가장 대표적인 데이터는 정맥으로 표지된 펩타이드를 투여한 쥐 추적자(tracer) 연구에서 나왔습니다(Ballard et al., J Endocrinol 1991):

쥐에서의 측정 항목 IGF-1 IGF-1 DES
총 혈장 청소율 1.20 mL/min/kg 4.59 mL/min/kg
항정상태 분포용적 167 mL/kg 461 mL/kg
혈장 단백질 결합 시험관 내(in vitro) 쥐 혈장에서 절반가량이 결합됨 시험관 내에서 결합이 거의 없음; 주사 후 대부분 유리 형태(free form)로 유지됨

IGF-1 DES는 혈중에서 결합 단백질에 붙잡혀 있지 않기 때문에 혈류를 더 빨리 떠나 조직으로 더 넓게 퍼집니다. IGF-1보다 부신, 뇌, 피부, 위 및 장에 더 많이 도달했습니다. 저자들은 빠른 청소율과 더 큰 조직 접근성이 이러한 유사체들을 체내에서 덜 강력하게 만드는 것이 아니라 오히려 더 강력하게 만들 수 있다고 제시했습니다.

다만 두 가지 주의점이 쥐 데이터를 사람에게 그대로 적용하는 데 한계를 둡니다:

  • 쥐는 극단적인 사례입니다. 쥐 혈장에서 거의 결합하지 않았던 유사체들이 양, 인간, 돼지 및 닭의 혈장에서는 유의미하게 결합했습니다(Lord et al., J Endocrinol 1994). 마우스에서 표지된 des(1-3)IGF-I는 혈청 내의 큰 150 kDa 복합체에서 주로 발견되었습니다(Sun et al., Cancer Res 1997).
  • 출판된 반감기 수치 없음. 어떠한 종에서도 IGF-1 DES의 혈중 반감기를 제시한 일차 문헌은 확인되지 않았으므로, 온라인에서 흔히 인용되는 짧은 반감기 수치들은 검증할 수 없습니다.

반도핑 실험실에서는 이를 검출할 수 있습니다. 쥐에게 100 µg/kg을 단회 근육내 주사한 후 24시간 뒤에도 혈중에서 미변화 형태의 des(1-3)IGF-I가 여전히 검출되었습니다(Mongongu et al., Drug Test Anal 2021).

규제 현황

IGF-1 DES는 FDA나 다른 어떤 규제 기관에서도 승인된 적이 없습니다. 프랑스 반도핑 연구자들은 LR3, DES 및 R3 같은 IGF-1 유사체들이 인체 사용을 위해 승인된 적은 없으나 보디빌딩용 암시장 제품으로 쉽게 구할 수 있다고 기술합니다(Mongongu et al., Drug Test Anal 2021). 1996년 리뷰에서 개발자들은 임상적 용도가 아직 평가되지 않았다고 적었습니다(Ballard et al., Int J Biochem Cell Biol 1996). 그 이후로도 임상시험은 확인되지 않았습니다.

이 물질은 아나볼릭 스테로이드가 아닌 펩타이드이며, 미국의 통제물질 스케줄 III 목록에 등재되어 있지 않습니다(21 CFR 1308.13).

연구 결과

아래의 모든 결과는 세포 배양 또는 동물 실험에서 나온 것입니다. 사람에게서 확인된 것은 없습니다.

쥐에서의 성장 및 근육 단백질

애들레이드의 CSIRO 연구진은 피부 아래에 이식하여 7일 동안 펩타이드를 지속적으로 방출하는 소형 펌프를 이용해 일련의 쥐 연구를 진행했습니다. 쥐들은 여러 방법으로 이화 상태(체내 단백질을 분해하는 상태)로 유도되었습니다:

쥐 모델 IGF-1 DES의 주요 결과 출처
저단백 식이 1.2 mg/kg/일에서 질소 균형을 개선하고(섭취량 보정 후) 근육 단백질 합성을 21% 높임; 신장 무게가 16% 증가함 Tomas et al., J Endocrinol 1991
덱사메타손 (근육을 분해하는 스테로이드) 체중 및 질소 보유를 개선하는 데 있어 IGF-1보다 약 2.5배 더 강력함 Tomas et al., Biochem J 1992
당뇨병 (스트렙토조토신) 성장을 회복시키는 데 있어 IGF-1보다 2.5–3배 더 강력함; 소변 내 당 배출은 줄이지 못함 Tomas et al., Biochem J 1993

덱사메타손 연구에서의 체중 증가는 부분적으로 장(gut)에서 일어났습니다. IGF-1과 특히 유사체들은 장 무게를 최대 45%까지 늘렸으며, 도체(내장을 제외한 몸체) 비율은 낮게 유지되었습니다. 개발자들은 IGF-1 DES의 가장 선택적인 효과가 장 조직에서 나타났다고 설명했습니다(Ballard et al., Int J Biochem Cell Biol 1996).

당뇨병 쥐에서 IGF-1과 유사체들은 성장은 회복시켰으나, 인슐린 자체와는 달리 간, 근육 및 지방에서의 다른 인슐린 의존성 과정들은 교정하지 못했습니다.

돼지와 원숭이에서의 혈당

IGF-1과 마찬가지로 IGF-1 DES는 혈당을 낮춥니다. 한 연구에서 마모셋 원숭이(42–270 µg/kg)와 돼지(20 및 50 µg/kg)에게 단회 정맥 용량을 투여했습니다(Tomas et al., J Endocrinol 1997):

  • 유사체들은 혈당을 낮추는 데 있어 IGF-1보다 2–3배 더 강력했으며, 시험된 물질들 중 IGF-1 DES가 가장 강력했습니다.
  • 혈당은 훨씬 더 오랫동안 낮게 유지되었습니다. 유사체들의 경우 4시간 동안의 총 혈당 강하 효과가 IGF-1보다 약 4–8배 더 컸습니다.
  • 이러한 현상은 유사체들이 혈액에서 더 빨리 제거됨에도 불구하고 나타났습니다.

뇌 및 신경세포

뇌에서 처음 발견되었기 때문에 IGF-1 DES는 신경 성장인자로서 연구되어 왔습니다. 쥐 세포 배양에서 도파민 생성 신경세포의 생존을 향상시켰습니다(Beck et al., Neuroscience 1993). 그러나 저산소-허혈 손상 후 성체 쥐의 뇌에 주사했을 때, 전체 길이의 IGF-1은 신경세포 손실을 줄인 반면 IGF-1 DES는 유의하게 줄이지 못했습니다(최고 용량에서 경향성만 있었음) (Guan et al., Endocrinology 1996). 저자들은 결합 단백질이 IGF-1을 손상 부위로 표적화하는 데 도움을 준다고 제시했습니다.

잘려 나간 삼중펩타이드

IGF-1에서 제거된 세 개의 아미노산인 글리신–프롤린–글루탐산(GPE)은 쥐 뇌 조직에서 그 자체로 활성을 지닌 것으로 밝혀졌습니다(Sara et al., BBRC 1989). GPE의 합성 유사체인 트로피네타이드(trofinetide)는 현재 승인된 의약품입니다. 레트 증후군 여성 환자 187명을 대상으로 한 12주간의 제3상 임상시험에서 위약 대비 증상을 개선했으며, 설사 발생률은 80.6% 대 위약군 19.1%였습니다(Neul et al., Nat Med 2023). FDA는 2023년에 2세 이상의 레트 증후군 치료제로 이를 Daybue라는 이름으로 승인했습니다(Daybue label). 이는 별개의 약물입니다. 트로피네타이드는 IGF-1 DES가 아니며, 이 약물의 승인은 IGF-1 DES에 대해 아무것도 보증하지 않습니다.

부작용 및 위험성

IGF-1 DES에 대한 인체 안전성 데이터는 존재하지 않습니다. 아래의 위험들은 알려진 생물학적 특성과 전체 길이의 IGF-1에 대해 문서화된 내용에서 비롯됩니다.

저혈당증

저혈당은 승인된 IGF-1(메카세르민) 허가사항의 첫 번째 경고 사항이며, 허가사항 임상시험에서 치료받은 아동의 42%에 영향을 미쳤습니다(Increlex label). 돼지와 원숭이에서 IGF-1 DES는 IGF-1보다 더 강력하고 더 오랫동안 혈당을 낮췄습니다(Tomas et al., J Endocrinol 1997). IGF-1 DES가 회피하는 결합 단백질들은 정상적으로 IGF-1의 인슐린 유사 효과를 완충하는 역할을 합니다. 최초의 인체 IGF-1 연구에서도 결합되지 않은 유리 IGF-1의 급증 직후 저혈당증이 뒤따랐습니다(Guler et al., NEJM 1987).

장기 및 기타 조직 성장에 미치는 영향

쥐에서 IGF-1 DES는 7일 만에 신장 무게를 16% 증가시켰고(Tomas et al., J Endocrinol 1991), IGF-1과 마찬가지로 장을 최대 45%까지 비대하게 만들었습니다(Tomas et al., Biochem J 1992). 사람에게서도 유사한 영향이 나타나는지 여부는 알려져 있지 않습니다.

암

IGF-1은 세포 분열을 자극하며, 그 수용체는 많은 종양에서 과발현되어 있습니다(Sun et al., Cancer Res 1997). Increlex(메카세르민) 허가사항은 활동성 또는 과거 암 병력을 금기사항으로 명시하며, 권장 용량 이상에서 종양이 더 흔하게 보고된다고 기술합니다. 세포 배양에서 나타난 IGF-1 DES의 더 높은 역가가 더 큰 암 위험을 뜻하는지 여부는 연구된 적이 없습니다. 인체 암 데이터에 대해서는 IGF-1 페이지를 참고하십시오.

제품 품질

암시장의 IGF-1 유사체 제품들은 품질이 낮고 산화된 펩타이드 형태의 “풍부한 징후”를 보입니다(Mongongu et al., Drug Test Anal 2021). 연구용 화학물질은 성분 진위, 용량 또는 무균 상태에 대해 규제받지 않습니다.

법적 지위 및 비의학적 사용

WADA 2026년 금지목록은 S2.3 항목 하에 ’인슐린 유사 성장인자 1(IGF-1, 메카세르민) 및 그 유사체’를 상시 금지하고 있습니다. IGF-1 DES는 유사체로서 이에 포함됩니다.

반도핑 실험실들은 합성 유사체를 체내 자체 IGF-1과 구별해 내는 질량분석법들을 발표했습니다. 독일의 한 분석법은 인간 혈장에서 IGF-1 DES, LR3, R3 및 그 분해 산물을 0.5 ng/mL 수준까지 검출합니다(Thomas et al., Growth Horm IGF Res 2017). 프랑스의 한 분석법은 단회 주사 후 24시간 동안 쥐에서 IGF-1 DES를 검출했습니다(Mongongu et al., Drug Test Anal 2021).

핵심 요약

  • 자연 발생하는 단축형 IGF-1. IGF-1 DES는 처음 세 개의 아미노산이 결실된 인간 IGF-1으로, 1986년 인간의 뇌와 1988년 소 초유에서 발견되었습니다.
  • 결합 단백질을 회피하기 때문에 실험실에서 더 강력함. 쥐 근육 세포에서 수용체 결합력은 비슷하면서 IGF-1보다 약 7–10배 더 강력했습니다.
  • 더 빠른 청소율과 더 넓은 분포. 쥐에서 IGF-1보다 혈액에서 훨씬 빨리 제거되었고 더 많은 조직에 도달했으며, 어떠한 종에서도 반감기는 출판된 바 없습니다.
  • 동물 데이터만 존재함. 쥐 연구에서는 부분적으로 장과 신장의 성장을 통해 IGF-1보다 더 나은 성장과 질소 균형을 보여주었습니다. 대조 인체 임상시험은 존재하지 않습니다.
  • 더 강하고 오래 지속되는 저혈당증. 돼지와 원숭이에서 IGF-1보다 혈당을 더 많이, 그리고 더 오랫동안 낮췄습니다.
  • 승인된 적 없으며 스포츠에서 금지됨. 연구용 화학물질로서 WADA에 의해 상시 금지되어 있으며 반도핑 실험실에서 검출 가능합니다.

출처

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