Peptídeos e hormônio do crescimento

IGF-1 DES

Atualizado em · 28 fontes · Política editorial

O IGF-1 DES, escrito nos artigos científicos como des(1-3)IGF-I, é uma forma encurtada do fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1) à qual faltam os três primeiros aminoácidos da cadeia. Ele ocorre naturalmente: foi isolado do cérebro humano em 1986 e do colostro de vaca (o primeiro leite após o parto) em 1988. Em laboratório, é cerca de 10 vezes mais potente que o IGF-1 completo, porque quase não se liga às proteínas de ligação ao IGF que normalmente mantêm o IGF-1 sob controle (Ballard et al., Int J Biochem Cell Biol 1996).

O fato mais importante é que o IGF-1 DES nunca foi testado em um estudo controlado em humanos e nunca foi aprovado como medicamento em lugar nenhum. Tudo o que se sabe sobre seus efeitos vem de estudos em cultura de células e em animais, principalmente ratos, do fim da década de 1980 e da década de 1990. Ele é vendido on-line como substância química de pesquisa e é proibido no esporte (Mongongu et al., Drug Test Anal 2021).

Esta página resume o que relatam os estudos de laboratório, as pesquisas em animais e os órgãos reguladores. Ela tem caráter apenas educativo e não constitui orientação médica.

Propriedade Detalhe
Classe Fator de crescimento peptídico; variante truncada do IGF-1 que ocorre naturalmente
Outros nomes des(1-3)IGF-I, des-IGF-1, destripeptídeo IGF-1, IGF-1 DES
Estrutura IGF-1 humano sem os seus três primeiros aminoácidos (glicina–prolina–glutamato)
Situação de aprovação Nunca aprovado para uso humano; sem estudos controlados em humanos
Potência em cultura de células Cerca de 7–10 vezes a do IGF-1 na estimulação da síntese de proteínas em células musculares de rato
Fato-chave do mecanismo Liga-se ao receptor de IGF-1 quase tão bem quanto o IGF-1, mas se liga muito fracamente às proteínas de ligação ao IGF
Meia-vida Nenhum valor publicado em humanos ou animais; em ratos, a depuração plasmática foi de 4,59 vs. 1,20 mL/min/kg para o IGF-1
Situação nos EUA Não aprovado pela FDA (agência reguladora dos EUA); não consta da Lista III (Schedule III) da DEA
Status na WADA Proibido o tempo todo (S2.3, IGF-1 e seus análogos)

O que é

O IGF-1 completo é um hormônio de 70 aminoácidos produzido principalmente no fígado em resposta ao hormônio do crescimento (veja a página principal sobre o IGF-1 para conhecer sua biologia). O IGF-1 DES é a mesma proteína com os três primeiros aminoácidos removidos da extremidade inicial da cadeia (a extremidade N-terminal). Nada mais é alterado.

Três grupos de pesquisa o encontraram como molécula natural:

Provavelmente ele se forma quando uma enzima corta o IGF-1 depois de ele ter sido produzido. O soro de rato contém uma protease ácida que converte o IGF-1 intacto em des(1-3)IGF-I, com atividade ideal em pH 5,5 (Yamamoto & Murphy, Endocrinology 1994). Em urina agrupada de adultos saudáveis, cerca de 35% do IGF-1 estava em formas truncadas na extremidade N-terminal (Yamamoto & Murphy, JCEM 1995).

Os pesquisadores também o produziram de forma sintética e em células geneticamente modificadas. O des(1-3)IGF-I recombinante produzido em células de ovário de hamster foi tão potente quanto o peptídeo purificado de forma natural (McKinnon et al., J Mol Endocrinol 1991).

Por que remover três aminoácidos faz diferença

A maior parte do IGF-1 do corpo fica presa às proteínas de ligação ao IGF (IGFBPs). Essas proteínas transportam o IGF-1 no sangue e, nos tecidos, limitam quanto dele chega ao receptor de IGF-1. O glutamato na posição 3 é essencial para que o IGF-1 se ligue a elas (Ballard et al., Int J Biochem Cell Biol 1996). Sem ele, as proteínas de ligação perdem em grande parte a capacidade de retê-lo.

O grupo de Adelaide testou isso diretamente produzindo análogos do IGF-1 encurtados em um a cinco aminoácidos (Bagley et al., Biochem J 1989). Em células musculares L6 de rato:

Peptídeo Dose semimáxima para a síntese de proteínas Dose para 50% de competição no receptor
IGF-1 (completo) 13 ng/mL 20 ng/mL
des(1)IGF-1 (1 removido) 10 ng/mL 20 ng/mL
des(1-2)IGF-1 (2 removidos) 13 ng/mL 20 ng/mL
des(1-3)IGF-1 (3 removidos) 1,5 ng/mL 14 ng/mL
des(1-4)IGF-1 (4 removidos) 5,1 ng/mL 40 ng/mL
des(1-5)IGF-1 (5 removidos) 1200 ng/mL mais de 1000 ng/mL

Números menores significam maior potência. Remover três aminoácidos deixou a ligação ao receptor praticamente igual, mas aumentou muito a potência (1,5 vs. 13 ng/mL). As proteínas de ligação secretadas pelas células musculares, e uma purificada a partir de células renais, ligaram-se aos três peptídeos mais longos pelo menos 60 vezes melhor do que aos três mais curtos. Remover um quinto aminoácido praticamente aboliu a atividade.

Estudos anteriores chegaram à mesma conclusão. O IGF-1 DES foi cerca de 7 vezes mais potente que o IGF-1 no ensaio de síntese de proteínas sem se ligar melhor ao receptor (Ballard et al., BBRC 1987). Uma proteína de ligação purificada apresentou afinidade bem menor por ele, o que, segundo os autores, explicava a potência extra (Szabo et al., BBRC 1988).

Como ele difere dos outros produtos de IGF-1

Produto O que foi alterado Situação
IGF-1 / mecasermina Nada; idêntico ao IGF-1 humano Aprovado pela FDA (Increlex) para deficiência primária grave de IGF-1 em crianças
IGF-1 DES Três primeiros aminoácidos removidos Nunca aprovado; substância química de pesquisa
IGF-1 LR3 Posição 3 trocada por arginina e um peptídeo de extensão adicionado ao início Nunca aprovado; substância química de pesquisa

O LR3 e o DES foram projetados ou selecionados pelo mesmo motivo: ambos se ligam mal às proteínas de ligação ao IGF. Em testes de ligand blotting com plasma de cinco espécies, o IGF-1 se ligou às proteínas de ligação muito mais do que o IGF-1 DES, que por sua vez se ligou mais do que o LR3 (Lord et al., J Endocrinol 1994).

Como se comporta no corpo

Nenhum estudo farmacocinético do IGF-1 DES em humanos foi publicado. Os melhores dados vêm de um estudo com traçadores em ratos que receberam peptídeos marcados na veia (Ballard et al., J Endocrinol 1991):

Medida em ratos IGF-1 IGF-1 DES
Depuração plasmática total 1,20 mL/min/kg 4,59 mL/min/kg
Volume de distribuição no estado de equilíbrio 167 mL/kg 461 mL/kg
Ligação às proteínas plasmáticas Cerca de metade ligada no plasma de rato in vitro Praticamente nenhuma in vitro; a maior parte permaneceu livre após a injeção

Como não fica retido no sangue pelas proteínas de ligação, o IGF-1 DES sai da corrente sanguínea mais rápido e se espalha mais pelos tecidos. Uma quantidade maior dele do que de IGF-1 chegou às glândulas suprarrenais, ao cérebro, à pele, ao estômago e ao intestino. Os autores propuseram que a depuração rápida e o maior acesso aos tecidos poderiam tornar esses análogos mais potentes no organismo, e não menos.

Duas ressalvas limitam o quanto os dados em ratos podem ser transpostos para pessoas:

  • Os ratos são um caso extremo. Os análogos que quase não se ligavam no plasma de rato se ligaram de forma significativa no plasma de ovelhas, humanos, porcos e galinhas (Lord et al., J Endocrinol 1994). Em camundongos, o des(1-3)IGF-I marcado foi encontrado principalmente no grande complexo de 150 kDa do soro (Sun et al., Cancer Res 1997).
  • Nenhuma meia-vida publicada. Não encontramos nenhuma fonte primária que informe a meia-vida do IGF-1 DES no sangue em qualquer espécie, portanto as meias-vidas curtas frequentemente citadas na internet não podem ser verificadas.

Os laboratórios antidoping conseguem detectá-lo. Após uma única injeção intramuscular de 100 µg/kg em ratos, o des(1-3)IGF-I inalterado ainda era detectável no sangue 24 horas depois (Mongongu et al., Drug Test Anal 2021).

Situação regulatória

O IGF-1 DES nunca foi aprovado pela FDA nem por qualquer outro órgão regulador. Pesquisadores antidoping franceses afirmam que análogos do IGF-1 como o LR3, o DES e o R3 nunca foram aprovados para uso humano, mas são facilmente encontrados como produtos do mercado negro para fisiculturismo (Mongongu et al., Drug Test Anal 2021). Em uma revisão de 1996, seus desenvolvedores escreveram que os usos clínicos ainda não haviam sido avaliados (Ballard et al., Int J Biochem Cell Biol 1996). Não encontramos nenhum estudo clínico posterior.

Ele é um peptídeo, não um esteroide anabolizante, e não consta da Lista III (Schedule III) de substâncias controladas dos EUA (21 CFR 1308.13).

O que a pesquisa mostra

Todos os achados abaixo vêm de cultura de células ou de animais. Nenhum foi confirmado em pessoas.

Crescimento e proteína muscular em ratos

O grupo do CSIRO em Adelaide conduziu uma série de estudos em ratos usando pequenas bombas implantadas sob a pele que liberam o peptídeo continuamente por 7 dias. Os ratos foram levados a um estado catabólico (degradação de proteínas do corpo) de várias maneiras:

Modelo em ratos Principal achado para o IGF-1 DES Fonte
Dieta pobre em proteínas Com 1,2 mg/kg/dia, melhorou o balanço de nitrogênio (após ajuste pela ingestão) e aumentou a síntese de proteínas musculares em 21%; o peso dos rins subiu 16% Tomas et al., J Endocrinol 1991
Dexametasona (um esteroide que degrada o músculo) Cerca de 2,5 vezes mais potente que o IGF-1 na melhora do peso corporal e da retenção de nitrogênio Tomas et al., Biochem J 1992
Diabetes (estreptozotocina) 2,5–3 vezes mais potente que o IGF-1 na restauração do crescimento; não reduziu o açúcar na urina Tomas et al., Biochem J 1993

No estudo com dexametasona, os ganhos ocorreram em parte no intestino. O IGF-1 e, sobretudo, os análogos aumentaram o peso do intestino em até 45%, e as frações da carcaça permaneceram baixas. Os desenvolvedores descreveram os efeitos mais seletivos do IGF-1 DES como sendo nos tecidos intestinais (Ballard et al., Int J Biochem Cell Biol 1996).

Nos ratos diabéticos, o IGF-1 e os análogos restauraram o crescimento, mas não corrigiram outros processos dependentes de insulina no fígado, no músculo e na gordura, ao contrário da própria insulina.

Açúcar no sangue em porcos e macacos

Assim como o IGF-1, o IGF-1 DES reduz a glicose no sangue. Um estudo administrou doses intravenosas únicas a saguis (42–270 µg/kg) e porcos (20 e 50 µg/kg) (Tomas et al., J Endocrinol 1997):

  • Os análogos foram 2–3 vezes mais potentes que o IGF-1 na redução da glicose, e o IGF-1 DES foi o mais potente de todos os testados.
  • A glicose permaneceu baixa por muito mais tempo. Com os análogos, a redução total da glicose ao longo de 4 horas foi cerca de 4–8 vezes maior do que com o IGF-1.
  • Isso aconteceu mesmo com os análogos sendo eliminados do sangue mais rapidamente.

Cérebro e células nervosas

Como foi encontrado primeiro no cérebro, o IGF-1 DES foi estudado como fator de crescimento neural. Em cultura de células de rato, ele melhorou a sobrevivência de neurônios produtores de dopamina (Beck et al., Neuroscience 1993). No entanto, quando injetado no cérebro de ratos adultos após uma lesão hipóxico-isquêmica, o IGF-1 DES não reduziu significativamente a perda de neurônios (houve apenas uma tendência com a dose mais alta), enquanto o IGF-1 completo reduziu (Guan et al., Endocrinology 1996). Os autores sugeriram que as proteínas de ligação ajudam a direcionar o IGF-1 para a área lesionada.

O tripeptídeo removido

Os três aminoácidos removidos do IGF-1, glicina–prolina–glutamato (GPE), mostraram-se ativos por si sós em tecido cerebral de rato (Sara et al., BBRC 1989). Um análogo sintético do GPE, a trofinetida, é hoje um medicamento aprovado. Em um estudo de fase 3 de 12 semanas com 187 pacientes do sexo feminino com síndrome de Rett, ela melhorou os sintomas em relação ao placebo, com diarreia em 80,6% versus 19,1% no placebo (Neul et al., Nat Med 2023). A FDA a aprovou como Daybue em 2023 para a síndrome de Rett em pacientes a partir de 2 anos (bula do Daybue). Trata-se de um medicamento distinto: a trofinetida não é o IGF-1 DES, e sua aprovação não diz nada sobre o IGF-1 DES.

Efeitos colaterais e riscos

Não existem dados de segurança em humanos para o IGF-1 DES. Os riscos abaixo derivam de sua biologia conhecida e do que está documentado para o IGF-1 completo.

Hipoglicemia

A queda do açúcar no sangue é a primeira advertência da bula do IGF-1 aprovado (mecasermina) e afetou 42% das crianças tratadas nos estudos da bula (bula do Increlex). Em porcos e macacos, o IGF-1 DES reduziu a glicose com mais potência e por mais tempo que o IGF-1 (Tomas et al., J Endocrinol 1997). As proteínas de ligação das quais o IGF-1 DES escapa fazem parte do que normalmente amortece o efeito semelhante ao da insulina do IGF-1. No primeiro estudo com IGF-1 em humanos, a hipoglicemia ocorreu após um pico de IGF-1 livre, não ligado (Guler et al., NEJM 1987).

Efeitos sobre órgãos e o crescimento de outros tecidos

Em ratos, o IGF-1 DES aumentou o peso dos rins em 16% em 7 dias (Tomas et al., J Endocrinol 1991) e, junto com o IGF-1, aumentou o intestino em até 45% (Tomas et al., Biochem J 1992). Não se sabe se efeitos semelhantes ocorrem em pessoas.

Câncer

O IGF-1 estimula a divisão celular, e seu receptor é superexpresso em muitos tumores (Sun et al., Cancer Res 1997). A bula do Increlex (mecasermina) lista câncer ativo ou prévio como contraindicação e relata tumores com mais frequência em doses acima das recomendadas. Nunca foi estudado se a maior potência do IGF-1 DES em cultura de células significa maior risco de câncer. Veja a página sobre o IGF-1 para os dados de câncer em humanos.

Qualidade do produto

Produtos do mercado negro com análogos do IGF-1 mostram “sinais abundantes” de formas peptídicas oxidadas e de menor qualidade (Mongongu et al., Drug Test Anal 2021). Substâncias químicas de pesquisa não são regulamentadas quanto a identidade, dose ou esterilidade.

A Lista Proibida 2026 da WADA (Agência Mundial Antidopagem) proíbe o tempo todo, na categoria S2.3, o “fator de crescimento semelhante à insulina tipo 1 (IGF-1, mecasermina) e seus análogos”. O IGF-1 DES está incluído como análogo.

Laboratórios antidoping publicaram métodos de espectrometria de massas que distinguem os análogos sintéticos do IGF-1 produzido pelo próprio corpo. Um método alemão detecta o IGF-1 DES, o LR3 e o R3 e seus produtos de degradação no plasma humano até 0,5 ng/mL (Thomas et al., Growth Horm IGF Res 2017). Um método francês detectou o IGF-1 DES em ratos por 24 horas após uma única injeção (Mongongu et al., Drug Test Anal 2021).

Pontos principais

  • Um IGF-1 natural e encurtado. O IGF-1 DES é o IGF-1 humano sem os seus três primeiros aminoácidos, encontrado no cérebro humano em 1986 e no colostro de vaca em 1988.
  • Mais potente em laboratório porque escapa das proteínas de ligação. Em células musculares de rato, foi cerca de 7–10 vezes mais potente que o IGF-1, com ligação ao receptor semelhante.
  • Depuração mais rápida, distribuição mais ampla. Em ratos, foi eliminado do sangue muito mais rápido que o IGF-1 e alcançou mais tecidos; nenhuma meia-vida foi publicada para nenhuma espécie.
  • Apenas dados em animais. Estudos em ratos mostraram melhor crescimento e balanço de nitrogênio do que com o IGF-1, em parte pelo crescimento do intestino e dos rins. Não existe nenhum estudo controlado em humanos.
  • Hipoglicemia mais intensa e prolongada. Em porcos e macacos, reduziu o açúcar no sangue mais e por mais tempo que o IGF-1.
  • Nunca aprovado e proibido no esporte. É uma substância química de pesquisa, proibida o tempo todo pela WADA e detectável pelos laboratórios antidoping.

Fontes

  1. Ballard FJ, Wallace JC, Francis GL, Read LC, Tomas FM. Des(1-3)IGF-I: a truncated form of insulin-like growth factor-I. Int J Biochem Cell Biol. 1996;28(10):1085–1087. PubMed.
  2. Sara VR, Carlsson-Skwirut C, Andersson C, et al. Characterization of somatomedins from human fetal brain: identification of a variant form of insulin-like growth factor I. Proc Natl Acad Sci U S A. 1986;83(13):4904–4907. PubMed.
  3. Carlsson-Skwirut C, Jörnvall H, Holmgren A, et al. Isolation and characterization of variant IGF-1 as well as IGF-2 from adult human brain. FEBS Lett. 1986;201(1):46–50. PubMed.
  4. Francis GL, Upton FM, Ballard FJ, McNeil KA, Wallace JC. Insulin-like growth factors 1 and 2 in bovine colostrum. Sequences and biological activities compared with those of a potent truncated form. Biochem J. 1988;251(1):95–103. PubMed.
  5. Yamamoto H, Murphy LJ. Generation of des-(1-3) insulin-like growth factor-I in serum by an acid protease. Endocrinology. 1994;135(6):2432–2439. PubMed.
  6. Yamamoto H, Murphy LJ. N-terminal truncated insulin-like growth factor-I in human urine. J Clin Endocrinol Metab. 1995;80(4):1179–1183. PubMed.
  7. McKinnon P, Ross M, Wells JR, Ballard FJ, Francis GL. Expression, purification and characterization of secreted recombinant human insulin-like growth factor-I (IGF-I) and the potent variant des(1-3) IGF-I in Chinese hamster ovary cells. J Mol Endocrinol. 1991;6(3):231–239. PubMed.
  8. Bagley CJ, May BL, Szabo L, et al. A key functional role for the insulin-like growth factor 1 N-terminal pentapeptide. Biochem J. 1989;259(3):665–671. PubMed.
  9. Ballard FJ, Francis GL, Ross M, Bagley CJ, May B, Wallace JC. Natural and synthetic forms of insulin-like growth factor-1 (IGF-1) and the potent derivative, destripeptide IGF-1: biological activities and receptor binding. Biochem Biophys Res Commun. 1987;149(2):398–404. PubMed.
  10. Szabo L, Mottershead DG, Ballard FJ, Wallace JC. The bovine insulin-like growth factor (IGF) binding protein purified from conditioned medium requires the N-terminal tripeptide in IGF-1 for binding. Biochem Biophys Res Commun. 1988;151(1):207–214. PubMed.
  11. Lord AP, Bastian SE, Read LC, Walton PE, Ballard FJ. Differences in the association of insulin-like growth factor-I (IGF-I) and IGF-I variants with rat, sheep, pig, human and chicken plasma-binding proteins. J Endocrinol. 1994;140(3):475–482. PubMed.
  12. Ballard FJ, Knowles SE, Walton PE, et al. Plasma clearance and tissue distribution of labelled insulin-like growth factor-I (IGF-I), IGF-II and des(1-3)IGF-I in rats. J Endocrinol. 1991;128(2):197–204. PubMed.
  13. Sun BF, Kobayashi H, Le N, et al. Biodistribution of 125I-labeled des(1-3) insulin-like growth factor I in tumor-bearing nude mice and its in vitro catabolism. Cancer Res. 1997;57(13):2754–2759. PubMed.
  14. Tomas FM, Knowles SE, Owens PC, et al. Effects of full-length and truncated insulin-like growth factor-I on nitrogen balance and muscle protein metabolism in nitrogen-restricted rats. J Endocrinol. 1991;128(1):97–105. PubMed.
  15. Tomas FM, Knowles SE, Owens PC, et al. Insulin-like growth factor-I (IGF-I) and especially IGF-I variants are anabolic in dexamethasone-treated rats. Biochem J. 1992;282(Pt 1):91–97. PubMed.
  16. Tomas FM, Knowles SE, Owens PC, et al. Insulin-like growth factor-I and more potent variants restore growth of diabetic rats without inducing all characteristic insulin effects. Biochem J. 1993;291(Pt 3):781–786. PubMed.
  17. Tomas FM, Walton PE, Dunshea FR, Ballard FJ. IGF-I variants which bind poorly to IGF-binding proteins show more potent and prolonged hypoglycaemic action than native IGF-I in pigs and marmoset monkeys. J Endocrinol. 1997;155(2):377–386. PubMed.
  18. Beck KD, Knüsel B, Hefti F. The nature of the trophic action of brain-derived neurotrophic factor, des(1-3)-insulin-like growth factor-1, and basic fibroblast growth factor on mesencephalic dopaminergic neurons developing in culture. Neuroscience. 1993;52(4):855–866. PubMed.
  19. Guan J, Williams CE, Skinner SJ, Mallard EC, Gluckman PD. The effects of insulin-like growth factor (IGF)-1, IGF-2, and des-IGF-1 on neuronal loss after hypoxic-ischemic brain injury in adult rats: evidence for a role for IGF binding proteins. Endocrinology. 1996;137(3):893–898. PubMed.
  20. Sara VR, Carlsson-Skwirut C, Bergman T, et al. Identification of Gly-Pro-Glu (GPE), the aminoterminal tripeptide of insulin-like growth factor 1 which is truncated in brain, as a novel neuroactive peptide. Biochem Biophys Res Commun. 1989;165(2):766–771. PubMed.
  21. Neul JL, Percy AK, Benke TA, et al. Trofinetide for the treatment of Rett syndrome: a randomized phase 3 study. Nat Med. 2023;29(6):1468–1475. PubMed.
  22. Eton Pharmaceuticals. Increlex (mecasermin) injection, prescribing information. DailyMed.
  23. Acadia Pharmaceuticals. Daybue (trofinetide) oral solution, prescribing information. DailyMed.
  24. Guler HP, Zapf J, Froesch ER. Short-term metabolic effects of recombinant human insulin-like growth factor I in healthy adults. N Engl J Med. 1987;317(3):137–140. PubMed.
  25. Mongongu C, Coudoré F, Domergue V, et al. Detection of LongR3-IGF-I, Des(1-3)-IGF-I, and R3-IGF-I using immunopurification and high resolution mass spectrometry for antidoping purposes. Drug Test Anal. 2021;13(7):1256–1269. PubMed.
  26. Thomas A, Walpurgis K, Delahaut P, et al. Determination of LongR3-IGF-I, R3-IGF-I, Des1-3 IGF-I and their metabolites in human plasma samples by means of LC-MS. Growth Horm IGF Res. 2017;35:33–39. PubMed.
  27. World Anti-Doping Agency. 2026 Prohibited List. Lista Proibida 2026 da WADA.
  28. US Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. 21 CFR 1308.13.