Il 5-Amino-1MQ (5-amino-1-methylquinolinium) è una piccola molecola sperimentale che blocca un enzima chiamato nicotinamide N-metiltransferasi (NNMT). Un gruppo di ricerca della University of Texas Medical Branch lo ha sviluppato nel 2017 come composto di ricerca e possibile composto guida per l’obesità e la perdita di massa muscolare legata all’età. Non è uno steroide, un SARM né un peptide.
Il fatto più importante in assoluto è che non è stato pubblicato né registrato alcuno studio sull’uomo con il 5-amino-1MQ. Tutto ciò che si sa dei suoi effetti proviene da colture cellulari, topi e ratti, e quasi tutto proviene da un solo gruppo di ricerca e dall’azienda avviata dal suo fondatore.
Questa pagina riassume ciò che riportano gli studi di laboratorio e sugli animali pubblicati. Ha solo scopo educativo e non costituisce un parere medico.
| Proprietà | Dettaglio |
|---|---|
| Classe | Inibitore di piccole molecole dell’NNMT (metilchinolinio) |
| Fase di sviluppo | Preclinica; nessuno studio sull’uomo trovato su ClinicalTrials.gov |
| Formula / peso | C₁₀H₁₁N₂⁺ (un catione con carica permanente), 159,2 g/mol |
| Potenza | IC50 ≈ 1,2 µM contro l’NNMT in un test biochimico |
| Vie studiate | Iniezione sottocutanea nei topi; endovenosa e orale in ratti e topi |
| Emivita | Nessun dato sull’uomo. 3,8 h (IV) e 6,9 h (orale) nei ratti; 6,3–14,8 h nei topi a seconda della via |
| Biodisponibilità orale | 38,4% nei ratti; 3,5% nei topi |
| Stato negli USA | Non è un farmaco approvato; non è una sostanza controllata inserita in tabella |
| Stato WADA | Non nominato; rientra nella classe S0 (sostanze non approvate) |
Che cos’è
L’NNMT è un enzima attivo in tessuti come quello adiposo, il fegato e il muscolo scheletrico. Attacca un gruppo metilico alla nicotinamide (una forma di vitamina B3), usando la S-adenosilmetionina (SAM, il principale donatore di metili dell’organismo), e produce 1-metilnicotinamide (1-MNA). La nicotinamide è un mattone dell’NAD+, un coenzima centrale per il metabolismo energetico, quindi una maggiore attività dell’NNMT sottrae nicotinamide al riciclo dell’NAD+ (Kraus et al., Nature 2014; Babula et al., DOM 2024).
Questo rende il 5-amino-1MQ diverso dall’NAD+ stesso e dai precursori dell’NAD+ come l’NMN e l’NR: non fornisce nulla, ma blocca un enzima che consuma nicotinamide. Vedi anche NAD+.
L’interesse nel bloccare l’NNMT nasce da tre linee di evidenza:
- Genetica nel topo. La riduzione dell’espressione dell’NNMT nel tessuto adiposo e nel fegato dei topi li proteggeva dall’obesità indotta dalla dieta, aumentava il dispendio energetico e incrementava SAM e NAD+ nel tessuto adiposo (Kraus et al., Nature 2014).
- Tessuto adiposo umano. Le persone con diabete di tipo 2 avevano nel tessuto adiposo un’espressione di NNMT circa doppia rispetto ai controlli. L’espressione seguiva l’insulino-resistenza e diminuiva dopo l’esercizio fisico o la chirurgia bariatrica (Kannt et al., Diabetologia 2015).
- Dati di popolazione. In 1.160 adulti cinesi, livelli ematici più alti di 1-MNA erano associati a maggiori probabilità di sovrappeso/obesità e diabete (Liu et al., JCEM 2015).
Si tratta di associazioni e di knockout animali, non di una prova che bloccare l’enzima aiuti le persone. Anche la genetica nel topo è meno uniforme di quanto spesso presentato. Nello studio di un secondo gruppo, i topi privi di NNMT avevano una migliore sensibilità all’insulina con una dieta ricca di grassi, ma non una migliore tolleranza al glucosio, e i risultati differivano per sesso e dieta (Brachs et al., Diabetes 2019).
Il 5-amino-1MQ è nato da uno studio struttura-attività che ha passato in rassegna composti di chinolinio metilato e affini. I chinolinii hanno dato la migliore inibizione dell’NNMT, con valori di IC50 (la concentrazione che dimezza l’attività dell’enzima) intorno a 1 µM (Neelakantan et al., J Med Chem 2017). PubChem riporta la molecola come 1-methylquinolin-1-ium-5-amine, CID 950107 (PubChem).
Il seguito del 2018 ha scelto il 5-amino-1MQ come composto guida perché combinava potenza e buona permeabilità cellulare (Neelakantan et al., Biochem Pharmacol 2018):
| Composto | IC50 sull’NNMT | Permeabilità di membrana (PAMPA) |
|---|---|---|
| 1-Metilchinolinio (capostipite) | 12,1 µM | Nessuna |
| 1,8-diMQ | 1,8 µM | Bassa |
| 7-amino-1MQ | 2,6 µM | Alta |
| 5-amino-1MQ | 1,2 µM | Alta |
Nello stesso lavoro, il 5-amino-1MQ:
- non ha inibito in modo significativo altre metiltransferasi correlate (DNMT1, PRMT3, COMT) né gli enzimi di recupero dell’NAD+ NAMPT e SIRT1 alle concentrazioni testate;
- ha ridotto l’1-MNA all’interno di cellule adipose in coltura (EC50 2,3 µM);
- ha aumentato l’NAD+ di circa 1,2–1,6 volte e ha aumentato la SAM nelle cellule adipose in coltura;
- ha ridotto l’accumulo di grasso nelle cellule adipose in differenziazione del 50% a 30 µM e del 70% a 60 µM.
Tutti questi sono risultati di coltura cellulare.
Farmacocinetica (solo dati sugli animali)
Non esiste alcuno studio farmacocinetico sull’uomo. Due studi sugli animali offrono quadri piuttosto diversi dell’assorbimento orale.
| Specie e via | Dose | Emivita | Altri risultati | Fonte |
|---|---|---|---|---|
| Ratto, IV | Non indicata nell’abstract | 3,8 h | — | Awosemo et al. 2021 |
| Ratto, orale | Non indicata nell’abstract | 6,9 h | Picco 2.252 ng/mL; biodisponibilità 38,4% | Awosemo et al. 2021 |
| Topo, IV | 5 mg/kg | 6,3 h | Clearance elevata; ampio volume di distribuzione | Babula et al. 2024 |
| Topo, sottocutanea | 25 mg/kg, singola o 5 dosi giornaliere | 13,3 h / 12,8 h | Picco 7.010 ng/mL a ≈15 min | Babula et al. 2024 |
| Topo, orale | 30 mg/kg | 14,8 h | Picco di soli 14,5 ng/mL a 4 h; biodisponibilità 3,5% | Babula et al. 2024 |
Gli autori dello studio sui topi hanno attribuito la scarsa esposizione orale a un limitato assorbimento intestinale e a un intenso metabolismo di primo passaggio nel fegato. Nelle cellule epatiche di topo l’emivita del composto era inferiore a 7 minuti. Anche dopo l’iniezione sottocutanea, i livelli plasmatici sono rimasti sopra l’IC50 dell’NNMT del topo (78 ng/mL) solo per circa 2–4 ore. Il farmaco si accumulava invece nel tessuto adiposo e nel muscolo, dove i rapporti tra tessuto e plasma sono saliti a 31 e 17 entro 8 ore (Babula et al., DOM 2024).
Come uno dei due risultati si traduca nell’uomo non è noto. Ogni studio di efficacia sugli animali ha usato l’iniezione, non la somministrazione orale.
Stato regolatorio
- Approvazione. Il 5-amino-1MQ non è approvato come medicinale dalla FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) né, per quanto abbiamo potuto verificare, da alcuna altra autorità regolatoria. Una ricerca su ClinicalTrials.gov per «5-amino-1MQ» e «5-amino-1-methylquinolinium» non ha restituito alcuno studio registrato (ClinicalTrials.gov).
- Sostanze controllate. Non è nominato nell’elenco statunitense della tabella III (Schedule III), che comprende gli steroidi anabolizzanti (21 CFR 1308.13).
- Sport. La lista WADA non nomina il 5-amino-1MQ né gli inibitori dell’NNMT. La sua classe S0 proibisce in ogni momento qualsiasi sostanza farmacologica non contemplata altrove nella lista che non abbia un’approvazione attuale per uso terapeutico umano, compresi i farmaci in sviluppo preclinico (WADA 2026 Prohibited List). Il 5-amino-1MQ corrisponde a questa descrizione.
Cosa mostra la ricerca
Tutti gli studi seguenti sono stati condotti sui topi, hanno somministrato il farmaco per iniezione e sono stati eseguiti dal gruppo dello sviluppatore. Dal 2021 in poi gli articoli dichiarano che l’autore senior ha fondato Ridgeline Therapeutics, che sviluppa inibitori dell’NNMT, e che i coautori erano dipendenti.
Obesità nei topi
Primo test (2018). Topi obesi per dieta (n = 9 per gruppo) hanno ricevuto 5-amino-1MQ, 20 mg/kg per iniezione tre volte al giorno (≈34 mg/kg/die), o soluzione salina per 11 giorni (Neelakantan et al., Biochem Pharmacol 2018):
| Misura | Soluzione salina | 5-Amino-1MQ |
|---|---|---|
| Variazione del peso corporeo | +0,6 g (≈ +1,4%) | −2,0 g (≈ −5,1%) |
| Assunzione cumulativa di cibo | 28,1 g | 26,2 g (non diversa) |
| Massa del tessuto adiposo epididimale | — | ≈35% inferiore |
| Dimensione delle cellule adipose | — | Più del 30% inferiore |
| Colesterolo totale | — | ≈30% inferiore |
Confronto tra dosi (2024). Topi obesi per dieta (n = 8 per gruppo) hanno ricevuto soluzione salina, 10 mg/kg/die o 32 mg/kg/die una volta al giorno per 30 giorni, restando a dieta ricca di grassi (Babula et al., DOM 2024):
| Misura | Soluzione salina | 10 mg/kg/die | 32 mg/kg/die |
|---|---|---|---|
| Aumento di peso nello studio | 5,4 g | 5,2 g | 0,9 g |
| Aumento di massa grassa | 4,7 g | 4,7 g | 1,3 g |
| Insulina in stato di alimentazione, dal giorno 0 al giorno 28 | +112% | +46% | −9% |
| Massa magra | Nessun effetto significativo del trattamento | — | — |
Solo la dose più alta ha limitato l’aumento di peso e di grasso. L’assunzione di cibo non differiva. La dose più alta ha anche migliorato la tolleranza al glucosio, ridotto il peso del fegato (1,4 g contro 2,1 g), ridotto del 73% la steatosi epatica microvescicolare e abbassato gli enzimi epatici ALT e AST. In altre parole, il farmaco ha rallentato l’aumento di peso nei topi che continuavano a mangiare una dieta ricca di grassi; in questo studio non ha causato perdita di peso.
Con un cambio di dieta (2021). Topi obesi sono stati passati a una dieta con meno grassi e trattati ogni giorno con 5-amino-1MQ o soluzione salina per circa 7 settimane (Sampson et al., Sci Rep 2021). I gruppi erano di 6–8 topi.
| Misura | Cambio di dieta + soluzione salina | Cambio di dieta + 5-amino-1MQ |
|---|---|---|
| Variazione del peso corporeo a fine studio | −2,9 g (recupero parziale dopo il giorno 20) | −6,3 g |
| Perdita di massa grassa rispetto al basale | ≈2,9% | ≈29,3% |
| Massa magra come quota del peso corporeo | Invariata | +6,4% |
I topi trattati sono arrivati vicino al peso corporeo e alla massa grassa dei topi che avevano sempre mangiato la dieta povera di grassi. Un’analisi parallela dello stesso esperimento ha riportato un profilo distinto del microbioma intestinale nei topi trattati (Dimet-Wiley et al., Sci Rep 2022).
Muscolo invecchiato nei topi
Recupero da lesione (2019). Topi anziani (24 mesi di età) hanno subito una lesione chimica a un muscolo della parte inferiore della zampa. Hanno ricevuto soluzione salina o 5-amino-1MQ a 5 o 10 mg/kg per iniezione due volte al giorno (Neelakantan et al., Biochem Pharmacol 2019). Nei topi trattati:
- le cellule staminali muscolari proliferavano e si fondevano di più nelle fibre danneggiate;
- le fibre in rigenerazione avevano un’area della sezione trasversale quasi doppia;
- la coppia massima del muscolo leso era circa il 70% più alta rispetto ai controlli.
Esercizio nei topi anziani (2024). Trentacinque topi femmina di 22 mesi hanno ricevuto soluzione salina o 10 mg/kg/die per 8 settimane, con o senza corsa su ruota zavorrata (Dimet-Wiley et al., Sci Rep 2024):
| Gruppo | Forza di presa rispetto ai controlli sedentari |
|---|---|
| Solo esercizio | ≈ +20% |
| Solo 5-amino-1MQ (sedentari) | ≈ +40% |
| 5-amino-1MQ + esercizio | ≈ +60% |
La combinazione ha anche aumentato le dimensioni delle fibre nel muscolo del polpaccio. Gli autori osservano che i topi assegnati al farmaco partivano con un peso superiore di circa il 10% rispetto ai controlli, perché la randomizzazione era avvenuta per gabbia.
Questi risultati riguardano il muscolo di topi anziani e lesionati. Non abbiamo trovato alcuno studio che abbia testato il 5-amino-1MQ per la crescita muscolare in animali giovani e sani o nelle persone, e lo studio sull’obesità del 2024 non ha riscontrato alcun effetto sulla massa magra.
Effetti collaterali e rischi
Nessun dato di sicurezza sull’uomo
Poiché nessun essere umano è stato studiato, non ci sono informazioni su effetti collaterali, esposizione sicura, interazioni tra farmaci o effetti in gravidanza, malattie del fegato o malattie renali. Gli articoli sugli animali riportano che il trattamento è stato ben tollerato, ma erano brevi (da 11 giorni a 8 settimane), di piccole dimensioni e non concepiti come studi di tossicologia. Nello studio del 2018, una prova di aumento progressivo della dose su due topi ha rilevato che 60 mg/kg/die erano «ben tollerati senza effetti avversi osservabili» (Neelakantan et al., Biochem Pharmacol 2018). Questa non è una valutazione formale della sicurezza.
Segnali degni di nota dal lavoro sugli animali e di laboratorio
- Inibizione della MAO-A. In un pannello di screening dei bersagli non intenzionali a 10 µM, il 5-amino-1MQ ha inibito la monoamino ossidasi A (MAO-A, un enzima che degrada serotonina, noradrenalina e tiramina alimentare) del 67,4%. Non ha mostrato attività significativa sugli altri recettori ed enzimi testati (Babula et al., DOM 2024). Se ciò conti alle esposizioni reali non è noto, poiché non esistono dati sull’uomo.
- Globuli bianchi. La dose più alta ha ridotto la conta totale dei globuli bianchi nei topi obesi, con linfociti in calo del 31% e monociti in calo del 50% rispetto ai controlli (Babula et al., DOM 2024). Gli autori lo hanno raggruppato con altre misure ematiche «migliorate»; il suo significato non è stato studiato ulteriormente.
- Equilibrio dei metili e dell’NAD+. Il meccanismo modifica i livelli di SAM e NAD+ nei tessuti. Le conseguenze a lungo termine del blocco cronico di un enzima di metilazione nelle persone non sono state studiate.
Qualità dei prodotti
Il 5-amino-1MQ non è un farmaco approvato, quindi nessun prodotto venduto con questo nome è fabbricato secondo standard farmaceutici di identità, purezza o dose. Non abbiamo trovato alcuna analisi di laboratorio pubblicata sui prodotti commerciali. I dati sugli animali suggeriscono inoltre che l’assorbimento orale possa essere scarso, almeno nei topi.
Punti chiave
- Un bloccante dell’enzima NNMT, non un ormone. Inibisce la nicotinamide N-metiltransferasi (IC50 ≈ 1,2 µM), il che in coltura cellulare ha aumentato NAD+ e SAM nelle cellule adipose.
- Solo dati sugli animali. Non è stato pubblicato né registrato alcuno studio sull’uomo. Ogni risultato di efficacia proviene da topi trattati con iniezioni.
- Gli effetti nei topi erano reali ma specifici. A circa 32–34 mg/kg/die ha ridotto il peso o limitato l’aumento di peso e di grasso nei topi obesi senza modificare l’assunzione di cibo, e a dosi più basse (10–20 mg/kg/die) ha migliorato la rigenerazione del muscolo invecchiato e la forza di presa.
- L’uso orale non è dimostrato. La biodisponibilità orale era del 38% nei ratti ma di appena il 3,5% nei topi, e non abbiamo trovato alcuno studio pubblicato sulla somministrazione orale per alcun esito di efficacia.
- Un solo gruppo di ricerca. Quasi tutti gli studi sul 5-amino-1MQ provengono dal gruppo dello sviluppatore, che dichiara legami con un’azienda che sviluppa inibitori dell’NNMT.
- Sicurezza nell’uomo sconosciuta. I segnali da laboratorio e dai topi includono l’inibizione della MAO-A e conte più basse di globuli bianchi; la loro rilevanza per le persone non è nota.
Fonti
- Neelakantan H, Wang HY, Vance V, et al. Structure-activity relationship for small molecule inhibitors of nicotinamide N-methyltransferase. J Med Chem. 2017;60(12):5015–5028. PubMed.
- Neelakantan H, Vance V, Wetzel MD, et al. Selective and membrane-permeable small molecule inhibitors of nicotinamide N-methyltransferase reverse high fat diet-induced obesity in mice. Biochem Pharmacol. 2018;147:141–152. PubMed.
- Awosemo O, Neelakantan H, Watowich S, et al. Development & validation of LC-MS/MS assay for 5-amino-1-methyl quinolinium in rat plasma: application to pharmacokinetic and oral bioavailability studies. J Pharm Biomed Anal. 2021;204:114255. PubMed.
- Babula JJ, Bui D, Stevenson HL, Watowich SJ, Neelakantan H. Nicotinamide N-methyltransferase inhibition mitigates obesity-related metabolic dysfunction. Diabetes Obes Metab. 2024;26(11):5272–5282. PubMed.
- Sampson CM, Dimet AL, Neelakantan H, et al. Combined nicotinamide N-methyltransferase inhibition and reduced-calorie diet normalizes body composition and enhances metabolic benefits in obese mice. Sci Rep. 2021;11(1):5637. PubMed.
- Dimet-Wiley A, Wu Q, Wiley JT, et al. Reduced calorie diet combined with NNMT inhibition establishes a distinct microbiome in DIO mice. Sci Rep. 2022;12(1):484. PubMed.
- Neelakantan H, Brightwell CR, Graber TG, et al. Small molecule nicotinamide N-methyltransferase inhibitor activates senescent muscle stem cells and improves regenerative capacity of aged skeletal muscle. Biochem Pharmacol. 2019;163:481–492. PubMed.
- Dimet-Wiley AL, Latham CM, Brightwell CR, et al. Nicotinamide N-methyltransferase inhibition mimics and boosts exercise-mediated improvements in muscle function in aged mice. Sci Rep. 2024;14(1):15554. PubMed.
- Kraus D, Yang Q, Kong D, et al. Nicotinamide N-methyltransferase knockdown protects against diet-induced obesity. Nature. 2014;508(7495):258–262. PubMed.
- Kannt A, Pfenninger A, Teichert L, et al. Association of nicotinamide-N-methyltransferase mRNA expression in human adipose tissue and the plasma concentration of its product, 1-methylnicotinamide, with insulin resistance. Diabetologia. 2015;58(4):799–808. PubMed.
- Liu M, Li L, Chu J, et al. Serum N(1)-methylnicotinamide is associated with obesity and diabetes in Chinese. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(8):3112–3117. PubMed.
- Brachs S, Polack J, Brachs M, et al. Genetic nicotinamide N-methyltransferase (Nnmt) deficiency in male mice improves insulin sensitivity in diet-induced obesity but does not affect glucose tolerance. Diabetes. 2019;68(3):527–542. PubMed.
- National Center for Biotechnology Information. 1-Methylquinolin-1-ium-5-amine, PubChem CID 950107. PubChem.
- ClinicalTrials.gov. Search for 5-amino-1-methylquinolinium (no registered studies as of October 2026). ClinicalTrials.gov.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List, section S0 (non-approved substances). WADA 2026 Prohibited List.
- Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. 21 CFR 1308.13.