O 5-amino-1MQ (5-amino-1-metilquinolínio) é uma pequena molécula experimental que bloqueia uma enzima chamada nicotinamida N-metiltransferase (NNMT). Um grupo de pesquisa da University of Texas Medical Branch o desenvolveu em 2017 como composto de pesquisa e possível candidato a medicamento para obesidade e perda muscular relacionada à idade. Ele não é um esteroide, nem um SARM (modulador seletivo do receptor de andrógeno), nem um peptídeo.
O fato mais importante de todos é que nenhum estudo em humanos com 5-amino-1MQ foi publicado ou registrado. Tudo o que se sabe sobre seus efeitos vem de cultura de células, camundongos e ratos, e quase tudo vem de um único grupo de pesquisa e da empresa criada por seu fundador.
Esta página resume o que os estudos laboratoriais e em animais publicados relatam. Ela tem fins exclusivamente educativos e não é aconselhamento médico.
| Propriedade | Detalhe |
|---|---|
| Classe | Inibidor de NNMT de molécula pequena (metilquinolínio) |
| Fase de desenvolvimento | Pré-clínica; nenhum estudo em humanos encontrado no ClinicalTrials.gov |
| Fórmula / massa molar | C₁₀H₁₁N₂⁺ (um cátion com carga permanente), 159,2 g/mol |
| Potência | CI50 ≈ 1,2 µM contra a NNMT em um ensaio bioquímico |
| Vias estudadas | Injeção subcutânea em camundongos; IV e oral em ratos e camundongos |
| Meia-vida | Sem dados em humanos. 3,8 h (IV) e 6,9 h (oral) em ratos; 6,3–14,8 h em camundongos, conforme a via |
| Biodisponibilidade oral | 38,4% em ratos; 3,5% em camundongos |
| Situação nos EUA | Não é um medicamento aprovado; não é uma substância controlada |
| Situação na WADA | Não citado nominalmente; enquadra-se em S0 (substâncias não aprovadas) |
O que é
A NNMT é uma enzima ativa em tecidos como o adiposo, o fígado e o músculo esquelético. Ela liga um grupo metil à nicotinamida (uma forma de vitamina B3), usando S-adenosilmetionina (SAM, o principal doador de metil do organismo), e produz 1-metilnicotinamida (1-MNA). A nicotinamida é um componente básico do NAD+, uma coenzima central no metabolismo energético; por isso, uma atividade maior da NNMT desvia a nicotinamida da reciclagem de NAD+ (Kraus et al., Nature 2014; Babula et al., DOM 2024).
Isso diferencia o 5-amino-1MQ do próprio NAD+ e de precursores de NAD+ como o NMN e o NR: ele não fornece nada, mas bloqueia uma enzima que consome nicotinamida. Veja também NAD+.
O interesse em bloquear a NNMT vem de três linhas de evidência:
- Genética em camundongos. Silenciar a NNMT no tecido adiposo e no fígado de camundongos os protegeu contra a obesidade induzida por dieta, aumentou o gasto energético e elevou o SAM e o NAD+ no tecido adiposo (Kraus et al., Nature 2014).
- Tecido adiposo humano. Pessoas com diabetes tipo 2 tinham cerca do dobro da expressão de NNMT no tecido adiposo em comparação com os controles. A expressão acompanhava a resistência à insulina e caía após exercício ou cirurgia bariátrica (Kannt et al., Diabetologia 2015).
- Dados populacionais. Em 1.160 adultos chineses, níveis sanguíneos mais altos de 1-MNA foram associados a maiores chances de sobrepeso/obesidade e de diabetes (Liu et al., JCEM 2015).
Trata-se de associações e de knockouts em animais, não de prova de que bloquear a enzima ajude pessoas. A genética em camundongos também é menos uniforme do que costuma ser apresentada. No estudo de um segundo grupo, camundongos totalmente sem NNMT tiveram melhor sensibilidade à insulina com dieta rica em gordura, mas não melhor tolerância à glicose, e os resultados variaram conforme o sexo e a dieta (Brachs et al., Diabetes 2019).
O 5-amino-1MQ surgiu de um estudo de relação estrutura-atividade que avaliou quinolínios metilados e compostos relacionados. Os quinolínios deram a melhor inibição da NNMT, com valores de CI50 (a concentração que reduz pela metade a atividade da enzima) em torno de 1 µM (Neelakantan et al., J Med Chem 2017). O PubChem registra a molécula como 1-methylquinolin-1-ium-5-amine, CID 950107 (PubChem).
O estudo de continuação de 2018 escolheu o 5-amino-1MQ como composto líder porque ele combinava potência com boa permeabilidade celular (Neelakantan et al., Biochem Pharmacol 2018):
| Composto | CI50 contra a NNMT | Permeabilidade de membrana (PAMPA) |
|---|---|---|
| 1-Metilquinolínio (composto original) | 12,1 µM | Nenhuma |
| 1,8-diMQ | 1,8 µM | Baixa |
| 7-amino-1MQ | 2,6 µM | Alta |
| 5-amino-1MQ | 1,2 µM | Alta |
No mesmo artigo, o 5-amino-1MQ:
- não inibiu de forma relevante metiltransferases relacionadas (DNMT1, PRMT3, COMT) nem as enzimas de recuperação de NAD+ NAMPT e SIRT1 nas concentrações testadas;
- reduziu a 1-MNA dentro de células de gordura cultivadas (CE50 2,3 µM);
- elevou o NAD+ cerca de 1,2 a 1,6 vez e elevou o SAM em células de gordura cultivadas;
- reduziu o acúmulo de gordura em células de gordura em diferenciação em 50% a 30 µM e em 70% a 60 µM.
Todos esses são resultados em cultura de células.
Farmacocinética (apenas dados em animais)
Não há nenhum estudo farmacocinético em humanos. Dois estudos em animais dão quadros bem diferentes da absorção oral.
| Espécie e via | Dose | Meia-vida | Outros achados | Fonte |
|---|---|---|---|---|
| Rato, IV | Não informada no resumo | 3,8 h | — | Awosemo et al. 2021 |
| Rato, oral | Não informada no resumo | 6,9 h | Pico de 2.252 ng/mL; biodisponibilidade de 38,4% | Awosemo et al. 2021 |
| Camundongo, IV | 5 mg/kg | 6,3 h | Depuração elevada; grande volume de distribuição | Babula et al. 2024 |
| Camundongo, subcutânea | 25 mg/kg, dose única ou 5 doses diárias | 13,3 h / 12,8 h | Pico de 7.010 ng/mL em ≈15 min | Babula et al. 2024 |
| Camundongo, oral | 30 mg/kg | 14,8 h | Pico de apenas 14,5 ng/mL em 4 h; biodisponibilidade de 3,5% | Babula et al. 2024 |
Os autores do estudo em camundongos atribuíram a baixa exposição oral à absorção intestinal limitada e a um intenso metabolismo de primeira passagem no fígado. Em células hepáticas de camundongo, a meia-vida do composto foi inferior a 7 minutos. Mesmo após injeção subcutânea, os níveis plasmáticos ficaram acima da CI50 da NNMT de camundongo (78 ng/mL) por apenas cerca de 2–4 horas. O fármaco de fato se acumulou na gordura e no músculo, onde as razões tecido/plasma subiram para 31 e 17 até 8 horas (Babula et al., DOM 2024).
Não se sabe como qualquer um desses resultados se traduz para pessoas. Todos os estudos de eficácia em animais usaram injeção, não administração oral.
Situação regulatória
- Aprovação. O 5-amino-1MQ não é aprovado como medicamento pela FDA (agência reguladora dos EUA) nem, até onde conseguimos verificar, por nenhuma outra agência reguladora. Uma busca no ClinicalTrials.gov por “5-amino-1MQ” e “5-amino-1-methylquinolinium” não retornou nenhum estudo registrado (ClinicalTrials.gov).
- Substâncias controladas. Ele não consta da Lista III (Schedule III) dos EUA, que abrange os esteroides anabolizantes (21 CFR 1308.13).
- Esporte. A lista da Agência Mundial Antidopagem (WADA) não cita o 5-amino-1MQ nem os inibidores de NNMT. Sua classe S0 proíbe em todos os momentos qualquer substância farmacológica não abrangida em outra parte da lista que não tenha aprovação vigente para uso terapêutico em humanos, incluindo fármacos em desenvolvimento pré-clínico (WADA 2026 Prohibited List). O 5-amino-1MQ se encaixa nessa descrição.
O que a pesquisa mostra
Todos os estudos abaixo foram feitos em camundongos, administraram o fármaco por injeção e foram conduzidos pelo grupo do desenvolvedor. A partir de 2021, os artigos declaram que o autor sênior fundou a Ridgeline Therapeutics, empresa que desenvolve inibidores de NNMT, e que coautores eram funcionários dela.
Obesidade em camundongos
Primeiro teste (2018). Camundongos com obesidade induzida por dieta (n = 9 por grupo) receberam 5-amino-1MQ, 20 mg/kg por injeção três vezes ao dia (≈34 mg/kg/dia), ou soro fisiológico por 11 dias (Neelakantan et al., Biochem Pharmacol 2018):
| Medida | Soro fisiológico | 5-amino-1MQ |
|---|---|---|
| Variação do peso corporal | +0,6 g (≈ +1,4%) | −2,0 g (≈ −5,1%) |
| Ingestão alimentar acumulada | 28,1 g | 26,2 g (sem diferença) |
| Massa do coxim adiposo epididimal | — | ≈35% menor |
| Tamanho das células de gordura | — | Mais de 30% menores |
| Colesterol total | — | ≈30% menor |
Comparação de doses (2024). Camundongos com obesidade induzida por dieta (n = 8 por grupo) receberam soro fisiológico, 10 mg/kg/dia ou 32 mg/kg/dia uma vez ao dia por 30 dias, enquanto continuavam na dieta rica em gordura (Babula et al., DOM 2024):
| Medida | Soro fisiológico | 10 mg/kg/dia | 32 mg/kg/dia |
|---|---|---|---|
| Ganho de peso ao longo do estudo | 5,4 g | 5,2 g | 0,9 g |
| Ganho de massa gorda | 4,7 g | 4,7 g | 1,3 g |
| Insulina no estado alimentado, do dia 0 ao dia 28 | +112% | +46% | −9% |
| Massa magra | Sem efeito significativo do tratamento | — | — |
Apenas a dose mais alta limitou o ganho de peso e de gordura. A ingestão alimentar não diferiu. A dose mais alta também melhorou a tolerância à glicose, reduziu o peso do fígado (1,4 g vs. 2,1 g), diminuiu a esteatose hepática microvesicular em 73% e baixou as enzimas hepáticas ALT e AST. Em outras palavras, o fármaco desacelerou o ganho de peso em camundongos que continuaram comendo uma dieta rica em gordura; ele não causou perda de peso neste estudo.
Com mudança de dieta (2021). Camundongos obesos passaram para uma dieta com menos gordura e receberam diariamente 5-amino-1MQ ou soro fisiológico por cerca de 7 semanas (Sampson et al., Sci Rep 2021). Os grupos tinham 6–8 camundongos.
| Medida | Mudança de dieta + soro fisiológico | Mudança de dieta + 5-amino-1MQ |
|---|---|---|
| Variação do peso corporal ao fim do estudo | −2,9 g (recuperação parcial após o dia 20) | −6,3 g |
| Perda de massa gorda em relação ao início | ≈2,9% | ≈29,3% |
| Massa magra como proporção do peso corporal | Inalterada | +6,4% |
Os camundongos tratados terminaram próximos do peso corporal e da massa gorda de camundongos que sempre haviam comido a dieta magra. Uma análise complementar do mesmo experimento relatou um padrão distinto de microbioma intestinal nos camundongos tratados (Dimet-Wiley et al., Sci Rep 2022).
Músculo envelhecido em camundongos
Recuperação de lesão (2019). Camundongos idosos (24 meses de idade) sofreram uma lesão química em um músculo da parte inferior da pata. Eles receberam soro fisiológico ou 5-amino-1MQ a 5 ou 10 mg/kg por injeção duas vezes ao dia (Neelakantan et al., Biochem Pharmacol 2019). Nos camundongos tratados:
- as células-tronco musculares proliferaram e se fundiram mais às fibras danificadas;
- as fibras em regeneração tinham quase o dobro da área de secção transversal;
- o torque máximo do músculo lesionado foi cerca de 70% maior que nos controles.
Exercício em camundongos idosos (2024). Trinta e cinco camundongos fêmeas de 22 meses de idade receberam soro fisiológico ou 10 mg/kg/dia por 8 semanas, com ou sem corrida em roda com carga (Dimet-Wiley et al., Sci Rep 2024):
| Grupo | Força de preensão vs. controles sedentários |
|---|---|
| Apenas exercício | ≈ +20% |
| Apenas 5-amino-1MQ (sedentários) | ≈ +40% |
| 5-amino-1MQ + exercício | ≈ +60% |
A combinação também aumentou o tamanho das fibras do músculo da panturrilha. Os autores observam que os camundongos designados para o fármaco começaram cerca de 10% mais pesados que seus controles, porque a randomização foi feita por gaiola.
Esses resultados dizem respeito a músculo de camundongo envelhecido e lesionado. Não encontramos nenhum estudo que testasse o 5-amino-1MQ para crescimento muscular em animais jovens e saudáveis ou em pessoas, e o estudo de obesidade de 2024 não encontrou efeito sobre a massa magra.
Efeitos colaterais e riscos
Nenhum dado de segurança em humanos
Como nenhum ser humano foi estudado, não há informações sobre efeitos colaterais, exposição segura, interações medicamentosas ou efeitos na gravidez, em doença hepática ou em doença renal. Os artigos em animais relatam que o tratamento foi bem tolerado, mas eles foram curtos (de 11 dias a 8 semanas), pequenos e não foram desenhados como estudos toxicológicos. No estudo de 2018, um teste de escalonamento de dose com dois camundongos considerou 60 mg/kg/dia “bem tolerado, sem efeitos adversos observáveis” (Neelakantan et al., Biochem Pharmacol 2018). Isso não é uma avaliação formal de segurança.
Sinais dignos de nota dos trabalhos em animais e em laboratório
- Inibição da MAO-A. Em um painel de triagem de efeitos fora do alvo a 10 µM, o 5-amino-1MQ inibiu a monoamina oxidase A (MAO-A, uma enzima que degrada serotonina, noradrenalina e a tiramina da dieta) em 67,4%. Ele não mostrou atividade significativa nos demais receptores e enzimas testados (Babula et al., DOM 2024). Não se sabe se isso tem importância nas exposições do mundo real, já que não existem dados em humanos.
- Glóbulos brancos. A dose mais alta reduziu a contagem total de glóbulos brancos em camundongos obesos, com linfócitos 31% mais baixos e monócitos 50% mais baixos em comparação com os controles (Babula et al., DOM 2024). Os autores agruparam isso com outros parâmetros sanguíneos “melhorados”; seu significado não foi estudado mais a fundo.
- Equilíbrio de metil e NAD+. O mecanismo altera os níveis de SAM e NAD+ nos tecidos. As consequências a longo prazo de bloquear cronicamente uma enzima de metilação em pessoas não foram estudadas.
Qualidade do produto
O 5-amino-1MQ não é um medicamento aprovado, portanto nenhum produto vendido com esse nome é fabricado segundo padrões farmacêuticos de identidade, pureza ou dose. Não encontramos nenhuma análise laboratorial publicada de produtos comerciais. Os dados em animais também sugerem que a absorção oral pode ser ruim, pelo menos em camundongos.
Pontos principais
- Um bloqueador da enzima NNMT, não um hormônio. Ele inibe a nicotinamida N-metiltransferase (CI50 ≈ 1,2 µM), o que em cultura de células elevou o NAD+ e o SAM em células de gordura.
- Apenas dados em animais. Nenhum estudo em humanos foi publicado ou registrado. Todos os resultados de eficácia vêm de camundongos que receberam injeções.
- Os efeitos em camundongos foram reais, mas específicos. Com cerca de 32–34 mg/kg/dia, ele reduziu o peso ou limitou o ganho de peso e de gordura em camundongos obesos sem alterar a ingestão alimentar, e, em doses menores (10–20 mg/kg/dia), melhorou a regeneração do músculo envelhecido e a força de preensão.
- O uso oral não foi comprovado. A biodisponibilidade oral foi de 38% em ratos, mas de apenas 3,5% em camundongos, e não encontramos nenhum estudo publicado de administração oral para qualquer desfecho de eficácia.
- Um único grupo de pesquisa. Quase todos os estudos sobre 5-amino-1MQ vêm do grupo do desenvolvedor, que declara vínculos com uma empresa que desenvolve inibidores de NNMT.
- Segurança em humanos desconhecida. Os sinais de laboratório e em camundongos incluem inibição da MAO-A e contagens mais baixas de glóbulos brancos; sua relevância para pessoas é desconhecida.
Fontes
- Neelakantan H, Wang HY, Vance V, et al. Structure-activity relationship for small molecule inhibitors of nicotinamide N-methyltransferase. J Med Chem. 2017;60(12):5015–5028. PubMed.
- Neelakantan H, Vance V, Wetzel MD, et al. Selective and membrane-permeable small molecule inhibitors of nicotinamide N-methyltransferase reverse high fat diet-induced obesity in mice. Biochem Pharmacol. 2018;147:141–152. PubMed.
- Awosemo O, Neelakantan H, Watowich S, et al. Development & validation of LC-MS/MS assay for 5-amino-1-methyl quinolinium in rat plasma: application to pharmacokinetic and oral bioavailability studies. J Pharm Biomed Anal. 2021;204:114255. PubMed.
- Babula JJ, Bui D, Stevenson HL, Watowich SJ, Neelakantan H. Nicotinamide N-methyltransferase inhibition mitigates obesity-related metabolic dysfunction. Diabetes Obes Metab. 2024;26(11):5272–5282. PubMed.
- Sampson CM, Dimet AL, Neelakantan H, et al. Combined nicotinamide N-methyltransferase inhibition and reduced-calorie diet normalizes body composition and enhances metabolic benefits in obese mice. Sci Rep. 2021;11(1):5637. PubMed.
- Dimet-Wiley A, Wu Q, Wiley JT, et al. Reduced calorie diet combined with NNMT inhibition establishes a distinct microbiome in DIO mice. Sci Rep. 2022;12(1):484. PubMed.
- Neelakantan H, Brightwell CR, Graber TG, et al. Small molecule nicotinamide N-methyltransferase inhibitor activates senescent muscle stem cells and improves regenerative capacity of aged skeletal muscle. Biochem Pharmacol. 2019;163:481–492. PubMed.
- Dimet-Wiley AL, Latham CM, Brightwell CR, et al. Nicotinamide N-methyltransferase inhibition mimics and boosts exercise-mediated improvements in muscle function in aged mice. Sci Rep. 2024;14(1):15554. PubMed.
- Kraus D, Yang Q, Kong D, et al. Nicotinamide N-methyltransferase knockdown protects against diet-induced obesity. Nature. 2014;508(7495):258–262. PubMed.
- Kannt A, Pfenninger A, Teichert L, et al. Association of nicotinamide-N-methyltransferase mRNA expression in human adipose tissue and the plasma concentration of its product, 1-methylnicotinamide, with insulin resistance. Diabetologia. 2015;58(4):799–808. PubMed.
- Liu M, Li L, Chu J, et al. Serum N(1)-methylnicotinamide is associated with obesity and diabetes in Chinese. J Clin Endocrinol Metab. 2015;100(8):3112–3117. PubMed.
- Brachs S, Polack J, Brachs M, et al. Genetic nicotinamide N-methyltransferase (Nnmt) deficiency in male mice improves insulin sensitivity in diet-induced obesity but does not affect glucose tolerance. Diabetes. 2019;68(3):527–542. PubMed.
- National Center for Biotechnology Information. 1-Methylquinolin-1-ium-5-amine, PubChem CID 950107. PubChem.
- ClinicalTrials.gov. Busca por 5-amino-1-methylquinolinium (nenhum estudo registrado em outubro de 2026). ClinicalTrials.gov.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List, seção S0 (substâncias não aprovadas). WADA 2026 Prohibited List.
- Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. 21 CFR 1308.13.