L’ARA-290, désormais connu sous le nom de cibinétide, est un petit peptide synthétique de 11 acides aminés. Les chercheurs l’ont conçu à partir de la structure 3D de l’érythropoïétine (EPO), l’hormone rénale qui stimule la production de globules rouges. L’objectif était de conserver la signalisation protectrice des tissus et anti-inflammatoire de l’EPO tout en supprimant son effet sur les globules rouges.
Il a été testé dans une poignée de petits essais de phase 2, principalement dans la neuropathie douloureuse des petites fibres nerveuses associée à la sarcoïdose et au diabète de type 2. Ce n’est pas un médicament autorisé, l’essai le plus important a inclus 64 personnes pendant 28 jours, et il n’existe aucune étude chez l’humain sur le muscle, la récupération après l’entraînement ou la performance sportive.
Cette page résume ce que rapportent les essais publiés et les études précliniques. Elle a une visée uniquement éducative et ne constitue pas un avis médical.
| Propriété | Détail |
|---|---|
| Classe | Peptide non érythropoïétique ; agoniste du récepteur de réparation innée |
| Autres noms | Cibinétide ; pyroglutamate helix B surface peptide (pHBSP) ; ARA 290 |
| Développeur | Warren Pharmaceuticals, puis Araim Pharmaceuticals |
| Structure | 11 acides aminés, C51H84N16O21, ≈1 257 g/mol |
| Voie dans les essais | Intraveineuse (2 mg trois fois par semaine) ou sous-cutanée (1–8 mg par jour) |
| Demi-vie | ≈20 min de demi-vie terminale après 4 mg SC chez des volontaires sains ; ≈2 min de demi-vie plasmatique chez le rat et le lapin |
| Stade de développement | Phase 2 uniquement ; aucun produit autorisé dans Drugs@FDA |
| AMA | Non nommé, mais relève de la classe S2.1.5, agonistes du récepteur de réparation innée, interdits en permanence |
Qu’est-ce que c’est
L’EPO agit par l’intermédiaire de deux récepteurs différents (Brines et al., PNAS 2008) :
- une paire de récepteurs de l’EPO (un homodimère), qui stimule la production de globules rouges ;
- un complexe associant le récepteur de l’EPO au CD131, le récepteur β commun, qui assure la protection des tissus.
Les développeurs appellent ce second complexe le récepteur de réparation innée. Selon une revue rédigée par les développeurs, il est normalement peu abondant dans les tissus sains et est activé par une lésion ou une inflammation (Collino et al., Pharmacol Ther 2015). L’utilisation de l’EPO elle-même pour protéger les tissus est limitée par l’augmentation de l’hématocrite (la part du sang constituée de globules rouges), l’activation des plaquettes et un risque élevé de caillots sanguins.
Pour séparer les deux effets, Brines et ses collègues ont cartographié la partie de l’EPO tournée vers l’extérieur lorsque l’EPO se lie à son récepteur des globules rouges, une région appelée hélice B. Ils ont construit un peptide de 11 acides aminés à partir des résidus de surface de cette hélice, le helix B surface peptide (HBSP), de séquence QEQLERALNSS. La première glutamine se cyclise spontanément en pyroglutamate, et cette forme cyclisée (pHBSP) est devenue l’ARA-290. Dans leurs expériences, le peptide n’a pas stimulé la production de globules rouges in vitro ni chez l’animal (Brines et al., PNAS 2008).
| Propriété | Valeur |
|---|---|
| Formule moléculaire | C51H84N16O21 |
| Masse moléculaire | 1 257,3 g/mol |
| PubChem CID | 91810664 |
| Séquence | Pyroglutamate-EQLERALNSS (helix B surface peptide) |
Source : PubChem CID 91810664 ; Brines et al., PNAS 2008.
Pharmacocinétique
L’ARA-290 est éliminé du sang très rapidement. Comme il s’agit d’un petit peptide non protégé, les développeurs ont trouvé une demi-vie plasmatique d’environ 2 minutes chez le rat et le lapin (Brines et al., PNAS 2008).
Les données chez l’humain proviennent d’études chez des volontaires sains résumées dans les articles des essais :
| Mesure | Résultat | Source |
|---|---|---|
| Pic plasmatique après 4 mg SC | ≈3 ng/mL (≈2,4 nmol/L) | Brines et al., Mol Med 2015 |
| Demi-vie terminale après 4 mg SC | ≈20 min | Brines et al., Mol Med 2015 |
| Exposition au-dessus de 1,3 ng/mL, 2 mg IV | ASC médiane 65 ng/mL × min | Dahan et al., Mol Med 2013 |
| Exposition au-dessus de 1,3 ng/mL, 2 / 4 / 6 mg SC | ASC médiane 23 / 59 / 249 ng/mL × min | Dahan et al., Mol Med 2013 |
L’étude croisée à l’origine des chiffres d’ASC portait sur 10 volontaires sains. Les investigateurs ont choisi 4 mg par voie sous-cutanée chaque jour pour les essais ultérieurs, car son exposition était similaire à celle de la dose intraveineuse de 2 mg utilisée auparavant.
Les développeurs soutiennent qu’un peptide présent pendant quelques minutes seulement peut tout de même avoir des effets durables, car il active une signalisation de réparation et anti-inflammatoire en aval (Collino et al., Pharmacol Ther 2015). Il s’agit d’une hypothèse mécanistique issue de la propre revue de la société, et non d’un fait établi par des études indépendantes chez l’humain.
Statut réglementaire
- Pas un médicament autorisé. Aucun produit à base de cibinétide ne figure dans Drugs@FDA, et les essais enregistrés chez l’humain n’ont pas dépassé la phase 2 (ClinicalTrials.gov).
- Pas un stéroïde anabolisant nommé. C’est un peptide et il ne figure pas sur la liste américaine des stéroïdes anabolisants de l’annexe III (Schedule III) (21 CFR 1308.13).
- Interdit dans le sport. La liste de l’AMA (Agence mondiale antidopage) interdit en permanence les « innate repair receptor agonists » (agonistes du récepteur de réparation innée) dans la classe S2.1.5, en citant comme exemples l’asialo-EPO et l’EPO carbamylée, et la classe S2 couvre aussi les substances ayant des effets biologiques similaires (Liste des interdictions 2026 de l’AMA). L’ARA-290 n’est pas nommé sur la liste, mais il a été conçu comme agoniste du récepteur de réparation innée et est décrit comme tel dans ses essais.
Ce que montre la recherche
Tous les essais chez l’humain étaient petits et courts, et la plupart ont été menés par le développeur ou avec lui (plusieurs auteurs étaient dirigeants d’Araim Pharmaceuticals et en détenaient des actions). Les principaux critères étaient des questionnaires de symptômes et l’imagerie des fibres nerveuses, et non des critères cliniques solides.
| Essai | Plan et n | Dose | Résultat principal |
|---|---|---|---|
| Heij 2012, sarcoïdose | Pilote randomisé en double aveugle ; 22 patients | 2 mg IV trois fois par semaine, 4 semaines | Meilleur score de symptômes de neuropathie des petites fibres que sous placebo |
| Dahan 2013, sarcoïdose | Randomisé en double aveugle ; 38 patients | 4 mg SC par jour, 28 jours | Meilleur score de symptômes et meilleure surface des fibres nerveuses cornéennes ; intensité de la douleur pas meilleure que sous placebo |
| Brines 2015, diabète de type 2 | Phase 2 randomisée en double aveugle ; 49 inclus | 4 mg SC par jour, 28 jours | Légère baisse de l’HbA1c ; meilleur score PainDetect |
| Culver 2017, sarcoïdose | Phase 2b randomisée ; 64 patients | 1, 4 ou 8 mg SC par jour, 28 jours | Surface des fibres nerveuses cornéennes augmentée seulement à 4 mg |
| Lois 2020, œdème maculaire diabétique | Phase 2 à bras unique ; 9 patients | 4 mg SC par jour, 12 semaines | Aucune amélioration de la vision ni de l’épaisseur rétinienne |
Neuropathie des petites fibres associée à la sarcoïdose
La sarcoïdose est une maladie inflammatoire qui peut endommager les petites fibres nerveuses sensitives et autonomes, provoquant des douleurs à type de brûlure et des symptômes autonomes.
Essai pilote. Chez 22 patients, l’ARA-290 à 2 mg IV trois fois par semaine pendant 4 semaines a davantage amélioré le score de la liste de dépistage de la neuropathie des petites fibres (SFNSL) que le placebo (variation −11,5 contre −2,9 points, p inférieur à 0,05). Les scores du Brief Pain Inventory et de fatigue se sont améliorés de manière égale dans les deux groupes (Heij et al., Mol Med 2012).
Essai par voie sous-cutanée. Chez 38 patients (21 sous ARA-290, 17 sous placebo) recevant 4 mg SC par jour pendant 28 jours (Dahan et al., Mol Med 2013) :
| Critère | ARA-290 | Placebo | p |
|---|---|---|---|
| Variation du score SFNSL, 1 semaine après l’administration | −12,2 points (≈28 %) | −3,8 points (≈9 %) | 0,005 |
| Variation du score SFNSL, 12 semaines après l’administration | −9,7 points | −4,1 points | 0,037 |
| Surface des fibres nerveuses cornéennes, variation médiane au jour 28 | +14,5 % | −5,3 % | 0,022 au sein du groupe ARA-290 |
| Densité des fibres nerveuses cutanées, jambe | +7,2 % | −1,3 % | Non significatif |
| Distance de marche en 6 minutes | +18,7 m | −15,1 m | 0,049 |
| Intensité de la douleur au Brief Pain Inventory | ≈9 % plus basse | ≈9 % plus basse | Aucune différence entre les groupes |
Les scores de retentissement de la douleur se sont davantage améliorés sous ARA-290 pendant l’administration, mais 9 mois après la dernière dose, ils ne différaient plus des valeurs initiales.
Essai de phase 2b de recherche de dose. Cet essai a randomisé 64 patients entre 1, 4 ou 8 mg par jour et placebo pendant 28 jours. Le critère principal était la variation de la surface des fibres nerveuses cornéennes (Culver et al., IOVS 2017) :
| Dose quotidienne | Variation de la surface des fibres nerveuses cornéennes corrigée du placebo (IC à 95 %) |
|---|---|
| 1 mg | +109 μm² (−429 à 647) |
| 4 mg | +697 μm² (159 à 1 236) ; p = 0,012 |
| 8 mg | +431 μm² (−130 à 992) |
Seule la dose de 4 mg a atteint la significativité, et la dose de 8 mg n’a pas fait mieux. La douleur s’est améliorée dans tous les groupes, placebo compris. Dans le sous-groupe présentant une douleur modérée à sévère, la réduction de la douleur corrigée du placebo à 4 mg a été décrite comme cliniquement pertinente mais n’était pas statistiquement significative (p = 0,157).
Diabète de type 2 et neuropathie douloureuse
Dans un essai de phase 2, 49 personnes atteintes de diabète de type 2 et de neuropathie douloureuse se sont auto-injecté 4 mg d’ARA-290 ou un placebo chaque jour pendant 28 jours et ont été suivies 28 jours de plus ; 48 ont été analysées, une ayant arrêté prématurément (Brines et al., Mol Med 2015) :
| Critère | ARA-290 | Placebo |
|---|---|---|
| Variation de l’HbA1c au jour 28 | −0,16 % | −0,01 % |
| Variation de l’HbA1c au jour 56 | −0,21 % | +0,21 % |
| Variation du score PainDetect au jour 28 | −3,3 points | −1,1 points |
| Variation du score PainDetect au jour 56 | −4,2 points | −0,74 point |
La différence d’HbA1c au cours du temps était significative (p = 0,002), de même que la différence de PainDetect (p = 0,037). Les triglycérides et le rapport cholestérol total/HDL se sont également modestement améliorés. Le score SFNSL n’a varié dans aucun groupe, et le Neuropathic Pain Symptom Inventory s’est amélioré d’environ 20 % dans les deux groupes. L’analyse de l’HbA1c portait sur 42 participants.
Une étude chez la souris rapportant que le peptide améliorait l’insulinorésistance induite par l’alimentation a ensuite été rétractée par la revue, en 2024 (Collino et al., Br J Pharmacol 2014, retracted).
Œdème maculaire diabétique
Un essai à bras unique de 12 semaines à 4 mg par jour a inclus 9 patients atteints d’œdème maculaire diabétique (gonflement liquidien au centre de la rétine). L’acuité visuelle, l’épaisseur rétinienne, la sensibilité rétinienne et la production de larmes ne se sont pas améliorées en moyenne, bien qu’un score de qualité de vie lié à la vision ait légèrement augmenté. Le registre indique que l’essai a été arrêté (Lois et al., J Clin Med 2020 ; ClinicalTrials.gov NCT06626971).
Humeur et cognition
La bibliothèque classe l’ARA-290 dans la fonction cognitive, en grande partie en raison de travaux chez l’animal : l’étude originale chez le rongeur a rapporté une amélioration de la fonction cognitive (Brines et al., PNAS 2008). Le seul test chez l’humain était une étude randomisée en double aveugle chez 36 volontaires sains recevant 2 mg ou un placebo. Une semaine plus tard, l’ARA-290 avait modifié certaines mesures du traitement émotionnel, mais n’avait aucun effet sur l’humeur, et les auteurs ont conclu que les résultats ne soutenaient pas clairement un profil de type antidépresseur (Cerit et al., Eur Neuropsychopharmacol 2015).
Études chez l’animal
La plupart des travaux publiés sur l’ARA-290 sont précliniques. Chez des rats présentant une lésion nerveuse, cinq injections de 30 μg/kg ont soulagé la douleur provoquée par le toucher et le froid pendant jusqu’à 15 semaines ; l’effet était absent chez les souris dépourvues du récepteur β commun (Swartjes et al., Anesthesiology 2011). L’article original a rapporté une protection dans des modèles rongeurs d’accident vasculaire cérébral, de lésion rénale et de cicatrisation (Brines et al., PNAS 2008). Ces résultats n’établissent aucun effet chez l’humain.
Il n’existe aucune étude contrôlée chez l’humain de l’ARA-290 pour la croissance musculaire, la réparation des blessures, la cicatrisation des tendons ou des articulations, ou la récupération après l’effort.
Effets indésirables et risques
Ce que les essais ont rapporté
Les essais publiés ont décrit l’ARA-290 comme bien toléré, mais ils étaient peu nombreux et petits, et personne ne l’a reçu plus de 12 semaines.
- Essais dans la sarcoïdose. Aucun signal de sécurité lié au médicament dans les analyses biochimiques ou hématologiques, aucune douleur ou irritation au site d’injection, et aucun événement indésirable grave dans l’essai de 38 patients (Dahan et al., Mol Med 2013).
- Essai dans le diabète de type 2. Le nombre d’événements indésirables était similaire entre les groupes. Quatre événements indésirables graves sont survenus sous ARA-290. Deux ont été jugés possiblement liés, dont une aggravation d’une fonction rénale limite (créatinine de 119 à 159 μmol/L) après une augmentation de dose d’un diurétique, qui a conduit à l’arrêt du médicament. Un participant est décédé d’une crise cardiaque après une hospitalisation pour cellulite infectieuse deux semaines après la dernière dose, ce que le comité de sécurité a jugé sans rapport (Brines et al., Mol Med 2015).
- Anticorps. Aucun anticorps anti-ARA-290 n’a été détecté dans les essais sur la sarcoïdose, le diabète ou l’œdème maculaire.
Globules rouges
Le peptide a été conçu pour ne pas augmenter la production de globules rouges. Dans l’essai pilote IV, l’hémoglobine était de 8,9 contre 8,6 mmol/L (ARA-290 contre placebo) au départ et de 8,7 contre 8,7 mmol/L après 4 semaines (Heij et al., Mol Med 2012). Aucun essai publié n’a mesuré les effets sur les globules rouges au-delà de 12 semaines d’utilisation.
Inconnues et qualité des produits
- La sécurité à long terme est inconnue. Aucun essai publié ne l’a administré plus de 12 semaines, et la seule étude chez des volontaires sains que nous avons trouvée utilisait une dose unique.
- Produits non réglementés. En l’absence de produit autorisé, tout ce qui est vendu comme ARA-290 n’est pas fabriqué sous la supervision applicable aux médicaments ; l’identité, la pureté, la dose et la stérilité ne peuvent donc pas être présumées.
- Interactions. Aucune étude formelle d’interactions médicamenteuses n’a été publiée.
Points clés
- Un peptide dérivé de l’EPO qui ne produit pas de globules rouges. L’ARA-290 est un peptide de 11 acides aminés calqué sur l’hélice B de l’érythropoïétine. Il cible le « récepteur de réparation innée » récepteur de l’EPO/CD131 plutôt que le récepteur des globules rouges.
- Demi-vie très courte. Environ 20 minutes chez l’humain après une injection de 4 mg, et environ 2 minutes chez le rat et le lapin.
- Des essais petits, courts et liés au développeur. Les études de phase 2 dans la neuropathie de la sarcoïdose et du diabète de type 2 ont trouvé de meilleurs scores de symptômes et davantage de fibres nerveuses cornéennes, mais l’intensité de la douleur s’est souvent améliorée autant sous placebo.
- Aucune preuve chez l’humain pour le muscle ou la récupération. Les affirmations sur la cicatrisation, la récupération ou la cognition reposent sur des études animales ; la seule étude chez l’humain sur l’humeur n’a trouvé aucun effet sur l’humeur.
- Non autorisé, interdit dans le sport. Il n’a pas d’autorisation de la FDA (agence américaine du médicament) et les essais chez l’humain se sont arrêtés à la phase 2. L’AMA interdit en permanence les agonistes du récepteur de réparation innée.
Sources
- Brines M, Patel NS, Villa P, et al. Nonerythropoietic, tissue-protective peptides derived from the tertiary structure of erythropoietin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(31):10925–10930. PubMed.
- Collino M, Thiemermann C, Cerami A, Brines M. Flipping the molecular switch for innate protection and repair of tissues: long-lasting effects of a non-erythropoietic small peptide engineered from erythropoietin. Pharmacol Ther. 2015;151:32–40. PubMed.
- National Center for Biotechnology Information. Cibinetide, PubChem CID 91810664. PubChem.
- Heij L, Niesters M, Swartjes M, et al. Safety and efficacy of ARA 290 in sarcoidosis patients with symptoms of small fiber neuropathy: a randomized, double-blind pilot study. Mol Med. 2012;18(1):1430–1436. PubMed.
- Dahan A, Dunne A, Swartjes M, et al. ARA 290 improves symptoms in patients with sarcoidosis-associated small nerve fiber loss and increases corneal nerve fiber density. Mol Med. 2013;19(1):334–345. PubMed.
- Brines M, Dunne AN, van Velzen M, et al. ARA 290, a nonerythropoietic peptide engineered from erythropoietin, improves metabolic control and neuropathic symptoms in patients with type 2 diabetes. Mol Med. 2015;20(1):658–666. PubMed.
- Culver DA, Dahan A, Bajorunas D, et al. Cibinetide improves corneal nerve fiber abundance in patients with sarcoidosis-associated small nerve fiber loss and neuropathic pain. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(6):BIO52–BIO60. PubMed.
- Lois N, Gardner E, McFarland M, et al. A phase 2 clinical trial on the use of cibinetide for the treatment of diabetic macular edema. J Clin Med. 2020;9(7):2225. PubMed.
- Cerit H, Veer IM, Dahan A, et al. Testing the antidepressant properties of the peptide ARA290 in a human neuropsychological model of drug action. Eur Neuropsychopharmacol. 2015;25(12):2289–2299. PubMed.
- Swartjes M, Morariu A, Niesters M, et al. ARA290, a peptide derived from the tertiary structure of erythropoietin, produces long-term relief of neuropathic pain: an experimental study in rats and β-common receptor knockout mice. Anesthesiology. 2011;115(5):1084–1092. PubMed.
- Collino M, Benetti E, Rogazzo M, et al. A non-erythropoietic peptide derivative of erythropoietin decreases susceptibility to diet-induced insulin resistance in mice. Br J Pharmacol. 2014;171(24):5802–5815. Rétracté dans : Br J Pharmacol. 2024;181(8):1341. PubMed.
- ClinicalTrials.gov. Études enregistrées sur le cibinétide (ARA 290), dont NCT02039687 et NCT06626971. ClinicalTrials.gov; NCT06626971.
- US Food and Drug Administration. Drugs@FDA: FDA-approved drugs. FDA.
- Agence mondiale antidopage. The 2026 Prohibited List, International Standard. En vigueur au 1er janvier 2026. WADA 2026 Prohibited List.
- Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. 21 CFR 1308.13.