ARA-290, conocido ahora con el nombre de cibinetida, es un pequeño péptido sintético de 11 aminoácidos. Los investigadores lo diseñaron a partir de la estructura 3D de la eritropoyetina (EPO), la hormona renal que impulsa la producción de glóbulos rojos. El objetivo era conservar la señalización protectora de los tejidos y antiinflamatoria de la EPO y, al mismo tiempo, eliminar su efecto sobre los glóbulos rojos.
Se ha probado en un puñado de pequeños ensayos de fase 2, sobre todo en la neuropatía dolorosa de fibras nerviosas pequeñas asociada a la sarcoidosis y a la diabetes tipo 2. No es un medicamento aprobado, el ensayo más grande incluyó a 64 personas durante 28 días y no hay estudios en humanos sobre músculo, recuperación tras el entrenamiento o rendimiento deportivo.
Esta página resume lo que informan los ensayos publicados y los estudios preclínicos. Tiene fines exclusivamente educativos y no constituye consejo médico.
| Propiedad | Detalle |
|---|---|
| Clase | Péptido no eritropoyético; agonista del receptor de reparación innata |
| Otros nombres | Cibinetida; péptido de superficie de la hélice B con piroglutamato (pHBSP); ARA 290 |
| Desarrollador | Warren Pharmaceuticals, después Araim Pharmaceuticals |
| Estructura | 11 aminoácidos, C51H84N16O21, ≈1257 g/mol |
| Vía en los ensayos | Intravenosa (2 mg tres veces por semana) o subcutánea (1–8 mg al día) |
| Vida media | ≈20 min de vida media terminal tras 4 mg SC en voluntarios sanos; ≈2 min de vida media plasmática en ratas y conejos |
| Fase de desarrollo | Solo fase 2; ningún producto aprobado en Drugs@FDA |
| WADA | No se menciona expresamente, pero entra en S2.1.5 agonistas del receptor de reparación innata, prohibidos en todo momento |
Qué es
La EPO actúa a través de dos receptores distintos (Brines et al., PNAS 2008):
- un par de receptores de EPO (un homodímero), que impulsa la producción de glóbulos rojos;
- un complejo del receptor de EPO con CD131, el receptor β común, que media la protección de los tejidos.
Los desarrolladores llaman al segundo complejo receptor de reparación innata (innate repair receptor). Según una revisión de los propios desarrolladores, normalmente es escaso en el tejido sano y se activa por una lesión o una inflamación (Collino et al., Pharmacol Ther 2015). El uso de la propia EPO para proteger los tejidos está limitado por el aumento del hematocrito (la proporción de la sangre formada por glóbulos rojos), la activación de las plaquetas y un alto riesgo de coágulos sanguíneos.
Para separar los dos efectos, Brines y sus colaboradores cartografiaron la parte de la EPO que queda orientada hacia fuera cuando la EPO se une a su receptor de los glóbulos rojos, una región llamada hélice B. Construyeron un péptido de 11 aminoácidos a partir de los residuos de superficie de esa hélice, el péptido de superficie de la hélice B (HBSP), con la secuencia QEQLERALNSS. La primera glutamina se cierra espontáneamente en piroglutamato, y esa forma ciclada (pHBSP) se convirtió en ARA-290. En sus experimentos, el péptido no estimuló la producción de glóbulos rojos ni in vitro ni en animales (Brines et al., PNAS 2008).
| Propiedad | Detalle |
|---|---|
| Fórmula molecular | C51H84N16O21 |
| Peso molecular | 1257,3 g/mol |
| PubChem CID | 91810664 |
| Secuencia | Piroglutamato-EQLERALNSS (péptido de superficie de la hélice B) |
Fuente: PubChem CID 91810664; Brines et al., PNAS 2008.
Farmacocinética
ARA-290 se elimina de la sangre muy rápido. Como es un péptido pequeño y sin protección, los desarrolladores hallaron una vida media plasmática de unos 2 minutos en ratas y conejos (Brines et al., PNAS 2008).
Los datos en humanos proceden de estudios en voluntarios sanos resumidos en los artículos de los ensayos:
| Medida | Resultado | Fuente |
|---|---|---|
| Concentración plasmática máxima tras 4 mg SC | ≈3 ng/mL (≈2,4 nmol/L) | Brines et al., Mol Med 2015 |
| Vida media terminal tras 4 mg SC | ≈20 min | Brines et al., Mol Med 2015 |
| Exposición por encima de 1,3 ng/mL, 2 mg IV | AUC mediana 65 ng/mL × min | Dahan et al., Mol Med 2013 |
| Exposición por encima de 1,3 ng/mL, 2 / 4 / 6 mg SC | AUC mediana 23 / 59 / 249 ng/mL × min | Dahan et al., Mol Med 2013 |
El estudio cruzado en el que se basan las cifras de AUC incluyó a 10 voluntarios sanos. Los investigadores eligieron 4 mg por vía subcutánea al día para los ensayos posteriores porque su exposición era similar a la de la dosis intravenosa de 2 mg utilizada antes.
Los desarrolladores sostienen que un péptido presente solo durante minutos puede tener aun así efectos duraderos, porque activa señales posteriores de reparación y antiinflamatorias (Collino et al., Pharmacol Ther 2015). Se trata de una hipótesis mecanística procedente de la propia revisión de la empresa, no de algo establecido en estudios independientes en humanos.
Situación regulatoria
- No es un medicamento aprobado. Ningún producto de cibinetida figura en Drugs@FDA (base de datos de la FDA, la agencia estadounidense del medicamento), y los ensayos en humanos registrados llegaron como máximo a la fase 2 (ClinicalTrials.gov).
- No es un esteroide anabólico mencionado expresamente. Es un péptido y no aparece en la lista de esteroides anabólicos de la Lista III (Schedule III) de EE. UU. (21 CFR 1308.13).
- Prohibido en el deporte. La lista de la WADA prohíbe en todo momento los «innate repair receptor agonists» (agonistas del receptor de reparación innata) en el apartado S2.1.5, con la EPO asialo y la EPO carbamilada como ejemplos, y S2 también abarca sustancias con efectos biológicos similares (WADA 2026 Prohibited List). ARA-290 no se menciona expresamente en la lista, pero se diseñó como agonista del receptor de reparación innata y así se describe en sus ensayos.
Qué muestra la investigación
Todos los ensayos en humanos fueron pequeños y cortos, y la mayoría los realizó el desarrollador o se hicieron con su participación (varios autores eran directivos de Araim Pharmaceuticals y tenían acciones de la empresa). Los resultados principales fueron cuestionarios de síntomas e imágenes de fibras nerviosas, no criterios de valoración clínicos duros.
| Ensayo | Diseño y n | Dosis | Hallazgo principal |
|---|---|---|---|
| Heij 2012, sarcoidosis | Piloto aleatorizado, doble ciego; 22 pacientes | 2 mg IV tres veces por semana, 4 semanas | Mejor puntuación de síntomas de neuropatía de fibras pequeñas que con placebo |
| Dahan 2013, sarcoidosis | Aleatorizado, doble ciego; 38 pacientes | 4 mg SC al día, 28 días | Mejor puntuación de síntomas y mayor área de fibras nerviosas corneales; intensidad del dolor no mejor que con placebo |
| Brines 2015, diabetes tipo 2 | Fase 2 aleatorizado, doble ciego; 49 incluidos | 4 mg SC al día, 28 días | Pequeño descenso de la HbA1c; mejor puntuación PainDetect |
| Culver 2017, sarcoidosis | Fase 2b aleatorizado; 64 pacientes | 1, 4 u 8 mg SC al día, 28 días | Área de fibras nerviosas corneales aumentada solo con 4 mg |
| Lois 2020, edema macular diabético | Fase 2 de un solo grupo; 9 pacientes | 4 mg SC al día, 12 semanas | Sin mejoría de la visión ni del grosor de la retina |
Neuropatía de fibras pequeñas asociada a la sarcoidosis
La sarcoidosis es una enfermedad inflamatoria que puede dañar las pequeñas fibras nerviosas sensitivas y autonómicas, y causar dolor urente y síntomas autonómicos.
Ensayo piloto. En 22 pacientes, ARA-290 a 2 mg IV tres veces por semana durante 4 semanas mejoró la puntuación de la lista de cribado de neuropatía de fibras pequeñas (SFNSL) más que el placebo (cambio de −11,5 frente a −2,9 puntos, p menor de 0,05). Las puntuaciones del Brief Pain Inventory y de fatiga mejoraron por igual en ambos grupos (Heij et al., Mol Med 2012).
Ensayo subcutáneo. En 38 pacientes (21 con ARA-290, 17 con placebo) que recibieron 4 mg SC al día durante 28 días (Dahan et al., Mol Med 2013):
| Resultado | ARA-290 | Placebo | p |
|---|---|---|---|
| Cambio en la puntuación SFNSL, 1 semana después de la administración | −12,2 puntos (≈28 %) | −3,8 puntos (≈9 %) | 0,005 |
| Cambio en la puntuación SFNSL, 12 semanas después de la administración | −9,7 puntos | −4,1 puntos | 0,037 |
| Área de fibras nerviosas corneales, cambio mediano en el día 28 | +14,5 % | −5,3 % | 0,022 dentro del grupo de ARA-290 |
| Densidad de fibras nerviosas cutáneas, parte inferior de la pierna | +7,2 % | −1,3 % | No significativo |
| Distancia recorrida en 6 minutos | +18,7 m | −15,1 m | 0,049 |
| Intensidad del dolor en el Brief Pain Inventory | ≈9 % menor | ≈9 % menor | Sin diferencia entre grupos |
Las puntuaciones de interferencia del dolor mejoraron más con ARA-290 durante la administración, pero 9 meses después de la última dosis ya no se diferenciaban del valor basal.
Ensayo de fase 2b de búsqueda de dosis. Este ensayo asignó aleatoriamente a 64 pacientes a 1, 4 u 8 mg al día o a placebo durante 28 días. El criterio de valoración principal fue el cambio en el área de fibras nerviosas corneales (Culver et al., IOVS 2017):
| Dosis diaria | Cambio corregido por placebo en el área de fibras nerviosas corneales (IC del 95 %) |
|---|---|
| 1 mg | +109 μm² (−429 a 647) |
| 4 mg | +697 μm² (159 a 1236); p = 0,012 |
| 8 mg | +431 μm² (−130 a 992) |
Solo la dosis de 4 mg alcanzó significación, y la dosis de 8 mg no dio mejores resultados. El dolor mejoró en todos los grupos, incluido el placebo. En el subgrupo con dolor moderado a intenso, la reducción del dolor corregida por placebo con 4 mg se describió como clínicamente relevante, pero no fue estadísticamente significativa (p = 0,157).
Diabetes tipo 2 y neuropatía dolorosa
En un ensayo de fase 2, 49 personas con diabetes tipo 2 y neuropatía dolorosa se autoinyectaron 4 mg de ARA-290 o placebo al día durante 28 días y se les hizo seguimiento durante otros 28 días; se analizaron 48 después de que una abandonara antes de tiempo (Brines et al., Mol Med 2015):
| Resultado | ARA-290 | Placebo |
|---|---|---|
| Cambio en la HbA1c en el día 28 | −0,16 % | −0,01 % |
| Cambio en la HbA1c en el día 56 | −0,21 % | +0,21 % |
| Cambio en la puntuación PainDetect en el día 28 | −3,3 puntos | −1,1 puntos |
| Cambio en la puntuación PainDetect en el día 56 | −4,2 puntos | −0,74 puntos |
La diferencia en la HbA1c a lo largo del tiempo fue significativa (p = 0,002), al igual que la diferencia en PainDetect (p = 0,037). Los triglicéridos y el cociente colesterol total/HDL también mejoraron de forma modesta. La puntuación SFNSL no cambió en ninguno de los grupos, y el Neuropathic Pain Symptom Inventory mejoró alrededor de un 20 % en ambos grupos. El análisis de la HbA1c incluyó a 42 participantes.
Un estudio en ratones que informaba que el péptido mejoraba la resistencia a la insulina inducida por la dieta fue retractado posteriormente por la revista, en 2024 (Collino et al., Br J Pharmacol 2014, retractado).
Edema macular diabético
Un ensayo de un solo grupo de 12 semanas con 4 mg al día incluyó a 9 pacientes con edema macular diabético (hinchazón por acumulación de líquido en el centro de la retina). La agudeza visual, el grosor de la retina, la sensibilidad retiniana y la producción de lágrimas no mejoraron en promedio, aunque una puntuación de calidad de vida relacionada con la visión aumentó ligeramente. El registro indica que el ensayo se dio por terminado (Lois et al., J Clin Med 2020; ClinicalTrials.gov NCT06626971).
Estado de ánimo y cognición
La biblioteca clasifica ARA-290 en la función cognitiva, en gran parte por trabajos en animales: el estudio original en roedores informó una mejora de la función cognitiva (Brines et al., PNAS 2008). La única prueba en humanos fue un estudio aleatorizado y doble ciego en 36 voluntarios sanos que recibieron 2 mg o placebo. Una semana después, ARA-290 modificó algunas medidas del procesamiento emocional, pero no tuvo efecto sobre el estado de ánimo, y los autores concluyeron que los resultados no respaldaban claramente un perfil de tipo antidepresivo (Cerit et al., Eur Neuropsychopharmacol 2015).
Estudios en animales
La mayor parte del trabajo publicado sobre ARA-290 es preclínico. En ratas con lesión nerviosa, cinco inyecciones de 30 μg/kg aliviaron el dolor provocado por el tacto y el frío durante hasta 15 semanas; el efecto no apareció en ratones sin el receptor β común (Swartjes et al., Anesthesiology 2011). El artículo original informó protección en modelos de roedores de accidente cerebrovascular, lesión renal y cicatrización de heridas (Brines et al., PNAS 2008). Estos resultados no demuestran ningún efecto en personas.
No hay estudios controlados en humanos de ARA-290 para el crecimiento muscular, la reparación de lesiones, la curación de tendones o articulaciones ni la recuperación tras el ejercicio.
Efectos secundarios y riesgos
Lo que informaron los ensayos
Los ensayos publicados describieron ARA-290 como bien tolerado, pero fueron pocos y pequeños, y nadie lo recibió durante más de 12 semanas.
- Ensayos en sarcoidosis. Ninguna señal de seguridad relacionada con el fármaco en la bioquímica sanguínea ni en la hematología, ningún dolor ni irritación en el lugar de inyección y ningún evento adverso grave en el ensayo de 38 pacientes (Dahan et al., Mol Med 2013).
- Ensayo en diabetes tipo 2. El número de eventos adversos fue similar entre los grupos. Se produjeron cuatro eventos adversos graves con ARA-290. Dos se consideraron posiblemente relacionados, entre ellos un empeoramiento de una función renal limítrofe (creatinina de 119 a 159 μmol/L) tras un aumento de la dosis de un diurético, que llevó a suspender el fármaco. Un participante murió de un infarto de miocardio tras ser hospitalizado por celulitis dos semanas después de la última dosis, lo que el comité de seguridad consideró no relacionado (Brines et al., Mol Med 2015).
- Anticuerpos. No se detectaron anticuerpos anti-ARA-290 en los ensayos de sarcoidosis, diabetes ni edema macular.
Glóbulos rojos
El péptido se diseñó para no aumentar la producción de glóbulos rojos. En el ensayo piloto IV, la hemoglobina era de 8,9 frente a 8,6 mmol/L (ARA-290 frente a placebo) al inicio y de 8,7 frente a 8,7 mmol/L después de 4 semanas (Heij et al., Mol Med 2012). Ningún ensayo publicado ha medido los efectos sobre los glóbulos rojos más allá de 12 semanas de uso.
Incógnitas y calidad del producto
- La seguridad a largo plazo es desconocida. Ningún ensayo publicado lo administró durante más de 12 semanas, y el único estudio en voluntarios sanos que encontramos usó una dosis única.
- Productos no regulados. Al no existir ningún producto aprobado, nada de lo que se vende como ARA-290 se fabrica bajo supervisión de fabricación farmacéutica, por lo que no pueden darse por sentadas su identidad, pureza, dosis ni esterilidad.
- Interacciones. No se han publicado estudios formales de interacciones farmacológicas.
Puntos clave
- Un péptido derivado de la EPO que no produce glóbulos rojos. ARA-290 es un péptido de 11 aminoácidos basado en la hélice B de la eritropoyetina. Actúa sobre el «receptor de reparación innata» formado por el receptor de EPO y CD131, y no sobre el receptor de los glóbulos rojos.
- Vida media muy corta. Unos 20 minutos en humanos tras una inyección de 4 mg, y unos 2 minutos en ratas y conejos.
- Ensayos pequeños, cortos y vinculados al desarrollador. Los estudios de fase 2 en sarcoidosis y en neuropatía por diabetes tipo 2 encontraron mejores puntuaciones de síntomas y más fibras nerviosas corneales, pero la intensidad del dolor a menudo mejoró lo mismo con placebo.
- Sin evidencia en humanos sobre músculo o recuperación. Las afirmaciones sobre curación, recuperación o cognición se basan en estudios en animales; el único estudio en humanos sobre el estado de ánimo no encontró efecto sobre el estado de ánimo.
- No aprobado, prohibido en el deporte. No tiene aprobación de la FDA y las pruebas en humanos se detuvieron en la fase 2. La WADA prohíbe en todo momento los agonistas del receptor de reparación innata.
Fuentes
- Brines M, Patel NS, Villa P, et al. Nonerythropoietic, tissue-protective peptides derived from the tertiary structure of erythropoietin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(31):10925–10930. PubMed.
- Collino M, Thiemermann C, Cerami A, Brines M. Flipping the molecular switch for innate protection and repair of tissues: long-lasting effects of a non-erythropoietic small peptide engineered from erythropoietin. Pharmacol Ther. 2015;151:32–40. PubMed.
- National Center for Biotechnology Information. Cibinetide, PubChem CID 91810664. PubChem.
- Heij L, Niesters M, Swartjes M, et al. Safety and efficacy of ARA 290 in sarcoidosis patients with symptoms of small fiber neuropathy: a randomized, double-blind pilot study. Mol Med. 2012;18(1):1430–1436. PubMed.
- Dahan A, Dunne A, Swartjes M, et al. ARA 290 improves symptoms in patients with sarcoidosis-associated small nerve fiber loss and increases corneal nerve fiber density. Mol Med. 2013;19(1):334–345. PubMed.
- Brines M, Dunne AN, van Velzen M, et al. ARA 290, a nonerythropoietic peptide engineered from erythropoietin, improves metabolic control and neuropathic symptoms in patients with type 2 diabetes. Mol Med. 2015;20(1):658–666. PubMed.
- Culver DA, Dahan A, Bajorunas D, et al. Cibinetide improves corneal nerve fiber abundance in patients with sarcoidosis-associated small nerve fiber loss and neuropathic pain. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(6):BIO52–BIO60. PubMed.
- Lois N, Gardner E, McFarland M, et al. A phase 2 clinical trial on the use of cibinetide for the treatment of diabetic macular edema. J Clin Med. 2020;9(7):2225. PubMed.
- Cerit H, Veer IM, Dahan A, et al. Testing the antidepressant properties of the peptide ARA290 in a human neuropsychological model of drug action. Eur Neuropsychopharmacol. 2015;25(12):2289–2299. PubMed.
- Swartjes M, Morariu A, Niesters M, et al. ARA290, a peptide derived from the tertiary structure of erythropoietin, produces long-term relief of neuropathic pain: an experimental study in rats and β-common receptor knockout mice. Anesthesiology. 2011;115(5):1084–1092. PubMed.
- Collino M, Benetti E, Rogazzo M, et al. A non-erythropoietic peptide derivative of erythropoietin decreases susceptibility to diet-induced insulin resistance in mice. Br J Pharmacol. 2014;171(24):5802–5815. Retractado en: Br J Pharmacol. 2024;181(8):1341. PubMed.
- ClinicalTrials.gov. Estudios registrados de cibinetida (ARA 290), entre ellos NCT02039687 y NCT06626971. ClinicalTrials.gov; NCT06626971.
- US Food and Drug Administration. Drugs@FDA: FDA-approved drugs. FDA.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List, International Standard. En vigor desde el 1 de enero de 2026. WADA 2026 Prohibited List.
- Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. 21 CFR 1308.13.