ARA-290, inzwischen unter dem Namen Cibinetid bekannt, ist ein kleines synthetisches Peptid aus 11 Aminosäuren. Forschende haben es anhand der 3D-Struktur von Erythropoetin (EPO) entworfen, dem Nierenhormon, das die Bildung roter Blutkörperchen antreibt. Ziel war es, die gewebeschützende und entzündungshemmende Signalwirkung von EPO zu erhalten und gleichzeitig seine Wirkung auf die roten Blutkörperchen zu beseitigen.
Es wurde in einer Handvoll kleiner Phase-2-Studien getestet, vor allem bei schmerzhafter Small-Fiber-Neuropathie (Erkrankung der kleinen Nervenfasern) bei Sarkoidose und Typ-2-Diabetes. Es ist kein zugelassenes Arzneimittel, die größte Studie umfasste 64 Personen über 28 Tage, und es gibt keine Studien am Menschen zu Muskeln, Regeneration nach dem Training oder sportlicher Leistung.
Diese Seite fasst zusammen, was die veröffentlichten Studien und präklinischen Untersuchungen berichten. Sie dient ausschließlich der Information und ist keine medizinische Beratung.
| Eigenschaft | Angabe |
|---|---|
| Klasse | Nicht erythropoetisches Peptid; Agonist des Innate Repair Receptor |
| Andere Namen | Cibinetid; Pyroglutamat-Helix-B-Oberflächenpeptid (pHBSP); ARA 290 |
| Entwickler | Warren Pharmaceuticals, später Araim Pharmaceuticals |
| Struktur | 11 Aminosäuren, C51H84N16O21, ≈1.257 g/mol |
| Verabreichung in Studien | Intravenös (2 mg dreimal wöchentlich) oder subkutan (1–8 mg täglich) |
| Halbwertszeit | ≈20 min terminale Halbwertszeit nach 4 mg s.c. bei gesunden Freiwilligen; ≈2 min Plasmahalbwertszeit bei Ratten und Kaninchen |
| Entwicklungsstadium | Nur Phase 2; kein zugelassenes Produkt in Drugs@FDA |
| WADA | Nicht namentlich genannt, fällt aber unter S2.1.5 Agonisten des Innate Repair Receptor, jederzeit verboten |
Was es ist
EPO wirkt über zwei verschiedene Rezeptoren (Brines et al., PNAS 2008):
- ein Paar von EPO-Rezeptoren (ein Homodimer), das die Bildung roter Blutkörperchen antreibt;
- einen Komplex aus dem EPO-Rezeptor und CD131, dem β-common-Rezeptor, der den Gewebeschutz vermittelt.
Die Entwickler nennen den zweiten Komplex den Innate Repair Receptor („angeborener Reparaturrezeptor“). Laut einer Übersichtsarbeit der Entwickler ist er in gesundem Gewebe normalerweise kaum vorhanden und wird durch Verletzung oder Entzündung aktiviert (Collino et al., Pharmacol Ther 2015). Der Einsatz von EPO selbst zum Gewebeschutz wird durch einen steigenden Hämatokrit (den Anteil der roten Blutkörperchen am Blut), Thrombozytenaktivierung und ein hohes Risiko für Blutgerinnsel begrenzt.
Um die beiden Wirkungen zu trennen, kartierten Brines und Kollegen den Teil von EPO, der nach außen zeigt, wenn EPO an seinen Rezeptor auf roten Blutkörperchen bindet, eine Region namens Helix B. Aus den Oberflächenresten dieser Helix bauten sie ein Peptid aus 11 Aminosäuren, das Helix-B-Oberflächenpeptid (HBSP), mit der Sequenz QEQLERALNSS. Das erste Glutamin schließt sich spontan zu Pyroglutamat, und diese zyklisierte Form (pHBSP) wurde zu ARA-290. In ihren Experimenten regte das Peptid weder in vitro noch bei Tieren die Bildung roter Blutkörperchen an (Brines et al., PNAS 2008).
| Eigenschaft | Angabe |
|---|---|
| Summenformel | C51H84N16O21 |
| Molekulargewicht | 1.257,3 g/mol |
| PubChem CID | 91810664 |
| Sequenz | Pyroglutamat-EQLERALNSS (Helix-B-Oberflächenpeptid) |
Quelle: PubChem CID 91810664; Brines et al., PNAS 2008.
Pharmakokinetik
ARA-290 wird sehr schnell aus dem Blut entfernt. Da es ein kleines, ungeschütztes Peptid ist, fanden die Entwickler eine Plasmahalbwertszeit von etwa 2 Minuten bei Ratten und Kaninchen (Brines et al., PNAS 2008).
Daten am Menschen stammen aus Studien an gesunden Freiwilligen, die in den Studienpublikationen zusammengefasst sind:
| Messgröße | Ergebnis | Quelle |
|---|---|---|
| Plasmaspitzenspiegel nach 4 mg s.c. | ≈3 ng/mL (≈2,4 nmol/L) | Brines et al., Mol Med 2015 |
| Terminale Halbwertszeit nach 4 mg s.c. | ≈20 min | Brines et al., Mol Med 2015 |
| Exposition oberhalb von 1,3 ng/mL, 2 mg i.v. | Median-AUC 65 ng/mL × min | Dahan et al., Mol Med 2013 |
| Exposition oberhalb von 1,3 ng/mL, 2 / 4 / 6 mg s.c. | Median-AUC 23 / 59 / 249 ng/mL × min | Dahan et al., Mol Med 2013 |
Die Crossover-Studie, auf der die AUC-Werte beruhen, umfasste 10 gesunde Freiwillige. Die Forschenden wählten für spätere Studien 4 mg subkutan täglich, weil die Exposition damit der zuvor verwendeten intravenösen Dosis von 2 mg ähnelte.
Die Entwickler argumentieren, dass ein Peptid, das nur Minuten vorhanden ist, dennoch anhaltende Wirkungen haben kann, weil es nachgeschaltete Reparatur- und entzündungshemmende Signalwege aktiviert (Collino et al., Pharmacol Ther 2015). Das ist eine mechanistische Hypothese aus der eigenen Übersichtsarbeit des Unternehmens und nicht in unabhängigen Studien am Menschen belegt.
Regulatorischer Status
- Kein zugelassenes Arzneimittel. In Drugs@FDA (Datenbank der US-Arzneimittelbehörde FDA) ist kein Cibinetid-Produkt gelistet, und die registrierten Studien am Menschen erreichten höchstens Phase 2 (ClinicalTrials.gov).
- Kein namentlich genanntes anaboles Steroid. Es ist ein Peptid und erscheint nicht in der US-Liste der anabolen Steroide nach Schedule III (Anlage III des US-Betäubungsmittelrechts) (21 CFR 1308.13).
- Im Sport verboten. Die WADA-Liste verbietet „innate repair receptor agonists“ jederzeit unter S2.1.5, nennt Asialo-EPO und carbamyliertes EPO als Beispiele, und S2 umfasst auch Substanzen mit ähnlichen biologischen Wirkungen (WADA 2026 Prohibited List). ARA-290 ist auf der Liste nicht namentlich genannt, wurde aber als Agonist des Innate Repair Receptor entworfen und wird in seinen Studien so beschrieben.
Was die Forschung zeigt
Alle Studien am Menschen waren klein und kurz, und die meisten wurden vom Entwickler oder gemeinsam mit ihm durchgeführt (mehrere Autoren waren leitende Angestellte von Araim Pharmaceuticals und hielten Aktien des Unternehmens). Die Hauptendpunkte waren Symptomfragebögen und die Bildgebung von Nervenfasern, keine harten klinischen Endpunkte.
| Studie | Design und n | Dosis | Hauptergebnis |
|---|---|---|---|
| Heij 2012, Sarkoidose | Randomisierte, doppelblinde Pilotstudie; 22 Erkrankte | 2 mg i.v. dreimal wöchentlich, 4 Wochen | Besserer Symptomscore für Small-Fiber-Neuropathie als unter Placebo |
| Dahan 2013, Sarkoidose | Randomisiert, doppelblind; 38 Erkrankte | 4 mg s.c. täglich, 28 Tage | Besserer Symptomscore und größere Hornhautnervenfaserfläche; Schmerzintensität nicht besser als unter Placebo |
| Brines 2015, Typ-2-Diabetes | Randomisierte, doppelblinde Phase-2-Studie; 49 eingeschlossen | 4 mg s.c. täglich, 28 Tage | Geringe Senkung des HbA1c; besserer PainDetect-Score |
| Culver 2017, Sarkoidose | Randomisierte Phase-2b-Studie; 64 Erkrankte | 1, 4 oder 8 mg s.c. täglich, 28 Tage | Hornhautnervenfaserfläche nur bei 4 mg erhöht |
| Lois 2020, diabetisches Makulaödem | Einarmige Phase-2-Studie; 9 Erkrankte | 4 mg s.c. täglich, 12 Wochen | Keine Verbesserung von Sehvermögen oder Netzhautdicke |
Small-Fiber-Neuropathie bei Sarkoidose
Sarkoidose ist eine entzündliche Erkrankung, die die kleinen sensorischen und autonomen Nervenfasern schädigen kann und dadurch brennende Schmerzen und autonome Symptome verursacht.
Pilotstudie. Bei 22 Erkrankten verbesserte ARA-290 in einer Dosis von 2 mg i.v. dreimal wöchentlich über 4 Wochen den Score der Small Fiber Neuropathy Screening List (SFNSL) stärker als Placebo (Veränderung −11,5 vs. −2,9 Punkte, p unter 0,05). Die Scores im Brief Pain Inventory und zur Fatigue verbesserten sich in beiden Gruppen gleich stark (Heij et al., Mol Med 2012).
Subkutane Studie. Bei 38 Erkrankten (21 ARA-290, 17 Placebo), die 28 Tage lang täglich 4 mg s.c. erhielten (Dahan et al., Mol Med 2013):
| Endpunkt | ARA-290 | Placebo | p |
|---|---|---|---|
| Veränderung des SFNSL-Scores, 1 Woche nach der Gabe | −12,2 Punkte (≈28 %) | −3,8 Punkte (≈9 %) | 0,005 |
| Veränderung des SFNSL-Scores, 12 Wochen nach der Gabe | −9,7 Punkte | −4,1 Punkte | 0,037 |
| Hornhautnervenfaserfläche, mediane Veränderung an Tag 28 | +14,5 % | −5,3 % | 0,022 innerhalb der ARA-290-Gruppe |
| Nervenfaserdichte der Haut, Unterschenkel | +7,2 % | −1,3 % | Nicht signifikant |
| 6-Minuten-Gehstrecke | +18,7 m | −15,1 m | 0,049 |
| Schmerzintensität im Brief Pain Inventory | ≈9 % niedriger | ≈9 % niedriger | Kein Unterschied zwischen den Gruppen |
Die Scores zur Schmerzbeeinträchtigung verbesserten sich während der Gabe unter ARA-290 stärker, unterschieden sich aber 9 Monate nach der letzten Dosis nicht mehr vom Ausgangswert.
Phase-2b-Dosisfindungsstudie. In dieser Studie wurden 64 Erkrankte randomisiert 1, 4 oder 8 mg täglich oder Placebo über 28 Tage zugeteilt. Primärer Endpunkt war die Veränderung der Hornhautnervenfaserfläche (Culver et al., IOVS 2017):
| Tagesdosis | Placebokorrigierte Veränderung der Hornhautnervenfaserfläche (95-%-KI) |
|---|---|
| 1 mg | +109 μm² (−429 bis 647) |
| 4 mg | +697 μm² (159 bis 1.236); p = 0,012 |
| 8 mg | +431 μm² (−130 bis 992) |
Nur die Dosis von 4 mg erreichte Signifikanz, und die Dosis von 8 mg schnitt nicht besser ab. Die Schmerzen besserten sich in allen Gruppen einschließlich Placebo. In der Untergruppe mit mittelschweren bis schweren Schmerzen wurde die placebokorrigierte Schmerzreduktion bei 4 mg als klinisch bedeutsam beschrieben, war aber statistisch nicht signifikant (p = 0,157).
Typ-2-Diabetes und schmerzhafte Neuropathie
In einer Phase-2-Studie injizierten sich 49 Personen mit Typ-2-Diabetes und schmerzhafter Neuropathie 28 Tage lang täglich selbst 4 mg ARA-290 oder Placebo und wurden weitere 28 Tage nachbeobachtet; 48 wurden ausgewertet, nachdem eine Person vorzeitig ausgeschieden war (Brines et al., Mol Med 2015):
| Endpunkt | ARA-290 | Placebo |
|---|---|---|
| Veränderung des HbA1c an Tag 28 | −0,16 % | −0,01 % |
| Veränderung des HbA1c an Tag 56 | −0,21 % | +0,21 % |
| Veränderung des PainDetect-Scores an Tag 28 | −3,3 Punkte | −1,1 Punkte |
| Veränderung des PainDetect-Scores an Tag 56 | −4,2 Punkte | −0,74 Punkte |
Der Unterschied beim HbA1c im zeitlichen Verlauf war signifikant (p = 0,002), ebenso der Unterschied beim PainDetect-Score (p = 0,037). Auch die Triglyceride und das Verhältnis von Gesamt- zu HDL-Cholesterin verbesserten sich leicht. Der SFNSL-Score veränderte sich in keiner der beiden Gruppen, und das Neuropathic Pain Symptom Inventory verbesserte sich in beiden Gruppen um etwa 20 %. In die HbA1c-Auswertung gingen 42 Teilnehmende ein.
Eine Mausstudie, die berichtete, dass das Peptid eine ernährungsbedingte Insulinresistenz verbesserte, wurde 2024 von der Zeitschrift zurückgezogen (Collino et al., Br J Pharmacol 2014, zurückgezogen).
Diabetisches Makulaödem
Eine 12-wöchige einarmige Studie mit 4 mg täglich schloss 9 Erkrankte mit diabetischem Makulaödem (Flüssigkeitsschwellung im Zentrum der Netzhaut) ein. Sehschärfe, Netzhautdicke, Netzhautempfindlichkeit und Tränenproduktion verbesserten sich im Durchschnitt nicht, ein Score zur sehbezogenen Lebensqualität stieg jedoch leicht an. Das Register führt die Studie als abgebrochen (Lois et al., J Clin Med 2020; ClinicalTrials.gov NCT06626971).
Stimmung und Kognition
Die Bibliothek ordnet ARA-290 vor allem wegen tierexperimenteller Arbeiten der kognitiven Funktion zu: Die ursprüngliche Studie an Nagetieren berichtete über eine verbesserte kognitive Funktion (Brines et al., PNAS 2008). Der einzige Test am Menschen war eine randomisierte, doppelblinde Studie an 36 gesunden Freiwilligen, die 2 mg oder Placebo erhielten. Eine Woche später veränderte ARA-290 einige Maße der emotionalen Verarbeitung, hatte aber keine Wirkung auf die Stimmung, und die Autoren kamen zu dem Schluss, dass die Ergebnisse ein antidepressivaähnliches Profil nicht eindeutig stützten (Cerit et al., Eur Neuropsychopharmacol 2015).
Tierstudien
Die meisten veröffentlichten Arbeiten zu ARA-290 sind präklinisch. Bei Ratten mit Nervenverletzung linderten fünf Injektionen von 30 μg/kg berührungs- und kälteausgelöste Schmerzen für bis zu 15 Wochen; bei Mäusen ohne β-common-Rezeptor blieb die Wirkung aus (Swartjes et al., Anesthesiology 2011). Die ursprüngliche Publikation berichtete über Schutzwirkungen in Nagetiermodellen für Schlaganfall, Nierenschädigung und Wundheilung (Brines et al., PNAS 2008). Diese Ergebnisse belegen keine Wirkung beim Menschen.
Es gibt keine kontrollierten Studien am Menschen zu ARA-290 für Muskelaufbau, Verletzungsheilung, Sehnen- oder Gelenkheilung oder Regeneration nach dem Training.
Nebenwirkungen und Risiken
Was die Studien berichteten
Die veröffentlichten Studien beschrieben ARA-290 als gut verträglich, doch es waren nur wenige und kleine Studien, und niemand erhielt es länger als 12 Wochen.
- Sarkoidose-Studien. Keine arzneimittelbedingten Sicherheitssignale bei Blutchemie oder Hämatologie, keine Schmerzen oder Reizungen an der Injektionsstelle und keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse in der Studie mit 38 Erkrankten (Dahan et al., Mol Med 2013).
- Typ-2-Diabetes-Studie. Unerwünschte Ereignisse traten in beiden Gruppen ähnlich häufig auf. Unter ARA-290 kam es zu vier schwerwiegenden unerwünschten Ereignissen. Zwei wurden als möglicherweise damit zusammenhängend eingestuft, darunter eine Verschlechterung einer grenzwertigen Nierenfunktion (Kreatinin 119 auf 159 μmol/L) nach einer Dosiserhöhung eines Diuretikums, die zum Absetzen des Arzneimittels führte. Eine teilnehmende Person starb zwei Wochen nach der letzten Dosis an einem Herzinfarkt, nachdem sie wegen einer Zellulitis ins Krankenhaus gekommen war; das Sicherheitskomitee stufte dies als nicht damit zusammenhängend ein (Brines et al., Mol Med 2015).
- Antikörper. In den Studien zu Sarkoidose, Diabetes und Makulaödem wurden keine Anti-ARA-290-Antikörper nachgewiesen.
Rote Blutkörperchen
Das Peptid wurde so entworfen, dass es die Bildung roter Blutkörperchen nicht steigert. In der i.v.-Pilotstudie lag das Hämoglobin zu Beginn bei 8,9 vs. 8,6 mmol/L (ARA-290 vs. Placebo) und nach 4 Wochen bei 8,7 vs. 8,7 mmol/L (Heij et al., Mol Med 2012). Keine veröffentlichte Studie hat Wirkungen auf die roten Blutkörperchen über mehr als 12 Wochen Anwendung hinaus gemessen.
Unbekanntes und Produktqualität
- Die Langzeitsicherheit ist unbekannt. Keine veröffentlichte Studie hat es länger als 12 Wochen verabreicht, und die einzige Studie an gesunden Freiwilligen, die wir gefunden haben, verwendete eine Einzeldosis.
- Unregulierte Produkte. Da es kein zugelassenes Produkt gibt, wird nichts, was als ARA-290 verkauft wird, unter arzneimittelrechtlicher Herstellungsaufsicht produziert; Identität, Reinheit, Dosis und Sterilität können daher nicht vorausgesetzt werden.
- Wechselwirkungen. Es wurden keine formalen Studien zu Arzneimittelwechselwirkungen veröffentlicht.
Das Wichtigste in Kürze
- Ein von EPO abgeleitetes Peptid, das keine roten Blutkörperchen bildet. ARA-290 ist ein Peptid aus 11 Aminosäuren, das der Helix B von Erythropoetin nachempfunden ist. Es zielt auf den „Innate Repair Receptor“ aus EPO-Rezeptor und CD131 statt auf den Rezeptor der roten Blutkörperchen.
- Sehr kurze Halbwertszeit. Etwa 20 Minuten beim Menschen nach einer Injektion von 4 mg und etwa 2 Minuten bei Ratten und Kaninchen.
- Kleine, kurze, mit dem Entwickler verbundene Studien. Phase-2-Studien bei Sarkoidose und Neuropathie bei Typ-2-Diabetes fanden bessere Symptomscores und mehr Hornhautnervenfasern, doch die Schmerzintensität besserte sich unter Placebo oft genauso stark.
- Keine Belege am Menschen für Muskeln oder Regeneration. Behauptungen zu Heilung, Regeneration oder Kognition beruhen auf Tierstudien; die einzige Studie am Menschen zur Stimmung fand keine Wirkung auf die Stimmung.
- Nicht zugelassen, im Sport verboten. Es hat keine FDA-Zulassung, und die Erprobung am Menschen endete bei Phase 2. Die WADA verbietet Agonisten des Innate Repair Receptor jederzeit.
Quellen
- Brines M, Patel NS, Villa P, et al. Nonerythropoietic, tissue-protective peptides derived from the tertiary structure of erythropoietin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(31):10925–10930. PubMed.
- Collino M, Thiemermann C, Cerami A, Brines M. Flipping the molecular switch for innate protection and repair of tissues: long-lasting effects of a non-erythropoietic small peptide engineered from erythropoietin. Pharmacol Ther. 2015;151:32–40. PubMed.
- National Center for Biotechnology Information. Cibinetide, PubChem CID 91810664. PubChem.
- Heij L, Niesters M, Swartjes M, et al. Safety and efficacy of ARA 290 in sarcoidosis patients with symptoms of small fiber neuropathy: a randomized, double-blind pilot study. Mol Med. 2012;18(1):1430–1436. PubMed.
- Dahan A, Dunne A, Swartjes M, et al. ARA 290 improves symptoms in patients with sarcoidosis-associated small nerve fiber loss and increases corneal nerve fiber density. Mol Med. 2013;19(1):334–345. PubMed.
- Brines M, Dunne AN, van Velzen M, et al. ARA 290, a nonerythropoietic peptide engineered from erythropoietin, improves metabolic control and neuropathic symptoms in patients with type 2 diabetes. Mol Med. 2015;20(1):658–666. PubMed.
- Culver DA, Dahan A, Bajorunas D, et al. Cibinetide improves corneal nerve fiber abundance in patients with sarcoidosis-associated small nerve fiber loss and neuropathic pain. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(6):BIO52–BIO60. PubMed.
- Lois N, Gardner E, McFarland M, et al. A phase 2 clinical trial on the use of cibinetide for the treatment of diabetic macular edema. J Clin Med. 2020;9(7):2225. PubMed.
- Cerit H, Veer IM, Dahan A, et al. Testing the antidepressant properties of the peptide ARA290 in a human neuropsychological model of drug action. Eur Neuropsychopharmacol. 2015;25(12):2289–2299. PubMed.
- Swartjes M, Morariu A, Niesters M, et al. ARA290, a peptide derived from the tertiary structure of erythropoietin, produces long-term relief of neuropathic pain: an experimental study in rats and β-common receptor knockout mice. Anesthesiology. 2011;115(5):1084–1092. PubMed.
- Collino M, Benetti E, Rogazzo M, et al. A non-erythropoietic peptide derivative of erythropoietin decreases susceptibility to diet-induced insulin resistance in mice. Br J Pharmacol. 2014;171(24):5802–5815. Zurückgezogen in: Br J Pharmacol. 2024;181(8):1341. PubMed.
- ClinicalTrials.gov. Registrierte Studien zu Cibinetid (ARA 290), darunter NCT02039687 und NCT06626971. ClinicalTrials.gov; NCT06626971.
- US Food and Drug Administration. Drugs@FDA: FDA-approved drugs. FDA.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List, International Standard. Gültig ab 1. Januar 2026. WADA 2026 Prohibited List.
- Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. 21 CFR 1308.13.