L’ARA-290, oggi noto con il nome cibinetide, è un piccolo peptide sintetico di 11 amminoacidi. I ricercatori lo hanno progettato a partire dalla struttura 3D dell’eritropoietina (EPO), l’ormone renale che stimola la produzione di globuli rossi. L’obiettivo era mantenere la segnalazione protettiva per i tessuti e antinfiammatoria dell’EPO eliminandone l’effetto sui globuli rossi.
È stato testato in una manciata di piccoli studi di fase 2, soprattutto per la neuropatia dolorosa delle piccole fibre nervose nella sarcoidosi e nel diabete di tipo 2. Non è un medicinale approvato, lo studio più grande ha arruolato 64 persone per 28 giorni e non esistono studi sull’uomo riguardo a muscoli, recupero dall’allenamento o prestazioni atletiche.
Questa pagina riassume quanto riportano gli studi pubblicati e gli studi preclinici. Ha solo scopo educativo e non costituisce un parere medico.
| Proprietà | Dettaglio |
|---|---|
| Classe | Peptide non eritropoietico; agonista del recettore innato di riparazione |
| Altri nomi | Cibinetide; peptide di superficie dell’elica B con piroglutammato (pHBSP); ARA 290 |
| Sviluppatore | Warren Pharmaceuticals, poi Araim Pharmaceuticals |
| Struttura | 11 amminoacidi, C51H84N16O21, ≈1.257 g/mol |
| Via di somministrazione negli studi | Endovenosa (2 mg tre volte alla settimana) o sottocutanea (1–8 mg al giorno) |
| Emivita | Emivita terminale ≈20 min dopo 4 mg per via sottocutanea in volontari sani; emivita plasmatica ≈2 min in ratti e conigli |
| Fase di sviluppo | Solo fase 2; nessun prodotto approvato in Drugs@FDA |
| WADA | Non citato per nome, ma rientra nella S2.1.5 agonisti del recettore innato di riparazione, proibiti in ogni momento |
Che cos’è
L’EPO agisce attraverso due recettori diversi (Brines et al., PNAS 2008):
- una coppia di recettori dell’EPO (un omodimero), che stimola la produzione di globuli rossi;
- un complesso del recettore dell’EPO con CD131, il recettore β-comune, che media la protezione dei tessuti.
Gli sviluppatori chiamano il secondo complesso recettore innato di riparazione. Secondo una revisione degli stessi sviluppatori, è normalmente scarso nei tessuti sani e viene attivato da lesioni o infiammazione (Collino et al., Pharmacol Ther 2015). L’uso dell’EPO stessa per proteggere i tessuti è limitato dall’aumento dell’ematocrito (la quota di sangue costituita da globuli rossi), dall’attivazione piastrinica e da un alto rischio di coaguli di sangue.
Per separare i due effetti, Brines e colleghi hanno mappato la parte dell’EPO rivolta verso l’esterno quando l’EPO si lega al suo recettore sui globuli rossi, una regione chiamata elica B. Hanno costruito un peptide di 11 amminoacidi a partire dai residui di superficie di quell’elica, il peptide di superficie dell’elica B (HBSP), con la sequenza QEQLERALNSS. La prima glutammina si chiude spontaneamente in piroglutammato, e quella forma ciclizzata (pHBSP) è diventata l’ARA-290. Nei loro esperimenti il peptide non stimolava la produzione di globuli rossi in vitro né negli animali (Brines et al., PNAS 2008).
| Proprietà | Valore |
|---|---|
| Formula molecolare | C51H84N16O21 |
| Peso molecolare | 1.257,3 g/mol |
| PubChem CID | 91810664 |
| Sequenza | Piroglutammato-EQLERALNSS (peptide di superficie dell’elica B) |
Fonte: PubChem CID 91810664; Brines et al., PNAS 2008.
Farmacocinetica
L’ARA-290 viene eliminato dal sangue molto rapidamente. Poiché è un piccolo peptide non protetto, gli sviluppatori hanno rilevato un’emivita plasmatica di circa 2 minuti in ratti e conigli (Brines et al., PNAS 2008).
I dati sull’uomo provengono da studi su volontari sani riassunti negli articoli degli studi:
| Misura | Risultato | Fonte |
|---|---|---|
| Picco plasmatico dopo 4 mg per via sottocutanea | ≈3 ng/mL (≈2,4 nmol/L) | Brines et al., Mol Med 2015 |
| Emivita terminale dopo 4 mg per via sottocutanea | ≈20 min | Brines et al., Mol Med 2015 |
| Esposizione sopra 1,3 ng/mL, 2 mg per via endovenosa | AUC mediana 65 ng/mL × min | Dahan et al., Mol Med 2013 |
| Esposizione sopra 1,3 ng/mL, 2 / 4 / 6 mg per via sottocutanea | AUC mediana 23 / 59 / 249 ng/mL × min | Dahan et al., Mol Med 2013 |
Lo studio crossover alla base dei valori di AUC ha usato 10 volontari sani. I ricercatori hanno scelto 4 mg per via sottocutanea al giorno per gli studi successivi perché la sua esposizione era simile a quella della dose di 2 mg per via endovenosa usata in precedenza.
Gli sviluppatori sostengono che un peptide presente solo per pochi minuti possa comunque avere effetti duraturi, perché attiva a valle la segnalazione di riparazione e antinfiammatoria (Collino et al., Pharmacol Ther 2015). Si tratta di un’ipotesi meccanicistica tratta dalla revisione dell’azienda stessa, non di qualcosa di accertato in studi indipendenti sull’uomo.
Stato regolatorio
- Non è un farmaco approvato. Nessun prodotto a base di cibinetide è elencato in Drugs@FDA, e gli studi registrati sull’uomo sono arrivati al massimo alla fase 2 (ClinicalTrials.gov).
- Non è uno steroide anabolizzante citato per nome. È un peptide e non compare nell’elenco statunitense degli steroidi anabolizzanti della tabella III (Schedule III) (21 CFR 1308.13).
- Proibito nello sport. La lista WADA vieta in ogni momento gli «agonisti del recettore innato di riparazione» alla voce S2.1.5, citando come esempi l’EPO asialo e l’EPO carbamilata, e la S2 comprende anche sostanze con effetti biologici simili (Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026). L’ARA-290 non è citato per nome nella lista, ma è stato progettato ed è descritto nei suoi studi come un agonista del recettore innato di riparazione.
Cosa mostra la ricerca
Tutti gli studi sull’uomo sono stati piccoli e brevi, e la maggior parte è stata condotta dallo sviluppatore o con il suo coinvolgimento (diversi autori erano dirigenti di Araim Pharmaceuticals e ne possedevano azioni). Gli esiti principali erano questionari sui sintomi e imaging delle fibre nervose, non endpoint clinici solidi.
| Studio | Disegno e n | Dose | Risultato principale |
|---|---|---|---|
| Heij 2012, sarcoidosi | Studio pilota randomizzato in doppio cieco; 22 pazienti | 2 mg per via endovenosa tre volte alla settimana, 4 settimane | Punteggio dei sintomi della neuropatia delle piccole fibre migliore rispetto al placebo |
| Dahan 2013, sarcoidosi | Randomizzato, in doppio cieco; 38 pazienti | 4 mg per via sottocutanea al giorno, 28 giorni | Punteggio dei sintomi e area delle fibre nervose corneali migliori; intensità del dolore non migliore del placebo |
| Brines 2015, diabete di tipo 2 | Fase 2 randomizzata in doppio cieco; 49 arruolati | 4 mg per via sottocutanea al giorno, 28 giorni | Piccolo calo dell’HbA1c; punteggio PainDetect migliore |
| Culver 2017, sarcoidosi | Fase 2b randomizzata; 64 pazienti | 1, 4 o 8 mg per via sottocutanea al giorno, 28 giorni | Area delle fibre nervose corneali aumentata solo a 4 mg |
| Lois 2020, edema maculare diabetico | Fase 2 a braccio singolo; 9 pazienti | 4 mg per via sottocutanea al giorno, 12 settimane | Nessun miglioramento della vista o dello spessore retinico |
Neuropatia delle piccole fibre associata a sarcoidosi
La sarcoidosi è una malattia infiammatoria che può danneggiare le piccole fibre nervose sensitive e autonome, causando dolore urente e sintomi autonomici.
Studio pilota. In 22 pazienti, l’ARA-290 2 mg per via endovenosa tre volte alla settimana per 4 settimane ha migliorato il punteggio della lista di screening della neuropatia delle piccole fibre (SFNSL) più del placebo (variazione −11,5 vs −2,9 punti, p inferiore a 0,05). I punteggi del Brief Pain Inventory e della fatica sono migliorati in modo uguale in entrambi i gruppi (Heij et al., Mol Med 2012).
Studio con somministrazione sottocutanea. In 38 pazienti (21 ARA-290, 17 placebo) trattati con 4 mg per via sottocutanea al giorno per 28 giorni (Dahan et al., Mol Med 2013):
| Esito | ARA-290 | Placebo | p |
|---|---|---|---|
| Variazione del punteggio SFNSL, 1 settimana dopo la somministrazione | −12,2 punti (≈28%) | −3,8 punti (≈9%) | 0,005 |
| Variazione del punteggio SFNSL, 12 settimane dopo la somministrazione | −9,7 punti | −4,1 punti | 0,037 |
| Area delle fibre nervose corneali, variazione mediana al giorno 28 | +14,5% | −5,3% | 0,022 all’interno del gruppo ARA-290 |
| Densità delle fibre nervose cutanee, parte inferiore della gamba | +7,2% | −1,3% | Non significativo |
| Distanza percorsa in 6 minuti di cammino | +18,7 m | −15,1 m | 0,049 |
| Intensità del dolore al Brief Pain Inventory | ≈9% più bassa | ≈9% più bassa | Nessuna differenza tra i gruppi |
I punteggi di interferenza del dolore sono migliorati di più con l’ARA-290 durante la somministrazione, ma a 9 mesi dall’ultima dose non erano più diversi dal basale.
Studio di fase 2b di ricerca della dose. Questo studio ha randomizzato 64 pazienti a 1, 4 o 8 mg al giorno oppure a placebo per 28 giorni. L’endpoint primario era la variazione dell’area delle fibre nervose corneali (Culver et al., IOVS 2017):
| Dose giornaliera | Variazione dell’area delle fibre nervose corneali corretta per il placebo (IC 95%) |
|---|---|
| 1 mg | +109 μm² (−429 a 647) |
| 4 mg | +697 μm² (159 a 1.236); p = 0,012 |
| 8 mg | +431 μm² (−130 a 992) |
Solo la dose da 4 mg ha raggiunto la significatività, e la dose da 8 mg non ha fatto meglio. Il dolore è migliorato in tutti i gruppi, compreso il placebo. Nel sottogruppo con dolore da moderato a grave, la riduzione del dolore corretta per il placebo a 4 mg è stata descritta come clinicamente significativa ma non era statisticamente significativa (p = 0,157).
Diabete di tipo 2 e neuropatia dolorosa
In uno studio di fase 2, 49 persone con diabete di tipo 2 e neuropatia dolorosa si sono autoiniettate ogni giorno 4 mg di ARA-290 o placebo per 28 giorni e sono state seguite per altri 28 giorni; 48 sono state analizzate dopo che una persona aveva interrotto in anticipo (Brines et al., Mol Med 2015):
| Esito | ARA-290 | Placebo |
|---|---|---|
| Variazione dell’HbA1c al giorno 28 | −0,16% | −0,01% |
| Variazione dell’HbA1c al giorno 56 | −0,21% | +0,21% |
| Variazione del punteggio PainDetect al giorno 28 | −3,3 punti | −1,1 punti |
| Variazione del punteggio PainDetect al giorno 56 | −4,2 punti | −0,74 punti |
La differenza dell’HbA1c nel tempo è risultata significativa (p = 0,002), così come quella del PainDetect (p = 0,037). Anche i trigliceridi e il rapporto tra colesterolo totale e HDL sono migliorati in modo modesto. Il punteggio SFNSL non è cambiato in nessuno dei due gruppi, e il Neuropathic Pain Symptom Inventory è migliorato di circa il 20% in entrambi i gruppi. L’analisi dell’HbA1c ha incluso 42 partecipanti.
Uno studio sui topi che riportava un miglioramento dell’insulino-resistenza indotta dalla dieta con il peptide è stato poi ritirato dalla rivista, nel 2024 (Collino et al., Br J Pharmacol 2014, ritirato).
Edema maculare diabetico
Uno studio a braccio singolo di 12 settimane con 4 mg al giorno ha arruolato 9 pazienti con edema maculare diabetico (rigonfiamento da liquido al centro della retina). Acuità visiva, spessore retinico, sensibilità retinica e produzione di lacrime non sono migliorati in media, anche se un punteggio di qualità della vita correlato alla vista è salito leggermente. Il registro indica lo studio come interrotto (Lois et al., J Clin Med 2020; ClinicalTrials.gov NCT06626971).
Umore e cognizione
La raccolta raggruppa l’ARA-290 sotto la funzione cognitiva, in gran parte per via di lavori su animali: il primo studio sui roditori riportava un miglioramento della funzione cognitiva (Brines et al., PNAS 2008). L’unico test sull’uomo è stato uno studio randomizzato in doppio cieco su 36 volontari sani a cui sono stati somministrati 2 mg o placebo. Una settimana dopo, l’ARA-290 ha modificato alcune misure dell’elaborazione emotiva, ma non ha avuto alcun effetto sull’umore, e gli autori hanno concluso che i risultati non sostenevano chiaramente un profilo di tipo antidepressivo (Cerit et al., Eur Neuropsychopharmacol 2015).
Studi sugli animali
La maggior parte dei lavori pubblicati sull’ARA-290 è preclinica. In ratti con lesione nervosa, cinque iniezioni da 30 μg/kg hanno alleviato il dolore evocato dal tatto e dal freddo per un massimo di 15 settimane; l’effetto era assente nei topi privi del recettore β-comune (Swartjes et al., Anesthesiology 2011). Il lavoro originale riportava protezione in modelli di roditori di ictus, danno renale e guarigione delle ferite (Brines et al., PNAS 2008). Questi risultati non dimostrano alcun effetto nelle persone.
Non esistono studi controllati sull’uomo sull’ARA-290 per la crescita muscolare, la riparazione di lesioni, la guarigione di tendini o articolazioni, o il recupero dopo l’esercizio.
Effetti collaterali e rischi
Cosa hanno riportato gli studi
Gli studi pubblicati hanno descritto l’ARA-290 come ben tollerato, ma erano pochi e piccoli, e nessuno lo ha ricevuto per più di 12 settimane.
- Studi sulla sarcoidosi. Nessun segnale di sicurezza correlato al farmaco negli esami chimici del sangue o ematologici, nessun dolore o irritazione nel sito di iniezione e nessun evento avverso grave nello studio su 38 pazienti (Dahan et al., Mol Med 2013).
- Studio sul diabete di tipo 2. Il numero di eventi avversi era simile tra i gruppi. Quattro eventi avversi gravi si sono verificati con l’ARA-290. Due sono stati giudicati possibilmente correlati, tra cui un peggioramento di una funzione renale borderline (creatinina da 119 a 159 μmol/L) dopo un aumento della dose di diuretico, che ha portato a sospendere il farmaco. Un partecipante è morto per infarto dopo il ricovero per cellulite due settimane dopo l’ultima dose, cosa che il comitato di sicurezza ha giudicato non correlata (Brines et al., Mol Med 2015).
- Anticorpi. Non sono stati rilevati anticorpi anti-ARA-290 negli studi sulla sarcoidosi, sul diabete o sull’edema maculare.
Globuli rossi
Il peptide è stato progettato per non aumentare la produzione di globuli rossi. Nello studio pilota per via endovenosa, l’emoglobina era 8,9 vs 8,6 mmol/L (ARA-290 vs placebo) al basale e 8,7 vs 8,7 mmol/L dopo 4 settimane (Heij et al., Mol Med 2012). Nessuno studio pubblicato ha misurato gli effetti sui globuli rossi oltre le 12 settimane di utilizzo.
Incognite e qualità del prodotto
- La sicurezza a lungo termine è sconosciuta. Nessuno studio pubblicato lo ha somministrato per più di 12 settimane, e l’unico studio su volontari sani che abbiamo trovato ha usato una singola dose.
- Prodotti non regolamentati. Non essendoci alcun prodotto approvato, tutto ciò che viene venduto come ARA-290 non è fabbricato sotto la supervisione prevista per i farmaci, quindi identità, purezza, dose e sterilità non possono essere date per scontate.
- Interazioni. Non sono stati pubblicati studi formali sulle interazioni tra farmaci.
Punti chiave
- Un peptide derivato dall’EPO che non produce globuli rossi. L’ARA-290 è un peptide di 11 amminoacidi modellato sull’elica B dell’eritropoietina. Ha come bersaglio il «recettore innato di riparazione» formato da recettore dell’EPO e CD131, piuttosto che il recettore dei globuli rossi.
- Emivita molto breve. Circa 20 minuti nell’uomo dopo un’iniezione da 4 mg, e circa 2 minuti in ratti e conigli.
- Studi piccoli, brevi e legati allo sviluppatore. Gli studi di fase 2 nella sarcoidosi e nella neuropatia del diabete di tipo 2 hanno rilevato punteggi dei sintomi migliori e più fibre nervose corneali, ma l’intensità del dolore spesso migliorava tanto quanto con il placebo.
- Nessuna prova sull’uomo per muscoli o recupero. Le affermazioni su guarigione, recupero o cognizione si basano su studi sugli animali; l’unico studio sull’uomo riguardo all’umore non ha trovato alcun effetto sull’umore.
- Non approvato, vietato nello sport. Non ha l’approvazione della FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) e i test sull’uomo si sono fermati alla fase 2. La WADA proibisce in ogni momento gli agonisti del recettore innato di riparazione.
Fonti
- Brines M, Patel NS, Villa P, et al. Nonerythropoietic, tissue-protective peptides derived from the tertiary structure of erythropoietin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(31):10925–10930. PubMed.
- Collino M, Thiemermann C, Cerami A, Brines M. Flipping the molecular switch for innate protection and repair of tissues: long-lasting effects of a non-erythropoietic small peptide engineered from erythropoietin. Pharmacol Ther. 2015;151:32–40. PubMed.
- National Center for Biotechnology Information. Cibinetide, PubChem CID 91810664. PubChem.
- Heij L, Niesters M, Swartjes M, et al. Safety and efficacy of ARA 290 in sarcoidosis patients with symptoms of small fiber neuropathy: a randomized, double-blind pilot study. Mol Med. 2012;18(1):1430–1436. PubMed.
- Dahan A, Dunne A, Swartjes M, et al. ARA 290 improves symptoms in patients with sarcoidosis-associated small nerve fiber loss and increases corneal nerve fiber density. Mol Med. 2013;19(1):334–345. PubMed.
- Brines M, Dunne AN, van Velzen M, et al. ARA 290, a nonerythropoietic peptide engineered from erythropoietin, improves metabolic control and neuropathic symptoms in patients with type 2 diabetes. Mol Med. 2015;20(1):658–666. PubMed.
- Culver DA, Dahan A, Bajorunas D, et al. Cibinetide improves corneal nerve fiber abundance in patients with sarcoidosis-associated small nerve fiber loss and neuropathic pain. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(6):BIO52–BIO60. PubMed.
- Lois N, Gardner E, McFarland M, et al. A phase 2 clinical trial on the use of cibinetide for the treatment of diabetic macular edema. J Clin Med. 2020;9(7):2225. PubMed.
- Cerit H, Veer IM, Dahan A, et al. Testing the antidepressant properties of the peptide ARA290 in a human neuropsychological model of drug action. Eur Neuropsychopharmacol. 2015;25(12):2289–2299. PubMed.
- Swartjes M, Morariu A, Niesters M, et al. ARA290, a peptide derived from the tertiary structure of erythropoietin, produces long-term relief of neuropathic pain: an experimental study in rats and β-common receptor knockout mice. Anesthesiology. 2011;115(5):1084–1092. PubMed.
- Collino M, Benetti E, Rogazzo M, et al. A non-erythropoietic peptide derivative of erythropoietin decreases susceptibility to diet-induced insulin resistance in mice. Br J Pharmacol. 2014;171(24):5802–5815. Retracted in: Br J Pharmacol. 2024;181(8):1341. PubMed.
- ClinicalTrials.gov. Registered studies of cibinetide (ARA 290), including NCT02039687 and NCT06626971. ClinicalTrials.gov; NCT06626971.
- US Food and Drug Administration. Drugs@FDA: FDA-approved drugs. FDA.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List, International Standard. Effective January 1, 2026. WADA 2026 Prohibited List.
- Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. 21 CFR 1308.13.