ARA-290, znany obecnie pod nazwą cibinetide, to mały syntetyczny peptyd złożony z 11 aminokwasów. Badacze zaprojektowali go na podstawie struktury 3D erytropoetyny (EPO), hormonu nerkowego napędzającego wytwarzanie czerwonych krwinek. Celem było zachowanie ochronnego dla tkanek i przeciwzapalnego działania EPO przy jednoczesnym usunięciu jej wpływu na czerwone krwinki.
Był testowany w kilku małych badaniach fazy 2, głównie w bolesnej neuropatii małych włókien nerwowych w sarkoidozie i cukrzycy typu 2. Nie jest zatwierdzonym lekiem, największe badanie objęło 64 osoby przez 28 dni, a badań u ludzi dotyczących mięśni, regeneracji po treningu ani wyników sportowych nie ma.
Ta strona podsumowuje to, co podają opublikowane badania kliniczne i badania przedkliniczne. Służy wyłącznie celom edukacyjnym i nie stanowi porady medycznej.
| Właściwość | Szczegóły |
|---|---|
| Klasa | Peptyd nieerytropoetyczny; agonista receptora wrodzonej naprawy (innate repair receptor) |
| Inne nazwy | Cibinetide; pyroglutamate helix B surface peptide (pHBSP); ARA 290 |
| Producent | Warren Pharmaceuticals, później Araim Pharmaceuticals |
| Budowa | 11 aminokwasów, C51H84N16O21, ≈1257 g/mol |
| Droga podania w badaniach | Dożylnie (2 mg trzy razy w tygodniu) lub podskórnie (1–8 mg dziennie) |
| Okres półtrwania | ≈20 min końcowy okres półtrwania po 4 mg s.c. u zdrowych ochotników; ≈2 min okres półtrwania w osoczu u szczurów i królików |
| Etap rozwoju | Tylko faza 2; brak zatwierdzonego produktu w Drugs@FDA |
| WADA | Niewymieniony z nazwy, ale podlega klasie S2.1.5, agoniści receptora wrodzonej naprawy, zabronionej przez cały czas |
Czym jest
EPO działa przez dwa różne receptory (Brines et al., PNAS 2008):
- parę receptorów EPO (homodimer), która napędza wytwarzanie czerwonych krwinek;
- kompleks receptora EPO z CD131, wspólnym receptorem beta, który pośredniczy w ochronie tkanek.
Twórcy nazywają ten drugi kompleks receptorem wrodzonej naprawy. Według przeglądu autorstwa twórców jest on zwykle nieliczny w zdrowych tkankach i włączany przez uszkodzenie lub stan zapalny (Collino et al., Pharmacol Ther 2015). Stosowanie samej EPO do ochrony tkanek jest ograniczone przez wzrost hematokrytu (odsetka krwi stanowionego przez czerwone krwinki), aktywację płytek krwi i wysokie ryzyko zakrzepów.
Aby rozdzielić te dwa efekty, Brines i współpracownicy zmapowali tę część EPO, która jest skierowana na zewnątrz, gdy EPO wiąże się ze swoim receptorem na czerwonych krwinkach, region zwany helisą B. Zbudowali z powierzchniowych reszt tej helisy peptyd złożony z 11 aminokwasów, powierzchniowy peptyd helisy B (HBSP), o sekwencji QEQLERALNSS. Pierwsza glutamina spontanicznie zamyka się w pirogutaminian, a ta cyklizowana forma (pHBSP) stała się ARA-290. W ich eksperymentach peptyd nie pobudzał wytwarzania czerwonych krwinek in vitro ani u zwierząt (Brines et al., PNAS 2008).
| Właściwość | Wartość |
|---|---|
| Wzór cząsteczkowy | C51H84N16O21 |
| Masa cząsteczkowa | 1257,3 g/mol |
| PubChem CID | 91810664 |
| Sekwencja | Pirogutaminian-EQLERALNSS (powierzchniowy peptyd helisy B) |
Źródło: PubChem CID 91810664; Brines et al., PNAS 2008.
Farmakokinetyka
ARA-290 jest bardzo szybko usuwany z krwi. Ponieważ jest małym, niezabezpieczonym peptydem, twórcy stwierdzili okres półtrwania w osoczu około 2 minut u szczurów i królików (Brines et al., PNAS 2008).
Dane u ludzi pochodzą z badań na zdrowych ochotnikach podsumowanych w publikacjach z badań:
| Miara | Wynik | Źródło |
|---|---|---|
| Stężenie szczytowe w osoczu po 4 mg s.c. | ≈3 ng/mL (≈2,4 nmol/L) | Brines et al., Mol Med 2015 |
| Końcowy okres półtrwania po 4 mg s.c. | ≈20 min | Brines et al., Mol Med 2015 |
| Ekspozycja powyżej 1,3 ng/mL, 2 mg dożylnie | Mediana AUC 65 ng/mL × min | Dahan et al., Mol Med 2013 |
| Ekspozycja powyżej 1,3 ng/mL, 2 / 4 / 6 mg s.c. | Mediana AUC 23 / 59 / 249 ng/mL × min | Dahan et al., Mol Med 2013 |
Badanie naprzemienne, na którym oparto wartości AUC, objęło 10 zdrowych ochotników. Badacze wybrali 4 mg podskórnie dziennie do późniejszych badań, ponieważ ekspozycja była podobna do wcześniej stosowanej dawki 2 mg dożylnie.
Twórcy twierdzą, że peptyd obecny tylko przez kilka minut może mimo to mieć trwałe skutki, ponieważ włącza dalsze szlaki naprawcze i przeciwzapalne (Collino et al., Pharmacol Ther 2015). To hipoteza mechanistyczna z przeglądu samej firmy, a nie coś ustalonego w niezależnych badaniach u ludzi.
Status regulacyjny
- Niezatwierdzony lek. Żaden produkt z cibinetide nie jest wymieniony w Drugs@FDA, a zarejestrowane badania u ludzi dotarły co najwyżej do fazy 2 (ClinicalTrials.gov).
- Nie jest wymienionym z nazwy sterydem anabolicznym. Jest peptydem i nie występuje w amerykańskim wykazie III (Schedule III) sterydów anabolicznych (21 CFR 1308.13).
- Zabroniony w sporcie. Lista WADA zakazuje „agonistów receptora wrodzonej naprawy” (innate repair receptor agonists) przez cały czas w klasie S2.1.5, podając jako przykłady asialo-EPO i karbamylowaną EPO, a S2 obejmuje także substancje o podobnym działaniu biologicznym (WADA 2026 Prohibited List). ARA-290 nie jest wymieniony na liście z nazwy, ale został zaprojektowany jako agonista receptora wrodzonej naprawy i tak jest opisywany w badaniach.
Co pokazują badania
Wszystkie badania u ludzi były małe i krótkie, a większość prowadził producent lub prowadzono je z jego udziałem (kilku autorów pełniło funkcje kierownicze w Araim Pharmaceuticals i posiadało jej akcje). Głównymi wynikami były kwestionariusze objawów i obrazowanie włókien nerwowych, a nie twarde punkty końcowe kliniczne.
| Badanie | Projekt i n | Dawka | Główny wynik |
|---|---|---|---|
| Heij 2012, sarkoidoza | Randomizowane, podwójnie ślepe badanie pilotażowe; 22 pacjentów | 2 mg dożylnie trzy razy w tygodniu, 4 tygodnie | Lepszy wynik objawów neuropatii małych włókien niż przy placebo |
| Dahan 2013, sarkoidoza | Randomizowane, podwójnie ślepe; 38 pacjentów | 4 mg s.c. dziennie, 28 dni | Lepszy wynik objawów i pole powierzchni włókien nerwowych rogówki; nasilenie bólu nie lepsze niż przy placebo |
| Brines 2015, cukrzyca typu 2 | Randomizowane, podwójnie ślepe badanie fazy 2; 49 włączonych | 4 mg s.c. dziennie, 28 dni | Niewielki spadek HbA1c; lepszy wynik PainDetect |
| Culver 2017, sarkoidoza | Randomizowane badanie fazy 2b; 64 pacjentów | 1, 4 lub 8 mg s.c. dziennie, 28 dni | Pole powierzchni włókien nerwowych rogówki wzrosło tylko przy 4 mg |
| Lois 2020, cukrzycowy obrzęk plamki | Jednoramienne badanie fazy 2; 9 pacjentów | 4 mg s.c. dziennie, 12 tygodni | Brak poprawy widzenia ani grubości siatkówki |
Neuropatia małych włókien związana z sarkoidozą
Sarkoidoza to choroba zapalna, która może uszkadzać małe włókna nerwowe czuciowe i autonomiczne, powodując piekący ból i objawy autonomiczne.
Badanie pilotażowe. U 22 pacjentów ARA-290 w dawce 2 mg dożylnie trzy razy w tygodniu przez 4 tygodnie poprawił wynik listy przesiewowej neuropatii małych włókien (SFNSL) bardziej niż placebo (zmiana −11,5 wobec −2,9 punktu, p poniżej 0,05). Wyniki Brief Pain Inventory i zmęczenia poprawiły się jednakowo w obu grupach (Heij et al., Mol Med 2012).
Badanie z podaniem podskórnym. U 38 pacjentów (21 ARA-290, 17 placebo) otrzymujących 4 mg s.c. dziennie przez 28 dni (Dahan et al., Mol Med 2013):
| Wynik | ARA-290 | Placebo | p |
|---|---|---|---|
| Zmiana wyniku SFNSL, 1 tydzień po dawkowaniu | −12,2 punktu (≈28%) | −3,8 punktu (≈9%) | 0,005 |
| Zmiana wyniku SFNSL, 12 tygodni po dawkowaniu | −9,7 punktu | −4,1 punktu | 0,037 |
| Pole powierzchni włókien nerwowych rogówki, mediana zmiany w dniu 28 | +14,5% | −5,3% | 0,022 w obrębie grupy ARA-290 |
| Gęstość włókien nerwowych w skórze, podudzie | +7,2% | −1,3% | Nieistotne |
| Dystans 6-minutowego marszu | +18,7 m | −15,1 m | 0,049 |
| Nasilenie bólu w Brief Pain Inventory | ≈9% niższe | ≈9% niższe | Brak różnicy między grupami |
Wyniki wpływu bólu na funkcjonowanie poprawiły się bardziej przy ARA-290 w trakcie dawkowania, ale 9 miesięcy po ostatniej dawce nie różniły się już od wartości wyjściowych.
Badanie fazy 2b z oceną zakresu dawek. W tym badaniu zrandomizowano 64 pacjentów do 1, 4 lub 8 mg dziennie albo placebo przez 28 dni. Pierwszorzędowym punktem końcowym była zmiana pola powierzchni włókien nerwowych rogówki (Culver et al., IOVS 2017):
| Dawka dobowa | Zmiana pola powierzchni włókien nerwowych rogówki skorygowana o placebo (95% CI) |
|---|---|
| 1 mg | +109 μm² (−429 do 647) |
| 4 mg | +697 μm² (159 do 1236); p = 0,012 |
| 8 mg | +431 μm² (−130 do 992) |
Istotność osiągnęła tylko dawka 4 mg, a dawka 8 mg nie wypadła lepiej. Ból zmniejszył się we wszystkich grupach, w tym przy placebo. W podgrupie z bólem umiarkowanym do silnego zmniejszenie bólu skorygowane o placebo przy 4 mg określono jako klinicznie znaczące, ale nie było istotne statystycznie (p = 0,157).
Cukrzyca typu 2 i bolesna neuropatia
W badaniu fazy 2 49 osób z cukrzycą typu 2 i bolesną neuropatią samodzielnie wstrzykiwało 4 mg ARA-290 lub placebo codziennie przez 28 dni i było obserwowanych przez kolejne 28 dni; 48 przeanalizowano po tym, jak jedna osoba przerwała udział wcześniej (Brines et al., Mol Med 2015):
| Wynik | ARA-290 | Placebo |
|---|---|---|
| Zmiana HbA1c w dniu 28 | −0,16% | −0,01% |
| Zmiana HbA1c w dniu 56 | −0,21% | +0,21% |
| Zmiana wyniku PainDetect w dniu 28 | −3,3 punktu | −1,1 punktu |
| Zmiana wyniku PainDetect w dniu 56 | −4,2 punktu | −0,74 punktu |
Różnica w HbA1c w czasie była istotna (p = 0,002), podobnie jak różnica w PainDetect (p = 0,037). Trójglicerydy i stosunek cholesterolu całkowitego do HDL również nieco się poprawiły. Wynik SFNSL nie zmienił się w żadnej z grup, a Neuropathic Pain Symptom Inventory poprawił się o około 20% w obu grupach. Analiza HbA1c obejmowała 42 uczestników.
Badanie na myszach, w którym podano, że peptyd poprawiał insulinooporność wywołaną dietą, zostało później wycofane przez czasopismo, w 2024 r. (Collino et al., Br J Pharmacol 2014, wycofane).
Cukrzycowy obrzęk plamki
W 12-tygodniowym badaniu jednoramiennym z dawką 4 mg dziennie uczestniczyło 9 pacjentów z cukrzycowym obrzękiem plamki (obrzękiem płynowym w centrum siatkówki). Ostrość wzroku, grubość siatkówki, czułość siatkówki i wytwarzanie łez nie poprawiły się średnio, choć wynik jakości życia związanej z widzeniem nieznacznie wzrósł. Rejestr podaje badanie jako zakończone przedwcześnie (Lois et al., J Clin Med 2020; ClinicalTrials.gov NCT06626971).
Nastrój i funkcje poznawcze
Biblioteka zalicza ARA-290 do funkcji poznawczych, głównie z powodu prac na zwierzętach: oryginalne badanie na gryzoniach wykazało poprawę funkcji poznawczych (Brines et al., PNAS 2008). Jedynym testem u ludzi było randomizowane badanie z podwójnie ślepą próbą u 36 zdrowych ochotników otrzymujących 2 mg lub placebo. Tydzień później ARA-290 zmienił niektóre miary przetwarzania emocji, ale nie miał wpływu na nastrój, a autorzy stwierdzili, że wyniki nie potwierdzają wyraźnie profilu zbliżonego do przeciwdepresyjnego (Cerit et al., Eur Neuropsychopharmacol 2015).
Badania na zwierzętach
Większość opublikowanych prac nad ARA-290 jest przedklinicznych. U szczurów z uszkodzeniem nerwu pięć wstrzyknięć po 30 μg/kg łagodziło ból wywoływany dotykiem i zimnem przez maksymalnie 15 tygodni; efektu nie było u myszy pozbawionych wspólnego receptora beta (Swartjes et al., Anesthesiology 2011). Oryginalna praca opisała ochronę w gryzoniowych modelach udaru, uszkodzenia nerek i gojenia ran (Brines et al., PNAS 2008). Wyniki te nie dowodzą żadnego działania u ludzi.
Nie ma kontrolowanych badań ARA-290 u ludzi dotyczących wzrostu mięśni, naprawy urazów, gojenia ścięgien lub stawów ani regeneracji po wysiłku.
Działania niepożądane i ryzyko
Co zgłaszały badania
Opublikowane badania opisywały ARA-290 jako dobrze tolerowany, ale było ich niewiele i były małe, a nikt nie otrzymywał go dłużej niż 12 tygodni.
- Badania w sarkoidozie. Brak sygnałów bezpieczeństwa związanych z lekiem w biochemii krwi ani hematologii, brak bólu ani podrażnienia w miejscu wstrzyknięcia i brak ciężkich zdarzeń niepożądanych w badaniu na 38 pacjentach (Dahan et al., Mol Med 2013).
- Badanie w cukrzycy typu 2. Liczba zdarzeń niepożądanych była podobna w obu grupach. Przy ARA-290 wystąpiły cztery ciężkie zdarzenia niepożądane. Dwa uznano za możliwie związane z lekiem, w tym pogorszenie granicznej czynności nerek (kreatynina 119 do 159 μmol/L) po zwiększeniu dawki diuretyku, co doprowadziło do przerwania podawania leku. Jeden uczestnik zmarł z powodu zawału serca po hospitalizacji z powodu zapalenia tkanki łącznej dwa tygodnie po ostatniej dawce, co komitet bezpieczeństwa uznał za niezwiązane z lekiem (Brines et al., Mol Med 2015).
- Przeciwciała. W badaniach w sarkoidozie, cukrzycy i obrzęku plamki nie wykryto przeciwciał przeciwko ARA-290.
Czerwone krwinki
Peptyd zaprojektowano tak, aby nie zwiększał wytwarzania czerwonych krwinek. W badaniu pilotażowym z podaniem dożylnym hemoglobina wynosiła 8,9 wobec 8,6 mmol/L (ARA-290 vs placebo) na początku i 8,7 wobec 8,7 mmol/L po 4 tygodniach (Heij et al., Mol Med 2012). Żadne opublikowane badanie nie mierzyło wpływu na czerwone krwinki po dłuższym niż 12 tygodni stosowaniu.
Niewiadome i jakość produktów
- Bezpieczeństwo długoterminowe jest nieznane. Żadne opublikowane badanie nie podawało go dłużej niż 12 tygodni, a jedyne badanie na zdrowych ochotnikach, które znaleźliśmy, użyło pojedynczej dawki.
- Produkty nieuregulowane. Skoro nie ma zatwierdzonego produktu, wszystko, co jest sprzedawane jako ARA-290, nie jest wytwarzane pod nadzorem właściwym dla produkcji leków, więc nie można zakładać tożsamości, czystości, dawki ani jałowości.
- Interakcje. Nie opublikowano formalnych badań interakcji lekowych.
Najważniejsze informacje
- Peptyd pochodny EPO, który nie pobudza wytwarzania czerwonych krwinek. ARA-290 to peptyd złożony z 11 aminokwasów, wzorowany na helisie B erytropoetyny. Działa na „receptor wrodzonej naprawy” (innate repair receptor), czyli receptor EPO/CD131, a nie na receptor czerwonych krwinek.
- Bardzo krótki okres półtrwania. Około 20 minut u ludzi po wstrzyknięciu 4 mg i około 2 minut u szczurów i królików.
- Małe, krótkie badania powiązane z producentem. Badania fazy 2 w sarkoidozie i neuropatii w cukrzycy typu 2 wykazały lepsze wyniki objawów i więcej włókien nerwowych rogówki, ale nasilenie bólu często poprawiało się równie mocno przy placebo.
- Brak dowodów u ludzi dla mięśni i regeneracji. Twierdzenia o gojeniu, regeneracji lub funkcjach poznawczych opierają się na badaniach na zwierzętach; jedyne badanie nastroju u ludzi nie wykazało wpływu na nastrój.
- Niezatwierdzony, zabroniony w sporcie. Nie ma zatwierdzenia FDA, a testy u ludzi zatrzymały się na fazie 2. WADA zabrania agonistów receptora wrodzonej naprawy przez cały czas.
Źródła
- Brines M, Patel NS, Villa P, et al. Nonerythropoietic, tissue-protective peptides derived from the tertiary structure of erythropoietin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(31):10925–10930. PubMed.
- Collino M, Thiemermann C, Cerami A, Brines M. Flipping the molecular switch for innate protection and repair of tissues: long-lasting effects of a non-erythropoietic small peptide engineered from erythropoietin. Pharmacol Ther. 2015;151:32–40. PubMed.
- National Center for Biotechnology Information. Cibinetide, PubChem CID 91810664. PubChem.
- Heij L, Niesters M, Swartjes M, et al. Safety and efficacy of ARA 290 in sarcoidosis patients with symptoms of small fiber neuropathy: a randomized, double-blind pilot study. Mol Med. 2012;18(1):1430–1436. PubMed.
- Dahan A, Dunne A, Swartjes M, et al. ARA 290 improves symptoms in patients with sarcoidosis-associated small nerve fiber loss and increases corneal nerve fiber density. Mol Med. 2013;19(1):334–345. PubMed.
- Brines M, Dunne AN, van Velzen M, et al. ARA 290, a nonerythropoietic peptide engineered from erythropoietin, improves metabolic control and neuropathic symptoms in patients with type 2 diabetes. Mol Med. 2015;20(1):658–666. PubMed.
- Culver DA, Dahan A, Bajorunas D, et al. Cibinetide improves corneal nerve fiber abundance in patients with sarcoidosis-associated small nerve fiber loss and neuropathic pain. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(6):BIO52–BIO60. PubMed.
- Lois N, Gardner E, McFarland M, et al. A phase 2 clinical trial on the use of cibinetide for the treatment of diabetic macular edema. J Clin Med. 2020;9(7):2225. PubMed.
- Cerit H, Veer IM, Dahan A, et al. Testing the antidepressant properties of the peptide ARA290 in a human neuropsychological model of drug action. Eur Neuropsychopharmacol. 2015;25(12):2289–2299. PubMed.
- Swartjes M, Morariu A, Niesters M, et al. ARA290, a peptide derived from the tertiary structure of erythropoietin, produces long-term relief of neuropathic pain: an experimental study in rats and β-common receptor knockout mice. Anesthesiology. 2011;115(5):1084–1092. PubMed.
- Collino M, Benetti E, Rogazzo M, et al. A non-erythropoietic peptide derivative of erythropoietin decreases susceptibility to diet-induced insulin resistance in mice. Br J Pharmacol. 2014;171(24):5802–5815. Wycofane w: Br J Pharmacol. 2024;181(8):1341. PubMed.
- ClinicalTrials.gov. Registered studies of cibinetide (ARA 290), including NCT02039687 and NCT06626971. ClinicalTrials.gov; NCT06626971.
- US Food and Drug Administration. Drugs@FDA: FDA-approved drugs. FDA.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List, International Standard. Obowiązuje od 1 stycznia 2026. WADA 2026 Prohibited List.
- Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. 21 CFR 1308.13.