현재 시비네타이드(cibinetide)라는 이름으로 알려진 ARA-290은 11개의 아미노산으로 구성된 소형 합성 펩타이드입니다. 연구진은 적혈구 생성을 촉진하는 신장 호르몬인 에리스로포이에틴(EPO)의 3D 구조를 바탕으로 이를 설계했습니다. 목적은 적혈구에 미치는 영향을 제거하면서 EPO의 조직 보호 및 항염증 신호 전달 기능만 유지하는 것이었습니다.
이 물질은 주로 유육종증(사르코이드증) 및 제2형 당뇨병에 동반된 통증성 소섬유 신경병증에 대해 소수의 소규모 제2상 임상시험에서 시험되었습니다. 이는 승인된 의약품이 아니며, 가장 큰 규모의 임상시험은 64명을 대상으로 28일간 진행되었고, 근육, 훈련 후 회복 또는 운동 능력에 관한 인체 연구는 없습니다.
이 페이지는 출판된 임상시험과 비임상 연구가 보고하는 내용을 요약한 것입니다. 이는 교육 목적으로만 제공되며 의학적 조언이 아닙니다.
| 항목 | 상세 정보 |
|---|---|
| 분류 | 비적혈구생성성 펩타이드; 선천 복구 수용체 작용제(innate repair receptor agonist) |
| 다른 이름 | 시비네타이드(Cibinetide); 피로글루타메이트 나선 B 표면 펩타이드(pHBSP); ARA 290 |
| 개발사 | Warren Pharmaceuticals, 이후 Araim Pharmaceuticals |
| 구조 | 아미노산 11개, C51H84N16O21, ≈1,257 g/mol |
| 임상시험 투여 경로 | 정맥 주사(주 세 번 2 mg) 또는 피하 주사(매일 1–8 mg) |
| 반감기 | 건강한 지원자에서 4 mg 피하 투여 후 최종 반감기 ≈20분; 쥐와 토끼에서 혈장 반감기 ≈2분 |
| 개발 단계 | 제2상까지만 진행; Drugs@FDA에 등재된 승인 제품 없음 |
| 세계반도핑기구 (WADA) | 이름은 명시되지 않았으나 S2.1.5 선천 복구 수용체 작용제에 해당하며 상시 금지됨 |
개요
EPO는 두 가지 서로 다른 수용체를 통해 작용합니다(Brines et al., PNAS 2008):
- 적혈구 생성을 촉진하는 한 쌍의 EPO 수용체(동종이량체);
- 조직 보호를 매개하는 EPO 수용체와 CD131(β-공통 수용체)의 복합체.
개발진은 두 번째 복합체를 **선천 복구 수용체(innate repair receptor)**라고 부릅니다. 개발진이 작성한 검토 논문에 따르면 이 수용체는 정상적인 건강한 조직에는 거의 없으며 손상이나 염증에 의해 활성화됩니다(Collino et al., Pharmacol Ther 2015). 조직을 보호하기 위해 EPO 자체를 사용하는 것은 헤마토크릿(혈액 중 적혈구가 차지하는 비율) 상승, 혈소판 활성화 및 높은 혈전 발생 위험 때문에 제한적입니다.
두 효과를 분리하기 위해 Brines와 동료들은 EPO가 적혈구 수용체에 결합할 때 바깥쪽을 향하는 부위인 나선 B(helix B) 영역을 지도화했습니다. 이들은 그 나선의 표면 잔기들로부터 서열이 QEQLERALNSS인 11개 아미노산 펩타이드, 즉 나선 B 표면 펩타이드(HBSP)를 만들었습니다. 첫 번째 글루타민은 자발적으로 닫혀 피로글루타메이트가 되며, 이렇게 고리화된 형태(pHBSP)가 ARA-290이 되었습니다. 이들의 실험에서 해당 펩타이드는 시험관 내나 동물에서 적혈구 생성을 자극하지 않았습니다(Brines et al., PNAS 2008).
| 항목 | 값 |
|---|---|
| 분자식 | C51H84N16O21 |
| 분자량 | 1,257.3 g/mol |
| PubChem CID | 91810664 |
| 서열 | Pyroglutamate-EQLERALNSS (나선 B 표면 펩타이드) |
출처: PubChem CID 91810664; Brines et al., PNAS 2008.
약동학
ARA-290은 혈액에서 매우 빠르게 제거됩니다. 보호되지 않은 작은 펩타이드이기 때문에, 개발진이 확인한 혈장 반감기는 쥐와 토끼에서 약 2분이었습니다(Brines et al., PNAS 2008).
인체 데이터는 임상시험 논문들에 요약된 건강한 지원자 연구에서 나온 것입니다:
| 측정 항목 | 결과 | 출처 |
|---|---|---|
| 4 mg 피하 투여 후 혈장 최고 농도 | ≈3 ng/mL (≈2.4 nmol/L) | Brines et al., Mol Med 2015 |
| 4 mg 피하 투여 후 최종 반감기 | ≈20분 | Brines et al., Mol Med 2015 |
| 1.3 ng/mL 초과 노출량, 2 mg 정맥 투여 | 중앙값 AUC 65 ng/mL × min | Dahan et al., Mol Med 2013 |
| 1.3 ng/mL 초과 노출량, 2 / 4 / 6 mg 피하 투여 | 중앙값 AUC 23 / 59 / 249 ng/mL × min | Dahan et al., Mol Med 2013 |
AUC 수치의 바탕이 된 교차 연구는 건강한 지원자 10명을 대상으로 진행되었습니다. 연구자들은 매일 4 mg 피하 투여의 노출량이 이전에 사용된 2 mg 정맥 투여 용량과 유사했기 때문에 후속 임상시험을 위해 이 용량을 선택했습니다.
개발진은 단 몇 분 동안만 존재하는 펩타이드라도 하위 복구 및 항염증 신호 전달의 스위치를 켜기 때문에 지속적인 효과를 낼 수 있다고 주장합니다(Collino et al., Pharmacol Ther 2015). 이는 회사 자체 검토 논문에서 제시된 기전적 가설일 뿐, 독립적인 인체 연구에서 확립된 사실이 아닙니다.
규제 현황
- 미승인 의약품. Drugs@FDA에 등재된 시비네타이드 제품은 없으며, 등록된 인체 임상시험은 최대 제2상까지만 도달했습니다(ClinicalTrials.gov).
- 지정된 아나볼릭 스테로이드가 아님. 이 물질은 펩타이드이며 미국 스케줄 III (Schedule III) 아나볼릭 스테로이드 목록에 포함되어 있지 않습니다(21 CFR 1308.13).
- 스포츠에서 금지됨. WADA 금지목록은 S2.1.5 항목에서 아시알로 EPO(asialo EPO)와 카바밀화 EPO(carbamylated EPO)를 예시로 들며 “선천 복구 수용체 작용제”를 상시 금지하고 있고, S2는 유사한 생물학적 효과를 가진 물질도 포괄합니다(WADA 2026 금지목록). ARA-290은 목록에 이름이 명시되어 있지 않지만, 선천 복구 수용체 작용제로 설계되었고 임상시험에서도 그렇게 설명됩니다.
연구 결과
모든 인체 임상시험은 규모가 작고 기간이 짧았으며, 대부분 개발사에 의해 또는 개발사와 함께 진행되었습니다(여러 저자가 Araim Pharmaceuticals의 임원이었으며 주식을 보유함). 주요 결과 지표는 증상 설문지와 신경 섬유 영상이었으며, 객관적인 경성 임상 평가변수(hard clinical endpoints)가 아니었습니다.
| 임상시험 | 설계 및 표본 수(n) | 용량 | 주요 결과 |
|---|---|---|---|
| Heij 2012, 유육종증 | 무작위 배정, 이중 눈가림 파일럿; 환자 22명 | 주 세 번 2 mg 정맥 투여, 4주 | 위약보다 소섬유 신경병증 증상 점수가 더 크게 개선됨 |
| Dahan 2013, 유육종증 | 무작위 배정, 이중 눈가림; 환자 38명 | 매일 4 mg 피하 투여, 28일 | 증상 점수 및 각막 신경 섬유 면적 개선; 통증 강도는 위약보다 낫지 않음 |
| Brines 2015, 제2형 당뇨병 | 무작위 배정, 이중 눈가림 제2상; 49명 등록 | 매일 4 mg 피하 투여, 28일 | 소폭의 HbA1c 감소; PainDetect 점수 개선 |
| Culver 2017, 유육종증 | 무작위 배정 제2b상; 환자 64명 | 매일 1, 4 또는 8 mg 피하 투여, 28일 | 4 mg에서만 각막 신경 섬유 면적 증가 |
| Lois 2020, 당뇨병성 황반부종 | 단일군 제2상; 환자 9명 | 매일 4 mg 피하 투여, 12주 | 시력이나 망막 두께의 개선 없음 |
유육종증 관련 소섬유 신경병증
유육종증은 작은 감각 및 자율 신경 섬유를 손상시켜 화끈거리는 통증과 자율신경계 증상을 유발할 수 있는 염증성 질환입니다.
파일럿 임상시험. 환자 22명에서 4주 동안 주 세 번 ARA-290 2 mg을 정맥 투여한 결과 소섬유 신경병증 선별 목록(SFNSL) 점수가 위약보다 더 많이 개선되었습니다(변화량 −11.5 대 −2.9점, p 0.05 미만). 간편 통증 척도(Brief Pain Inventory)와 피로 점수는 두 군에서 동일하게 개선되었습니다(Heij et al., Mol Med 2012).
피하 투여 임상시험. 환자 38명(ARA-290 21명, 위약 17명)에게 28일 동안 매일 4 mg을 피하 투여한 결과는 다음과 같습니다(Dahan et al., Mol Med 2013):
| 결과 지표 | ARA-290 | 위약 | p |
|---|---|---|---|
| 투여 종료 1주 후 SFNSL 점수 변화 | −12.2점 (≈28%) | −3.8점 (≈9%) | 0.005 |
| 투여 종료 12주 후 SFNSL 점수 변화 | −9.7점 | −4.1점 | 0.037 |
| 28일 차 각막 신경 섬유 면적 중앙값 변화 | +14.5% | −5.3% | ARA-290군 내 0.022 |
| 종아리 피부 신경 섬유 밀도 | +7.2% | −1.3% | 유의하지 않음 |
| 6분 보행 거리 | +18.7 m | −15.1 m | 0.049 |
| 간편 통증 척도 통증 강도 | ≈9% 감소 | ≈9% 감소 | 군간 차이 없음 |
통증 지장 점수는 투여 기간 동안 ARA-290군에서 더 많이 개선되었으나, 마지막 투여 후 9개월 시점에는 기저치와 차이가 없었습니다.
제2b상 용량 탐색 임상시험. 이 임상시험은 환자 64명을 무작위 배정하여 28일 동안 매일 1, 4 또는 8 mg이나 위약을 투여했습니다. 일차 평가변수는 각막 신경 섬유 면적의 변화였습니다(Culver et al., IOVS 2017):
| 일일 용량 | 위약 보정 각막 신경 섬유 면적 변화 (95% CI) |
|---|---|
| 1 mg | +109 μm² (−429 ~ 647) |
| 4 mg | +697 μm² (159 ~ 1,236); p = 0.012 |
| 8 mg | +431 μm² (−130 ~ 992) |
4 mg 용량만 통계적 유의성에 도달했으며, 8 mg 용량은 더 나은 효과를 보이지 않았습니다. 통증은 위약군을 포함한 모든 군에서 개선되었습니다. 중등도 및 중증 통증 하위 집단에서 4 mg 투여 시 위약 보정 통증 감소는 임상적으로 유의미한 것으로 기술되었으나 통계적으로 유의하지는 않았습니다(p = 0.157).
제2형 당뇨병 및 통증성 신경병증
제2상 임상시험에서 통증성 신경병증을 동반한 제2형 당뇨병 환자 49명이 28일 동안 매일 4 mg의 ARA-290 또는 위약을 자가 주사한 후 추가로 28일 동안 추적 관찰되었으며, 한 명이 조기 중단하여 48명이 분석되었습니다(Brines et al., Mol Med 2015):
| 결과 지표 | ARA-290 | 위약 |
|---|---|---|
| 28일 차 HbA1c 변화 | −0.16% | −0.01% |
| 56일 차 HbA1c 변화 | −0.21% | +0.21% |
| 28일 차 PainDetect 점수 변화 | −3.3점 | −1.1점 |
| 56일 차 PainDetect 점수 변화 | −4.2점 | −0.74점 |
시간 경과에 따른 HbA1c 차이는 유의했으며(p = 0.002), PainDetect 차이도 유의했습니다(p = 0.037). 중성지방과 총콜레스테롤 대 HDL 콜레스테롤 비율도 소폭 개선되었습니다. SFNSL 점수는 두 군 모두에서 변하지 않았으며, 신경병증성 통증 증상 목록(Neuropathic Pain Symptom Inventory) 점수는 두 군 모두에서 약 20% 개선되었습니다. HbA1c 분석에는 42명의 참가자가 포함되었습니다.
이 펩타이드가 식이 유도 인슐린 저항성을 개선했다고 보고한 생쥐 연구는 이후 2024년 학술지에 의해 철회되었습니다(Collino et al., Br J Pharmacol 2014, 철회됨).
당뇨병성 황반부종
망막 중심부에 체액이 차서 붓는 당뇨병성 황반부종 환자 9명을 대상으로 매일 4 mg을 투여하는 12주간의 단일군 임상시험이 진행되었습니다. 시력 관련 삶의 질 점수가 약간 상승하기는 했으나, 평균적으로 시력, 망막 두께, 망막 감도 및 눈물 생성량은 개선되지 않았습니다. 임상시험 등록 시스템에는 이 시험이 조기 종료된 것으로 등재되어 있습니다(Lois et al., J Clin Med 2020; ClinicalTrials.gov NCT06626971).
기분 및 인지 기능
본 자료실에서는 주로 동물 연구를 근거로 ARA-290을 인지 기능 항목 아래에 분류하고 있습니다. 초기 설치류 연구에서는 인지 기능 개선이 보고된 바 있습니다(Brines et al., PNAS 2008). 유일한 인체 시험은 건강한 지원자 36명에게 2 mg 또는 위약을 투여한 무작위 배정, 이중 눈가림 연구였습니다. 일주일 후 ARA-290은 정서 처리의 일부 지표를 변화시켰으나 기분에는 아무런 영향을 미치지 않았으며, 저자들은 이 결과가 항우울제 유사 프로필을 명확히 뒷받침하지 않는다고 결론지었습니다(Cerit et al., Eur Neuropsychopharmacol 2015).
동물 연구
ARA-290에 대해 출판된 연구의 대부분은 비임상 연구입니다. 신경 손상이 있는 쥐에게 30 μg/kg을 다섯 번 주사한 결과 접촉 및 냉각 유발 통증이 최대 15주 동안 완화되었으며, β-공통 수용체가 결핍된 생쥐에서는 이러한 효과가 나타나지 않았습니다(Swartjes et al., Anesthesiology 2011). 초기 논문에서는 뇌졸중, 신장 손상 및 상처 치유 설치류 모델에서의 보호 효과를 보고했습니다(Brines et al., PNAS 2008). 이러한 결과는 사람에게서 어떠한 효과도 입증하지 못합니다.
근육 성장, 부상 복구, 힘줄이나 관절 치유 또는 운동 후 회복을 목적으로 ARA-290을 시험한 대조 인체 연구는 없습니다.
부작용 및 위험성
임상시험에서 보고된 내용
출판된 임상시험들은 ARA-290의 내약성이 양호하다고 기술했으나, 연구 수가 적고 규모가 작았으며 12주 이상 투여받은 사람은 없었습니다.
- 유육종증 임상시험. 환자 38명을 대상으로 한 임상시험에서 혈액 화학 검사나 혈액학 검사상 약물 관련 안전성 신호가 없었으며, 주사 부위 통증이나 자극 및 중대한 이상반응도 없었습니다(Dahan et al., Mol Med 2013).
- 제2형 당뇨병 임상시험. 이상반응 발생 건수는 군간 유사했습니다. ARA-290 투여군에서 네 건의 중대한 이상반응이 발생했습니다. 이 중 이뇨제 증량 후 경계성 신장 기능이 악화되어(크레아티닌 119에서 159 μmol/L로 상승) 약물 중단으로 이어진 사례를 포함한 두 건은 약물과 관련 가능성이 있는 것으로 판정되었습니다. 참가자 한 명은 마지막 투여 후 이 주 뒤에 봉와직염으로 입원한 뒤 심장마비로 사망했으나, 안전성 위원회는 약물과 무관하다고 판정했습니다(Brines et al., Mol Med 2015).
- 항체. 유육종증, 당뇨병 또는 황반부종 임상시험에서 항-ARA-290 항체는 검출되지 않았습니다.
적혈구
이 펩타이드는 적혈구 생성을 높이지 않도록 설계되었습니다. 정맥 투여 파일럿 임상시험에서 헤모글로빈은 기저 시점에 8.9 대 8.6 mmol/L(ARA-290 대 위약)였고, 4주 후에는 8.7 대 8.7 mmol/L였습니다(Heij et al., Mol Med 2012). 12주 사용 이후의 적혈구 영향을 측정한 출판된 임상시험은 없습니다.
미확인 사항 및 제품 품질
- 장기 안전성은 알려져 있지 않습니다. 12주보다 길게 투여한 출판된 임상시험은 없으며, 확인된 유일한 건강 지원자 연구는 단회 투여를 사용했습니다.
- 규제되지 않은 제품. 승인된 제품이 없으므로 ARA-290으로 판매되는 모든 제품은 의약품 제조 감독하에 만들어지지 않으며, 실제 성분, 순도, 용량 및 무균 상태를 보장할 수 없습니다.
- 상호작용. 공식적인 약물 상호작용 연구는 발표된 바 없습니다.
핵심 요약
- 적혈구를 만들지 않는 EPO 유래 펩타이드. ARA-290은 에리스로포이에틴의 나선 B를 본떠 만든 11개 아미노산 펩타이드입니다. 적혈구 수용체가 아닌 EPO 수용체/CD131 “선천 복구 수용체”를 표적으로 합니다.
- 매우 짧은 반감기. 사람에게서 4 mg 주사 후 약 20분이며, 쥐와 토끼에서는 약 2분입니다.
- 소규모의 단기 개발사 연계 임상시험. 유육종증 및 제2형 당뇨병 신경병증에 대한 제2상 연구에서 증상 점수 개선과 각막 신경 섬유 증가가 확인되었으나, 통증 강도는 흔히 위약군에서도 비슷하게 개선되었습니다.
- 근육이나 회복에 대한 인체 근거 없음. 치유, 회복 또는 인지 기능에 관한 주장은 동물 연구에 기반하며, 유일한 인체 기분 연구에서는 기분에 대한 효과가 확인되지 않았습니다.
- 미승인 상태이며 스포츠에서 금지됨. FDA (미국 식품의약국) 승인을 받지 않았으며 인체 시험은 제2상에서 중단되었습니다. WADA는 선천 복구 수용체 작용제를 상시 금지하고 있습니다.
출처
- Brines M, Patel NS, Villa P, et al. Nonerythropoietic, tissue-protective peptides derived from the tertiary structure of erythropoietin. Proc Natl Acad Sci U S A. 2008;105(31):10925–10930. PubMed.
- Collino M, Thiemermann C, Cerami A, Brines M. Flipping the molecular switch for innate protection and repair of tissues: long-lasting effects of a non-erythropoietic small peptide engineered from erythropoietin. Pharmacol Ther. 2015;151:32–40. PubMed.
- National Center for Biotechnology Information. Cibinetide, PubChem CID 91810664. PubChem.
- Heij L, Niesters M, Swartjes M, et al. Safety and efficacy of ARA 290 in sarcoidosis patients with symptoms of small fiber neuropathy: a randomized, double-blind pilot study. Mol Med. 2012;18(1):1430–1436. PubMed.
- Dahan A, Dunne A, Swartjes M, et al. ARA 290 improves symptoms in patients with sarcoidosis-associated small nerve fiber loss and increases corneal nerve fiber density. Mol Med. 2013;19(1):334–345. PubMed.
- Brines M, Dunne AN, van Velzen M, et al. ARA 290, a nonerythropoietic peptide engineered from erythropoietin, improves metabolic control and neuropathic symptoms in patients with type 2 diabetes. Mol Med. 2015;20(1):658–666. PubMed.
- Culver DA, Dahan A, Bajorunas D, et al. Cibinetide improves corneal nerve fiber abundance in patients with sarcoidosis-associated small nerve fiber loss and neuropathic pain. Invest Ophthalmol Vis Sci. 2017;58(6):BIO52–BIO60. PubMed.
- Lois N, Gardner E, McFarland M, et al. A phase 2 clinical trial on the use of cibinetide for the treatment of diabetic macular edema. J Clin Med. 2020;9(7):2225. PubMed.
- Cerit H, Veer IM, Dahan A, et al. Testing the antidepressant properties of the peptide ARA290 in a human neuropsychological model of drug action. Eur Neuropsychopharmacol. 2015;25(12):2289–2299. PubMed.
- Swartjes M, Morariu A, Niesters M, et al. ARA290, a peptide derived from the tertiary structure of erythropoietin, produces long-term relief of neuropathic pain: an experimental study in rats and β-common receptor knockout mice. Anesthesiology. 2011;115(5):1084–1092. PubMed.
- Collino M, Benetti E, Rogazzo M, et al. A non-erythropoietic peptide derivative of erythropoietin decreases susceptibility to diet-induced insulin resistance in mice. Br J Pharmacol. 2014;171(24):5802–5815. Retracted in: Br J Pharmacol. 2024;181(8):1341. PubMed.
- ClinicalTrials.gov. Registered studies of cibinetide (ARA 290), including NCT02039687 and NCT06626971. ClinicalTrials.gov; NCT06626971.
- US Food and Drug Administration. Drugs@FDA: FDA-approved drugs. FDA.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List, International Standard. Effective January 1, 2026. WADA 2026 Prohibited List.
- Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. 21 CFR 1308.13.