L’epoetina alfa è una copia prodotta in laboratorio (ricombinante) dell’eritropoietina (EPO), l’ormone renale che stimola il midollo osseo a produrre globuli rossi. È stata approvata per la prima volta negli Stati Uniti nel 1989 ed è commercializzata come Epogen, Procrit e come biosimilare Retacrit. I medici la usano per trattare l’anemia causata da malattia renale cronica, da alcune chemioterapie oncologiche e dal farmaco anti-HIV zidovudina, oltre che per ridurre il ricorso alle trasfusioni in occasione di determinati interventi chirurgici (scheda tecnica di Epogen).
Il dato più importante è la sua avvertenza in riquadro (boxed warning). Negli studi controllati, l’uso di farmaci di tipo EPO per spingere l’emoglobina oltre 11 g/dL ha aumentato il rischio di morte, infarto miocardico, ictus e coaguli di sangue, e in diversi tipi di tumore ha ridotto la sopravvivenza o accelerato la crescita tumorale. Al di fuori della medicina, l’EPO è il classico farmaco da doping negli sport di resistenza. È vietata in ogni momento dall’Agenzia mondiale antidoping (WADA) e i laboratori antidoping sono in grado di rilevarla.
Questa pagina riassume quanto riportato dalle schede tecniche dell’FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci), dagli studi clinici e dalla ricerca antidoping. Ha scopo puramente informativo e non costituisce un parere medico.
| Proprietà | Dettaglio |
|---|---|
| Classe farmacologica | Agente stimolante l’eritropoiesi (ESA); ormone glicoproteico ricombinante |
| Marchi USA | Epogen (Amgen), Procrit (Janssen; prodotto da Amgen), Retacrit (epoetina alfa-epbx, biosimilare Pfizer) |
| Prima approvazione USA | 1989 (Epogen/Procrit); 2018 (Retacrit) |
| Via di somministrazione | Iniezione endovenosa (EV) o sottocutanea (SC) |
| Dosaggi di Epogen | Flaconcini monodose da 2.000–10.000 unità/mL; flaconcini multidose da 20.000 unità con alcol benzilico |
| Dosi iniziali da scheda tecnica | MRC: 50–100 unità/kg 3 volte a settimana; chemioterapia: 150 unità/kg 3 volte a settimana oppure 40.000 unità a settimana |
| Emivita (scheda tecnica) | 4–13 h dopo somministrazione EV nella MRC; circa 40 h (intervallo 16–67 h) dopo somministrazione SC nei pazienti oncologici |
| Avvertenza in riquadro (boxed warning) | Morte, infarto miocardico, ictus, tromboembolia venosa, trombosi dell’accesso vascolare, progressione tumorale |
| Stato negli USA | Farmaco biologico soggetto a prescrizione; non incluso nella tabella III (Schedule III) (21 CFR 1308.13) |
| WADA | Proibita in ogni momento, classe S2.1.1 (sostanza non specificata) |
Che cos’è
L’EPO naturale è una glicoproteina: una catena proteica di 165 amminoacidi a cui sono legate catene zuccherine (glicani), con un peso di circa 30,4 kDa. I reni ne sono la fonte principale. La sua produzione viene attivata dai fattori inducibili dall’ipossia (HIF), proteine che aumentano quando l’ossigeno nei tessuti diminuisce. L’EPO mantiene in vita e fa moltiplicare i precursori dei globuli rossi nel midollo osseo. La carenza di EPO è la causa principale dell’anemia nella malattia renale cronica (MRC) (Jelkmann, Transfus Med Hemother 2013).
Il gene umano dell’EPO è stato clonato nel 1985. Inserito in cellule ovariche di criceto cinese, ha prodotto EPO biologicamente attiva (Lin et al., PNAS 1985). Il primo studio clinico ha somministrato l’ormone ricombinante per via endovenosa tre volte a settimana a 25 pazienti anemici in emodialisi. Dei 18 che hanno ricevuto dosi efficaci, 12 hanno smesso di aver bisogno di trasfusioni e in quattro è aumentata la pressione arteriosa (Eschbach et al., NEJM 1987).
L’epoetina alfa ha la stessa sequenza amminoacidica dell’EPO naturale e agisce con lo stesso meccanismo. La scheda tecnica la descrive come una glicoproteina di 165 amminoacidi di circa 30.400 dalton prodotta in cellule di mammifero (scheda tecnica di Epogen). I tre prodotti statunitensi differiscono principalmente per produttore e formulazione:
| Prodotto | Nome non proprietario | Produttore | Note |
|---|---|---|---|
| Epogen | epoetina alfa | Amgen | Prodotto di riferimento; contiene albumina umana |
| Procrit | epoetina alfa | Janssen (prodotto da Amgen) | Stesso principio attivo di Epogen |
| Retacrit | epoetina alfa-epbx | Pfizer (Hospira) | Biosimilare di Epogen/Procrit, approvato nel 2018 |
Fonti: scheda tecnica di Epogen; scheda tecnica di Procrit; scheda tecnica di Retacrit.
Un «biosimilare» è un farmaco biologico approvato perché altamente simile a un prodotto esistente, senza differenze clinicamente significative, come spiega la scheda tecnica di Retacrit. Il marchio di epoetina alfa di Johnson & Johnson è Eprex (Schellekens & Jiskoot, J Immunotoxicol 2006).
Analoghi a lunga durata d’azione
Due ESA successivi sono stati ingegnerizzati per durare più a lungo nel sangue. Vengono menzionati qui solo per contesto:
- Darbepoetina alfa (Aranesp, approvazione USA 2001) porta 5 catene zuccherine invece di 3. La sua emivita terminale EV è di circa 21 h, approssimativamente il triplo di quella dell’epoetina alfa (scheda tecnica di Aranesp).
- Metossi polietilenglicole-epoetina beta (Mircera, spesso chiamato CERA; approvazione USA 2007) ha una catena di PEG di circa 30.000 dalton legata. La sua emivita terminale è risultata di circa 119 h dopo somministrazione EV e di 124 h dopo somministrazione SC nei pazienti in dialisi peritoneale (scheda tecnica di Mircera).
Entrambe le schede tecniche riportano la stessa avvertenza in riquadro (boxed warning) degli ESA, ed entrambi i farmaci sono elencati nella lista WADA.
Come agisce nell’organismo
L’epoetina alfa fa aumentare la conta dei reticolociti (globuli rossi giovani) entro 10 giorni. La conta dei globuli rossi, l’emoglobina e l’ematocrito (la quota di sangue costituita da globuli rossi) aumentano successivamente, di solito entro 2–6 settimane. L’entità dell’aumento dipende dalla dose (scheda tecnica di Epogen).
| Parametro (scheda tecnica) | Valore |
|---|---|
| Emivita EV, pazienti con MRC | 4–13 h |
| Tempo al picco dopo dose SC | 5–24 h |
| Emivita SC, pazienti oncologici anemici | Circa 40 h (intervallo 16–67 h) |
| 40.000 unità a settimana vs 150 unità/kg 3 volte a settimana | Picco 3–7× più alto, AUC 2–3× più alta, clearance inferiore del 50% |
| Accumulo nell’arco di 4–6 settimane | Nessuno osservato con entrambi i regimi |
Nei pazienti in emodialisi, la scheda tecnica riporta un aumento dell’emoglobina dose-dipendente nell’arco di 2 settimane a dosi iniziali EV somministrate 3 volte a settimana:
| Dose iniziale (3× a settimana EV) | Aumento dell’emoglobina in 2 settimane |
|---|---|
| 50 unità/kg | 0,5 g/dL |
| 100 unità/kg | 0,8 g/dL |
| 150 unità/kg | 1,2 g/dL |
La scheda tecnica aggiunge che in questi pazienti non si osserva una risposta maggiore oltre le 300 unità/kg 3 volte a settimana. La maggior parte dei pazienti con MRC necessita di integratori di ferro durante la terapia e la scheda tecnica consiglia il ferro quando la ferritina è inferiore a 100 mcg/L o la saturazione della transferrina è inferiore al 20%.
La concentrazione di emoglobina aumenta anche per un secondo motivo. In 8 volontari sani a cui è stata somministrata EPO per 15 settimane per mantenere l’ematocrito vicino al 50%, il volume dei globuli rossi è aumentato (da 2.933 a 3.210 mL alla settimana 5), mentre il volume plasmatico è diminuito (da 3.645 a 3.267 mL). Gli autori hanno stimato che il calo del volume plasmatico spiegasse il 38–54% del guadagno nel contenuto arterioso di ossigeno (Lundby et al., J Physiol 2007).
Uso medico approvato
La scheda tecnica di Epogen elenca queste indicazioni (scheda tecnica di Epogen):
| Indicazione | Dose iniziale nell’adulto da scheda tecnica | Condizioni chiave |
|---|---|---|
| Anemia da MRC (in dialisi o non in dialisi) | 50–100 unità/kg 3 volte a settimana, EV o SC | Iniziare quando l’emoglobina è inferiore a 10 g/dL; ridurre o interrompere quando si avvicina a 11 g/dL in dialisi |
| Anemia da zidovudina nell’HIV | 100 unità/kg 3 volte a settimana | Zidovudina ≤ 4.200 mg/settimana ed EPO sierica ≤ 500 mU/mL |
| Anemia da chemioterapia mielosoppressiva | 150 unità/kg SC 3 volte a settimana oppure 40.000 unità SC a settimana | Emoglobina inferiore a 10 g/dL e almeno altri 2 mesi di chemioterapia pianificata; interrompere al termine del ciclo |
| Riduzione delle trasfusioni in chirurgia elettiva non cardiaca e non vascolare | 300 unità/kg al giorno per 15 giorni, oppure 600 unità/kg a settimana × 4 dosi | Emoglobina superiore a 10 e ≤ 13 g/dL; raccomandata la profilassi della TVP |
La scheda tecnica elenca anche i limiti d’uso. Non è stato dimostrato che l’epoetina alfa migliori la qualità della vita, l’affaticamento o il benessere generale. Non è indicata quando ci si attende la guarigione dalla chemioterapia oncologica, nei pazienti oncologici sottoposti esclusivamente a terapia ormonale, biologica o radioterapia, nella chirurgia cardiaca o vascolare, né come sostituto della trasfusione quando l’anemia deve essere corretta immediatamente.
Per la MRC, la scheda tecnica indica di aumentare la dose non più spesso che ogni 4 settimane, di ridurla del 25% o più se l’emoglobina sale di oltre 1 g/dL in qualsiasi periodo di 2 settimane, e segnala che un ulteriore aumento della dose dopo un periodo di incremento di 12 settimane difficilmente porterà benefici e può aumentare il rischio.
Cosa mostra la ricerca
Anemia da malattia renale
In 13 studi su 1.010 pazienti in dialisi trattati con epoetina alfa EV, più del 90% ha avuto un miglioramento dell’emoglobina, e nei tre studi più ampi più del 95% ha evitato le trasfusioni. In uno studio in doppio cieco di 26 settimane su 118 pazienti in dialisi che partivano da circa 7 g/dL, l’emoglobina è salita a circa 11 g/dL con l’epoetina alfa e non è cambiata con il placebo. Anche la tolleranza all’esercizio e la funzionalità fisica riferita dai pazienti sono migliorate (scheda tecnica di Epogen).
Obiettivi di emoglobina più elevati causano danni
Tre ampi studi randomizzati hanno verificato se puntare a un’emoglobina quasi normale nella MRC fosse d’aiuto per il cuore o per i reni. Tutti e tre hanno riscontrato esiti cardiovascolari peggiori nel gruppo con obiettivo più alto e nessun rallentamento dell’insufficienza renale (scheda tecnica di Epogen):
| Studio (n) | Popolazione | Obiettivo di emoglobina, alto vs basso | Principale esito avverso, obiettivo alto |
|---|---|---|---|
| Normal Hematocrit Study (1.265) | Emodialisi con insufficienza cardiaca o coronaropatia | 14 vs 10 g/dL | Mortalità per tutte le cause HR 1,27 (IC 95% 1,04–1,54); decessi 35% vs 29% |
| CHOIR (1.432) | MRC non in dialisi | 13,5 vs 11,3 g/dL | Eventi cardiovascolari maggiori 18% vs 14%, HR 1,34 (IC 95% 1,03–1,74) |
| TREAT (4.038), darbepoetina | MRC con diabete di tipo 2, non in dialisi | 13 vs placebo (soccorso sotto 9 g/dL) | Ictus 2,1% vs 1,1% all’anno, HR 1,92 (IC 95% 1,38–2,68) |
La scheda tecnica afferma che nessuno studio ha individuato un obiettivo di emoglobina, una dose o una strategia di dosaggio che eviti questi rischi.
Pazienti oncologici
Gli ESA riducono le trasfusioni nell’anemia correlata alla chemioterapia, ma gli studi hanno mostrato una sopravvivenza più breve o una crescita tumorale più rapida. In uno studio controllato con placebo su 939 donne con tumore al seno metastatico, la sopravvivenza a 12 mesi è stata del 70% con epoetina alfa contro il 76% con placebo (HR 1,37, IC 95% 1,07–1,75), e lo studio è stato interrotto anticipatamente (scheda tecnica di Epogen).
Una metanalisi ha riunito i dati individuali di 53 studi e 13.933 pazienti oncologici trattati con epoetina alfa, epoetina beta o darbepoetina. Gli ESA hanno aumentato la mortalità durante il periodo di studio attivo (HR combinato 1,17, IC 95% 1,06–1,30) e peggiorato la sopravvivenza globale (HR 1,06, IC 95% 1,00–1,12) (Bohlius et al., Lancet 2009).
Prestazioni di resistenza in atleti sani
Negli studi controllati su uomini sani, l’EPO ha aumentato l’ematocrito e i parametri di laboratorio della capacità aerobica. Se ciò si traduca in tempi di gara più veloci nel mondo reale è meno chiaro.
| Studio | Disegno e n | Regime | Risultati principali |
|---|---|---|---|
| Birkeland et al., MSSE 2000 | RCT in doppio cieco, 20 atleti maschi | 5.000 unità 3 volte a settimana per 4 settimane | Ematocrito dal 42,7% al 50,8%; VO2max +7% (da 63,6 a 68,1 mL/kg/min) |
| Heuberger et al., Lancet Haematol 2017 | RCT in doppio cieco, 48 ciclisti amatoriali allenati | Epoetina beta, media 6.000 UI/settimana SC per 8 settimane | VO2max 60,1 vs 57,4 mL/kg/min; potenza massima 351,6 vs 341,2 W; nessuna differenza nel test sottomassimale di 45 min né nel tempo di gara sul Mont Ventoux |
Il VO2max è la velocità massima con cui l’organismo può utilizzare l’ossigeno. Si noti che lo studio di Heuberger ha utilizzato epoetina beta, un’EPO ricombinante strettamente correlata, e non epoetina alfa.
«L’EPO aggiunge un margine fisso alle prestazioni in gara.» Le evidenze sono contrastanti. I test di laboratorio sullo sforzo massimale migliorano, ma nell’unico studio controllato con placebo che includeva una gara su strada, i tempi di gara non sono risultati diversi (1 h 40 min 32 s vs 1 h 40 min 15 s). Quello studio ha arruolato ciclisti non professionisti e ha testato una sola salita, quindi non esclude effetti nelle competizioni d’élite (Heuberger et al., Lancet Haematol 2017).
Effetti collaterali e rischi
Avvertenza in riquadro (boxed warning)
Le schede tecniche di Epogen, Procrit e Retacrit riportano questa avvertenza in riquadro (boxed warning), condivisa dagli altri ESA (scheda tecnica di Epogen):
- MRC: puntare a un’emoglobina superiore a 11 g/dL ha aumentato il rischio di morte, eventi cardiovascolari gravi e ictus. Usare la dose più bassa che riduce le trasfusioni.
- Tumori: gli ESA hanno ridotto la sopravvivenza globale e/o aumentato la progressione o la recidiva tumorale nei tumori della mammella, del polmone non a piccole cellule, della testa e del collo, linfoidi e della cervice uterina. Usare solo per l’anemia da chemioterapia mielosoppressiva e interrompere al termine del ciclo.
- Chirurgia: è raccomandata la profilassi della trombosi venosa profonda (TVP) a causa di un rischio più elevato di TVP.
In uno studio su 680 pazienti sottoposti a chirurgia spinale senza anticoagulanti, la TVP si è verificata nel 4,7% dei trattati con epoetina alfa contro il 2,1% con le sole cure standard. In uno studio sulla chirurgia di bypass coronarico, sono deceduti 7 pazienti su 126 con Epogen contro nessuno su 56 con placebo.
Reazioni avverse comuni
Negli studi controllati con placebo su pazienti in dialisi, queste reazioni si sono verificate più spesso con l’epoetina alfa (scheda tecnica di Epogen):
| Reazione avversa | Epogen (n = 148) | Placebo (n = 96) |
|---|---|---|
| Ipertensione | 27,7% | 12,5% |
| Artralgia (dolore articolare) | 16,2% | 3,1% |
| Piressia (febbre) | 10,1% | 8,3% |
| Capogiri | 9,5% | 8,3% |
| Coagulazione del circuito di dialisi | 8,1% | 4,2% |
| Trombosi dell’accesso vascolare | 8,1% | 2,1% |
Pressione arteriosa e convulsioni
Circa il 25% dei pazienti in dialisi ha avuto bisogno di iniziare o aumentare i farmaci per la pressione arteriosa dopo l’avvio dell’epoetina alfa. Sono state segnalate encefalopatia ipertensiva e convulsioni, e la scheda tecnica afferma che il farmaco aumenta il rischio di convulsioni nella MRC. L’ipertensione non controllata è una controindicazione.
Aplasia pura della serie rossa
Raramente, i pazienti sviluppano anticorpi che neutralizzano sia il farmaco sia la propria EPO endogena. Ciò causa l’aplasia pura della serie rossa (PRCA), una grave anemia in cui il midollo osseo smette di produrre globuli rossi. Una serie di casi ha descritto 13 pazienti di questo tipo con insufficienza renale cronica (Casadevall et al., NEJM 2002). Molti casi sono stati collegati a Eprex dopo una modifica della formulazione del 1998 che aveva sostituito l’albumina umana con il polisorbato 80 (Schellekens & Jiskoot, J Immunotoxicol 2006). La scheda tecnica statunitense indica di interrompere definitivamente il trattamento e di non passare a un altro ESA se si sviluppa la PRCA.
Altre avvertenze e controindicazioni
La scheda tecnica elenca inoltre:
- reazioni allergiche gravi, tra cui anafilassi e angioedema;
- reazioni cutanee gravi, tra cui la sindrome di Stevens-Johnson e la necrolisi epidermica tossica;
- perdita di risposta, che richiede la ricerca di cause quali carenza di ferro, infezioni, infiammazione o sanguinamento;
- alcol benzilico nei flaconcini multidose, controindicato nei neonati, nei lattanti e nelle donne in gravidanza o in allattamento («gasping syndrome» nei lattanti);
- necessità di una maggiore quantità di eparina durante l’emodialisi per evitare la coagulazione del circuito.
Rischi dell’uso non medico
Non esistono dati controllati sulla sicurezza a lungo termine per l’abuso di EPO in atleti sani. Nello studio di 8 settimane sui ciclisti, gli eventi avversi sono stati lievi (grado 1–2) e simili al placebo (Heuberger et al., Lancet Haematol 2017), ma quello studio era piccolo e strettamente monitorato. I segnali clinici sopra descritti (obiettivi di emoglobina elevati, trombosi, aumento della pressione arteriosa) rappresentano le principali preoccupazioni documentate, e le revisioni descrivono i rischi per la salute derivanti dall’abuso di ESA come potenzialmente irreversibili (Salamin et al., Mol Cell Endocrinol 2018).
Monitoraggio
La scheda tecnica stabilisce questi controlli:
| Cosa | Quando |
|---|---|
| Stato del ferro (ferritina, saturazione della transferrina) | Prima e durante il trattamento |
| Emoglobina | Almeno ogni settimana dopo l’inizio o la modifica della dose fino alla stabilizzazione, poi almeno ogni mese (MRC) |
| Controllo della pressione arteriosa | Prima e durante il trattamento |
| Sintomi neurologici | Attentamente durante i primi mesi (MRC) |
| Anticorpi anti-EPO | Se si sviluppa una grave anemia con bassa conta dei reticolociti |
Doping e rilevabilità
Stato WADA
La Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026 vieta le eritropoietine in ogni momento, in competizione e fuori competizione, nella sezione S2.1.1 (agonisti del recettore dell’eritropoietina). La stessa classe nomina darbepoetine, EPO-Fc, CERA e peptidi EPO-mimetici. Tutte le sostanze S2 sono sostanze non specificate. Le classi correlate includono i farmaci attivatori di HIF come roxadustat e daprodustat (S2.1.2), mentre il metodo M1 vieta le trasfusioni di sangue e altre manipolazioni ematiche.
Rilevamento diretto
Nel 2000, il laboratorio nazionale antidoping francese ha pubblicato un test sulle urine che separa l’EPO ricombinante da quella naturale mediante focalizzazione isoelettrica, che ordina le varianti proteiche in base alla carica elettrica (Lasne & de Ceaurriz, Nature 2000). L’EPO urinaria naturale è presente a sole 1 UI/L circa e mostra più di 10 varianti di carica, e il profilo cambia nettamente dopo la somministrazione dell’ormone ricombinante (Lasne et al., Anal Biochem 2002). Oggi si utilizzano anche metodi di elettroforesi su gel (SAR-PAGE e SDS-PAGE) (Martin et al., Drug Test Anal 2021).
Poiché l’emivita EV è di sole poche ore, la finestra per il rilevamento diretto è breve (Dehnes et al., Drug Test Anal 2013). In uno studio su piccole «microdosi» ripetute, metodi migliorati hanno rilevato l’EPO nel sangue e nelle urine 24–72 h dopo una dose. L’analisi SDS-PAGE sulle urine ha identificato il 100% dei campioni a 48 h e il 91% a 72 h (Martin et al., Drug Test Anal 2021).
Rilevamento indiretto
Dal dicembre 2009, la WADA applica le linee guida del Passaporto Biologico dell’Atleta (Athlete Biological Passport). Il passaporto monitora nel tempo i marcatori dei globuli rossi e dei reticolociti di un atleta e segnala le variazioni non fisiologiche. Ciò consente di istruire casi anche quando il farmaco in sé non è più rilevabile (Jelkmann & Lundby, Blood 2011). In un primo studio clinico, un marcatore ematico della produzione di globuli rossi (il recettore solubile della transferrina) è rimasto elevato solo per circa 1 settimana dopo l’EPO, mentre il guadagno nel VO2max è durato più a lungo (Birkeland et al., MSSE 2000).
Punti chiave
- Una copia di un ormone naturale. L’epoetina alfa ha la stessa sequenza amminoacidica dell’EPO umana e aumenta la produzione di globuli rossi, con un incremento dell’emoglobina nell’arco di 2–6 settimane.
- Approvata per anemie specifiche. Gli usi indicati in scheda tecnica riguardano l’anemia da MRC, da zidovudina e da chemioterapia mielosoppressiva, oltre alla riduzione delle trasfusioni in determinati interventi di chirurgia elettiva.
- Di più non significa meglio. Gli studi che puntavano a un’emoglobina di 13–14 g/dL hanno aumentato il rischio di morte, infarto miocardico, ictus e trombosi, e gli ESA hanno ridotto la sopravvivenza in diversi tumori.
- Guadagni in laboratorio, guadagni incerti in gara. Negli uomini sani, l’EPO ha aumentato l’ematocrito e il VO2max, ma l’unico studio controllato con placebo con una gara su strada non ha riscontrato differenze nel tempo di gara.
- Vietata e rilevabile. La WADA proibisce l’EPO e i suoi analoghi a lunga durata d’azione in ogni momento; i test su urine e sangue rilevano l’uso recente, mentre il Passaporto Biologico dell’Atleta ne traccia gli effetti nel tempo.
Fonti
- Amgen. Epogen (epoetin alfa) injection, prescribing information. DailyMed.
- Janssen Products. Procrit (epoetin alfa) injection, prescribing information. DailyMed.
- Pfizer. Retacrit (epoetin alfa-epbx) injection, prescribing information. DailyMed.
- Amgen. Aranesp (darbepoetin alfa) injection, prescribing information. DailyMed.
- Vifor (International). Mircera (methoxy polyethylene glycol-epoetin beta) injection, prescribing information. DailyMed.
- World Anti-Doping Agency. World Anti-Doping Code International Standard: Prohibited List 2026. WADA 2026 Prohibited List.
- Jelkmann W. Physiology and pharmacology of erythropoietin. Transfus Med Hemother. 2013;40(5):302–309. PubMed.
- Lin FK, Suggs S, Lin CH, et al. Cloning and expression of the human erythropoietin gene. Proc Natl Acad Sci U S A. 1985;82(22):7580–7584. PubMed.
- Eschbach JW, Egrie JC, Downing MR, et al. Correction of the anemia of end-stage renal disease with recombinant human erythropoietin. Results of a combined phase I and II clinical trial. N Engl J Med. 1987;316(2):73–78. PubMed.
- Lundby C, Thomsen JJ, Boushel R, et al. Erythropoietin treatment elevates haemoglobin concentration by increasing red cell volume and depressing plasma volume. J Physiol. 2007;578(Pt 1):309–314. PubMed.
- Bohlius J, Schmidlin K, Brillant C, et al. Recombinant human erythropoiesis-stimulating agents and mortality in patients with cancer: a meta-analysis of randomised trials. Lancet. 2009;373(9674):1532–1542. PubMed.
- Birkeland KI, Stray-Gundersen J, Hemmersbach P, et al. Effect of rhEPO administration on serum levels of sTfR and cycling performance. Med Sci Sports Exerc. 2000;32(7):1238–1243. PubMed.
- Heuberger JAAC, Rotmans JI, Gal P, et al. Effects of erythropoietin on cycling performance of well trained cyclists: a double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Haematol. 2017;4(8):e374–e386. PubMed.
- Casadevall N, Nataf J, Viron B, et al. Pure red-cell aplasia and antierythropoietin antibodies in patients treated with recombinant erythropoietin. N Engl J Med. 2002;346(7):469–475. PubMed.
- Schellekens H, Jiskoot W. Erythropoietin-associated PRCA: still an unsolved mystery. J Immunotoxicol. 2006;3(3):123–130. PubMed.
- Salamin O, Kuuranne T, Saugy M, et al. Erythropoietin as a performance-enhancing drug: its mechanistic basis, detection, and potential adverse effects. Mol Cell Endocrinol. 2018;464:75–87. PubMed.
- Lasne F, de Ceaurriz J. Recombinant erythropoietin in urine. Nature. 2000;405(6787):635. PubMed.
- Lasne F, Martin L, Crepin N, et al. Detection of isoelectric profiles of erythropoietin in urine: differentiation of natural and administered recombinant hormones. Anal Biochem. 2002;311(2):119–126. PubMed.
- Dehnes Y, Shalina A, Myrvold L. Detection of recombinant EPO in blood and urine samples with EPO WGA MAIIA, IEF and SAR-PAGE after microdose injections. Drug Test Anal. 2013;5(11-12):861–869. PubMed.
- Martin L, Martin JA, Collot D, et al. Improved detection methods significantly increase the detection window for EPO microdoses. Drug Test Anal. 2021;13(1):101–112. PubMed.
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- US Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. eCFR.