O estradiol tópico (transdérmico) é o 17β-estradiol puro, o principal estrogênio humano, administrado pela pele por meio de um adesivo, gel ou spray em vez de ser engolido ou injetado. Nos EUA, é vendido como adesivos semanais ou de duas vezes por semana (Climara, Vivelle-Dot, Menostar e genéricos), géis diários (EstroGel, Divigel) e um spray diário (Evamist). Dependendo do produto, as bulas abrangem as ondas de calor da menopausa, a atrofia vaginal, a deficiência de estrogênio por hipogonadismo ou insuficiência ovariana e a prevenção da osteoporose pós-menopausa.
O fato mais importante é que a administração pela pele evita o metabolismo de primeira passagem no fígado. A bula do Climara observa que a disponibilidade sistêmica é cerca de 20 vezes maior do que com a administração oral. Grandes estudos observacionais associam a via transdérmica a um aumento pequeno ou nulo do risco de coágulos sanguíneos, ao contrário do estrogênio oral. No entanto, esses estudos não foram randomizados, e todas as bulas dos EUA ainda trazem uma advertência em destaque (boxed warning). Em fevereiro de 2026, a FDA (agência reguladora dos EUA) aprovou as primeiras bulas que retiraram dessa advertência as menções a doença cardiovascular, câncer de mama e demência.
Esta página resume o que relatam as bulas da FDA, os estudos observacionais e os ensaios randomizados. Ela tem fins apenas educativos e não é aconselhamento médico.
| Propriedade | Detalhe |
|---|---|
| Classe do medicamento | Estrogênio (17β-estradiol, sem éster) |
| Produtos nos EUA | Adesivos: Climara, Vivelle-Dot, Menostar; géis: EstroGel 0,06%, Divigel 0,1%; spray: Evamist |
| Via | Transdérmica: adesivo no abdome ou na nádega; gel no braço ou na coxa; spray na parte interna do antebraço |
| Concentrações aprovadas | Adesivos 0,014–0,1 mg/dia; géis 0,25–1,25 mg de estradiol/dia (Divigel) ou 0,75 mg/dia (EstroGel); spray 1,53 mg por borrifada, 1–3 borrifadas/dia |
| Meia-vida (bulas) | ≈36 h após EstroGel; ≈10 h após Divigel; 5,9–7,7 h após Vivelle-Dot. Os níveis com adesivo voltam ao valor basal em até 24 h após a remoção |
| Principal dado cinético | Sem metabolismo hepático de primeira passagem; Climara 0,1 mg/dia produz estradiol médio de ≈87–106 pg/mL |
| Advertência em destaque | Câncer de endométrio em mulheres com útero (todas as bulas); bulas mais antigas também citam doença cardiovascular, câncer de mama e demência |
| Situação nos EUA | Somente com receita; não é uma substância controlada |
| Situação na WADA | Não consta da Lista Proibida de 2026 (inibidores da aromatase e antiestrogênios constam, em S4) |
O que é
O estradiol é estra-1,3,5(10)-trieno-3,17β-diol, fórmula C₁₈H₂₄O₂, peso molecular 272,39 g/mol (bula do Divigel). Os produtos tópicos contêm o hormônio livre, não um éster. Não há nada a ser clivado, então um adesivo de “0,05 mg/dia” significa 0,05 mg de estradiol por dia chegando ao organismo.
O estradiol age sobre dois receptores nucleares de estrogênio cuja proporção varia conforme o tecido. Ele também reduz o LH e o FSH, os hormônios hipofisários que estimulam os ovários e os testículos, por retroalimentação negativa (bula do Climara). Essa retroalimentação é o motivo pelo qual o estradiol transdérmico pode suprimir a testosterona em homens (veja abaixo).
Os produtos diferem no veículo, no tempo de uso e na dose, não no hormônio:
| Produto | Forma | Dosagem aprovada | Indicações aprovadas |
|---|---|---|---|
| Climara | Adesivo matricial, 6,5–25 cm² | 0,025–0,1 mg/dia, um adesivo por semana; iniciar com 0,025 mg/dia | Ondas de calor; atrofia vulvar e vaginal; hipoestrogenismo por hipogonadismo, castração ou insuficiência ovariana primária; prevenção da osteoporose |
| Vivelle-Dot | Adesivo matricial, 2,5–10 cm² | 0,025–0,1 mg/dia, duas vezes por semana; iniciar com 0,0375 mg/dia (0,025 mg/dia para os ossos) | As mesmas quatro do Climara |
| Menostar | Adesivo matricial, 3,25 cm² | 14 mcg/dia, um adesivo por semana | Somente prevenção da osteoporose |
| EstroGel 0,06% | Gel hidroalcoólico, bomba dosadora | 1,25 g de gel (0,75 mg de estradiol) por dia, do punho ao ombro em um braço | Ondas de calor; atrofia vulvar e vaginal |
| Divigel 0,1% | Gel em sachês de dose única | 0,25–1,25 g de gel (0,25–1,25 mg de estradiol) por dia na parte superior da coxa | Ondas de calor |
| Evamist | Spray a 1,7%, bomba dosadora | 1 borrifada por dia na parte interna do antebraço, até 3 | Ondas de calor |
Quando a atrofia vaginal é o único problema, as bulas do EstroGel e do Climara orientam considerar primeiro os produtos de estrogênio vaginal. Esses produtos locais de baixa dose são uma categoria diferente e não são abordados aqui. O estradiol injetável tem páginas próprias: valerato de estradiol e cipionato de estradiol.
Farmacocinética
O estradiol atravessa a pele por difusão passiva. A camada mais externa da pele (estrato córneo) é a etapa limitante da velocidade. Depois de absorvido, ele é distribuído, ligado à SHBG e à albumina e metabolizado como o estradiol produzido pelo próprio corpo. O fígado o converte de forma reversível em estrona, em parte pela CYP3A4, e ele é excretado na urina como conjugados (bula do EstroGel).
Como o estradiol absorvido chega à circulação geral antes de passar pelo fígado, muito menos de cada dose é perdido. A bula do Climara situa a disponibilidade sistêmica em cerca de 20 vezes a do estradiol oral. O Divigel produz razões estradiol/estrona de 0,42–0,65 no estado de equilíbrio (bula do Divigel). As bulas afirmam que a importância clínica de evitar o metabolismo de primeira passagem “não foi determinada”.
Dados das bulas em mulheres na pós-menopausa:
| Produto e dose | Estudo | Níveis de estradiol | Observações |
|---|---|---|---|
| Climara 0,025 mg/dia | Dose única, n = 24 | Pico 32, média 22 pg/mL | Abdome |
| Climara 0,1 mg/dia | Dose única, abdome n = 139; nádega n = 38 | Média 87 pg/mL (abdome), 106 pg/mL (nádega) | Pico e média 25% e 17% mais altos na nádega |
| Climara 0,1 mg/dia | 3 adesivos semanais, n = 24 | Pico ≈100, vale ≈35 pg/mL | Curvas quase idênticas a cada semana; acúmulo pequeno ou nulo |
| Vivelle 0,0375 e 0,1 mg/dia | 3 aplicações, n = 17 | 25 e 79 pg/mL acima do basal | Acima do basal em 4 h; de volta ao basal em até 24 h após a remoção |
| EstroGel 1,25 g (0,75 mg) | Diariamente por 14 dias, n = 24 | Pico 46,4, média 28,3 pg/mL | Meia-vida ≈36 h |
| Evamist 1, 2 ou 3 borrifadas | Diariamente por 14 dias, n = 72 | Média 19,6; 30,7; 30,9 pg/mL | Estado de equilíbrio após 7–8 dias |
| Divigel 0,25–1,25 g | Diariamente por 14 dias | Aproximadamente proporcional à dose | Estado de equilíbrio até o dia 12; meia-vida ≈10 h |
Duas características se destacam. A variabilidade entre pessoas é grande: a bula do Climara relata um desvio padrão relativo de cerca de 50% nos parâmetros cinéticos no abdome. E as meias-vidas listadas acima descrevem a rapidez com que os níveis caem depois que um adesivo é removido ou que o efeito de uma dose de gel passa, e não uma propriedade fixa do estradiol.
O que altera a absorção de géis e sprays
- Lavagem: lavar o local 1 hora após a aplicação reduziu a exposição de 24 horas em 22% com o EstroGel e em 30–38% com o Divigel.
- Hidratante e protetor solar: com um gel a 0,06%, o hidratante aplicado 1 hora depois aumentou a exposição (AUC) em 38% e os níveis de pico em 73%, enquanto o protetor solar reduziu ambos em 16% (bula do EstroGel).
- Base alcoólica: géis como o Divigel (56% de álcool) são inflamáveis até secarem.
Uso médico aprovado
Todos os produtos são aprovados para mulheres, principalmente após a menopausa. As bulas do Climara e do Vivelle-Dot também abrangem o hipoestrogenismo por hipogonadismo, castração ou insuficiência ovariana primária. As bulas dizem:
- Mulheres com útero geralmente devem usar também um progestágeno para reduzir o risco de câncer de endométrio. Mulheres sem útero geralmente não precisam.
- Usar a menor dose eficaz pelo menor tempo compatível com os objetivos do tratamento, e reavaliar periodicamente.
- Os ajustes de dose seguem a resposta clínica. A bula do Divigel acrescenta que os níveis séricos de FSH e estradiol não são úteis para o manejo das ondas de calor.
A bula do Divigel de fevereiro de 2026 acrescenta uma orientação sobre o momento de início: considerar iniciá-lo em mulheres com menos de 60 anos ou em até 10 anos após o início da menopausa (bula do Divigel).
O que a pesquisa mostra
Ondas de calor e ossos nos estudos das bulas
As bulas relatam os seguintes estudos controlados por placebo:
| Produto | Estudo | Resultado |
|---|---|---|
| Divigel 0,25; 0,5; 1,0 g/dia | 12 semanas, 495 mulheres na pós-menopausa com pelo menos 50 ondas de calor moderadas a graves/semana | Frequência e intensidade caíram significativamente na semana 4 com 0,5 e 1,0 g; na semana 7 com 0,25 g; todas as doses significativas na semana 12 |
| EstroGel 1,25 g/dia | 12 semanas, 145 mulheres | Queda significativa de frequência e intensidade nas semanas 4 e 12 |
| Menostar 14 mcg/dia | 2 anos, 417 mulheres de 60–80 anos com útero, todas usando cálcio e vitamina D | DMO da coluna lombar +2,3% após 1 ano e +3,0% após 2 anos vs. +0,5% com placebo; quadril +0,84% vs. −0,71% após 2 anos (p menor que 0,001) |
Coágulos sanguíneos: oral vs. transdérmico
O estrogênio oral aumenta o risco de tromboembolismo venoso (TEV, coágulos nas veias das pernas ou nos pulmões). Se a administração pela pele evita esse risco só foi estudado de forma observacional:
| Estudo | Desenho | Risco de coágulo (TEV) com estrogênio transdérmico | Comparação com a via oral |
|---|---|---|---|
| ESTHER (Canonico et al., Circulation 2007) | Estudo caso-controle francês; 271 casos, 610 controles, idades de 45–70 anos | OR 0,9 (IC 95% 0,4–2,1) | Oral OR 4,2 (IC 95% 1,5–11,6) |
| Metanálise (Canonico et al., BMJ 2008) | 8 estudos observacionais, 9 ECRs | OR 1,2 (IC 95% 0,9–1,7) nos dados observacionais | Oral OR 2,5 (IC 95% 1,9–3,4); mais alto no primeiro ano |
| QResearch e CPRD (Vinogradova et al., BMJ 2019) | Estudo caso-controle aninhado britânico; 80.396 casos, 391.494 controles | OR 0,93 (IC 95% 0,87–1,01) | Oral OR 1,58 (IC 95% 1,52–1,64) |
O ESTHER também constatou que o tipo de progestágeno fazia diferença: os derivados do norpregnano foram associados a cerca de 4 vezes o risco de TEV, enquanto a progesterona micronizada não. Nenhum ensaio randomizado foi grande o suficiente para comparar diretamente as taxas de coágulos entre as vias.
AVC
Um estudo caso-controle britânico com 15.710 AVCs (acidentes vasculares cerebrais) em mulheres de 50–79 anos não encontrou aumento do risco com a terapia de reposição hormonal (TRH) transdérmica no geral (razão de taxas 0,95, IC 95% 0,75–1,20) (Renoux et al., BMJ 2010). Os resultados diferiram conforme a dose do adesivo:
- adesivos de baixa dose de estrogênio: razão de taxas 0,81 (IC 95% 0,62–1,05);
- adesivos de alta dose: razão de taxas 1,89 (IC 95% 1,15–3,11);
- TRH oral, para comparação: razão de taxas 1,28 (IC 95% 1,15–1,42).
Os autores observaram que não era possível descartar confusão residual.
Aterosclerose: o estudo KEEPS
O KEEPS randomizou 727 mulheres saudáveis de 42–58 anos, entre 6–36 meses após a última menstruação, para estrogênios conjugados orais 0,45 mg/dia, estradiol transdérmico 50 mcg/dia (cada um com progesterona oral cíclica) ou placebo por 4 anos (Harman et al., Ann Intern Med 2014). Resultados:
- O espessamento da parede da carótida (o desfecho primário) progrediu no mesmo ritmo, cerca de 0,007 mm/ano, nos três grupos.
- As alterações do cálcio coronariano não diferiram, e nenhum dos dois medicamentos alterou a pressão arterial.
- O estrogênio oral melhorou o LDL e o HDL, mas elevou a proteína C reativa e a SHBG. O estradiol transdérmico reduziu a resistência à insulina.
- O estudo não tinha poder estatístico para avaliar infartos ou AVCs.
Homens: estradiol transdérmico no câncer de próstata
Os estudos britânicos PATCH e STAMPEDE testaram adesivos de estradiol em alta dose (adesivos de 100 mcg/24 h, vários usados ao mesmo tempo) como alternativa aos agonistas de LHRH, os medicamentos padrão usados para suprimir a testosterona no câncer de próstata. A lógica é que a retroalimentação do estrogênio suprime a testosterona, enquanto a administração pela pele contorna o metabolismo hepático de primeira passagem e deveria evitar a toxicidade cardiovascular observada com o estrogênio oral (Langley et al., Lancet 2021).
| Publicação | n | Principal achado |
|---|---|---|
| Langley et al., Eur Urol 2016 | 74 (subestudo ósseo) | DMO da coluna lombar +6,0% após 1 ano com adesivos vs. −1,4% com agonistas de LHRH |
| Langley et al., Lancet 2021 | 1694 | Nenhuma diferença no tempo até o primeiro evento cardiovascular (HR 1,11, IC 95% 0,80–1,53); níveis de castração aos 3 meses em 93% nos dois braços |
| Langley et al., NEJM 2026 | 1360, câncer localmente avançado | Sobrevida livre de metástases em 3 anos de 87,1% vs. 85,9% (HR 0,96), atingindo a não inferioridade; sobrevida global em 5 anos de 81,1% vs. 79,2% (HR 0,90, IC 95% 0,75–1,07) |
O equilíbrio entre efeitos colaterais foi consistente. No estudo de 2026, as ondas de calor afetaram 44% com adesivos vs. 89% com agonistas de LHRH, enquanto a ginecomastia (crescimento das mamas) afetou 85% vs. 42%. Esse uso não consta de nenhuma bula dos EUA.
Terapia hormonal de afirmação de gênero (off-label)
A diretriz da Endocrine Society lista adesivos de estradiol transdérmico de 0,025–0,2 mg/dia, com troca do adesivo a cada 3–5 dias, como uma opção para mulheres trans. Ela recomenda manter o estradiol sérico no máximo em 100–200 pg/mL e a testosterona abaixo de 50 ng/dL, com dosagens a cada 3 meses (Hembree et al., JCEM 2017). Esse uso não consta das bulas dos EUA.
Efeitos colaterais e riscos
Advertência em destaque
Todas as bulas de estradiol tópico dos EUA analisadas aqui trazem uma advertência em destaque. Seu conteúdo agora depende da versão da bula:
- Bulas mais antigas (versões de Climara, Vivelle-Dot, Menostar, EstroGel e Evamist no DailyMed em 2026): câncer de endométrio, distúrbios cardiovasculares, provável demência e câncer de mama.
- Bulas atualizadas: em 12 de fevereiro de 2026, a FDA aprovou as seis primeiras bulas revisadas de terapia hormonal da menopausa, retirando da advertência em destaque as menções a distúrbios cardiovasculares, câncer de mama e provável demência (FDA, 2026). A bula do Divigel de fevereiro de 2026 mantém no quadro apenas “câncer de endométrio com estrogênio sem oposição em mulheres com útero”. Os riscos cardiovasculares e de câncer continuam em sua seção de Advertências e Precauções.
As menções retiradas vieram da Women’s Health Initiative (WHI), que testou estrogênios conjugados orais, e não estradiol transdérmico. As bulas dizem que a relevância desses achados para “outras vias de administração” não é conhecida. Resultados selecionados do estudo WHI com estrogênio isolado (10.739 mulheres, 7,1 anos), conforme relatados na bula do Divigel:
| Evento | Todas as idades 50–79, RR (IC 95%) | Idades 50–59, RR (IC 95%) |
|---|---|---|
| AVC | 1,35 (1,07–1,70) | 0,99 (0,53–1,85) |
| Trombose venosa profunda | 1,48 (1,06–2,07) | 1,66 (0,75–3,67) |
| Câncer de mama invasivo | 0,79 (0,61–1,02) | 0,82 (0,50–1,34) |
| Fratura de quadril | 0,67 (0,46–0,96) | 5,01 (0,59–42,91) |
Câncer de endométrio e outros cânceres
- Câncer de endométrio: com estrogênio sem oposição em mulheres com útero, o risco é de 2–12 vezes o de não usuárias, e de 15–24 vezes com uso por 5–10 anos ou mais. Ele persiste por pelo menos 8–15 anos após a interrupção. Um progestágeno reduz a taxa de hiperplasia endometrial.
- Câncer de mama: uma grande metanálise citada na bula do Divigel encontrou RR 1,33 (IC 95% 1,28–1,38) para uso atual de estrogênio isolado por 5–14 anos, embora o estudo WHI com estrogênio isolado não tenha mostrado aumento.
- Câncer de ovário: RR 1,37 (IC 95% 1,26–1,50) para uso atual de estrogênio isolado em uma metanálise citada na mesma bula.
Transferência para outras pessoas a partir de géis e sprays
Ao contrário dos adesivos, os géis e sprays deixam estradiol na pele, que pode passar para outras pessoas pelo contato:
- O Evamist tem uma advertência em destaque sobre isso. Relatos pós-comercialização descrevem desenvolvimento do broto mamário e nódulos mamários em meninas pré-púberes, e ginecomastia em meninos pré-púberes, após contato com a pele de quem usa o produto. A maioria dos casos se resolveu quando a exposição cessou. A bula também alerta que animais de estimação, especialmente os pequenos, podem ser prejudicados (bula do Evamist).
- Nos estudos de transferência das bulas, 5 minutos de contato com o antebraço 1 hora após o Evamist aumentaram em 4% a exposição ao estradiol de um parceiro do sexo masculino. A transferência do Divigel para homens foi descrita como “inconclusiva”. O EstroGel não mostrou alteração em mulheres que tiveram contato por 15 minutos 1 hora após a aplicação.
- As bulas orientam deixar o produto secar, cobrir o local com roupa e lavar as mãos.
Efeitos colaterais comuns e na pele
- Estudos agrupados do Climara (614 mulheres, 3 meses): dor de cabeça 5–18%, edema 0,5–13%, dor abdominal 0–16% conforme a dose, vs. 10%, 6% e 8% com placebo. A bula lista dor nas mamas, infecções das vias aéreas superiores, dor de cabeça, dor abdominal, dor e edema como os mais comuns (10% ou mais).
- Vivelle-Dot: vermelhidão e irritação no local de aplicação em 3,2% ou menos das pacientes.
- Divigel: reações no local de aplicação em menos de 1%; as reações mais comuns acima do placebo (mais de 5%) foram sangramento irregular, sensibilidade mamária, candidíase vaginal, nasofaringite e infecção das vias aéreas superiores.
Outros riscos nas bulas
- Doença da vesícula biliar com necessidade de cirurgia, aumentada de 2 a 4 vezes em mulheres na pós-menopausa.
- Hipercalcemia grave em mulheres com câncer de mama e metástases ósseas.
- Trombose vascular da retina; pancreatite em mulheres com triglicerídeos altos; retenção de líquidos.
- Aumento da globulina ligadora de tiroxina, de modo que mulheres em uso de hormônio tireoidiano podem precisar de uma dose maior.
- Piora de angioedema hereditário, asma, diabetes, epilepsia, enxaqueca, porfiria e lúpus.
Interações medicamentosas
O estradiol é metabolizado em parte pela CYP3A4. Indutores como erva-de-são-joão, fenobarbital, carbamazepina e rifampicina podem reduzir os níveis de estrogênio. Inibidores como eritromicina, claritromicina, cetoconazol, itraconazol, ritonavir e suco de toranja podem aumentá-los (bula do Divigel).
Quem não deve usar
A bula do Divigel de fevereiro de 2026 lista:
- sangramento genital anormal de causa desconhecida;
- câncer de mama atual ou prévio, ou outro câncer dependente de estrogênio;
- trombose venosa profunda, embolia pulmonar, AVC ou infarto ativos ou prévios;
- insuficiência ou doença hepática;
- deficiência de proteína C, proteína S ou antitrombina, ou outros distúrbios de coagulação conhecidos;
- anafilaxia, angioedema ou hipersensibilidade conhecidos ao produto.
As bulas orientam interromper imediatamente se ocorrer um coágulo ou AVC e, se possível, 4–6 semanas antes de uma cirurgia com alto risco de coágulos.
Situação regulatória e abastecimento
- EUA: estrogênio vendido somente com receita. O estradiol não está entre as substâncias listadas na Lista III (Schedule III) (21 CFR 1308.13).
- Bulas em transição: a pedido da FDA, 29 empresas enviaram bulas revisadas de terapia hormonal da menopausa; as seis aprovadas em fevereiro de 2026 foram o primeiro lote (FDA, 2026).
- Abastecimento: em uma atualização vigente em setembro de 2026, a FDA relatou que alguns pacientes tiveram dificuldade para obter seus adesivos de estradiol habituais depois que a demanda aumentou. A oferta havia “quase dobrado” no ano anterior, e a FDA estava trabalhando com todos os seis fabricantes (atualização da FDA sobre a disponibilidade dos adesivos).
- Esporte: o estradiol não consta da Lista Proibida 2026 da WADA. Os inibidores da aromatase (S4.1) e os antiestrogênios e SERMs (S4.2) são proibidos.
Pontos principais
- Mesmo hormônio, via diferente. Adesivos, géis e sprays levam estradiol não esterificado pela pele e evitam o metabolismo hepático de primeira passagem.
- Efeito curto após a remoção. Os níveis com adesivo caem ao valor basal em até 24 horas após a remoção. As meias-vidas das bulas vão de cerca de 6–8 horas (Vivelle-Dot) a cerca de 36 horas (EstroGel).
- Sinal de coágulo menor, mas não vindo de ensaios randomizados. Grandes estudos caso-controle não encontraram aumento claro de TEV com estrogênio transdérmico (OR 0,9–0,93), em comparação com OR 1,6–4,2 para a via oral.
- A advertência em destaque está mudando. Desde fevereiro de 2026, as bulas atualizadas mantêm no quadro apenas a advertência sobre câncer de endométrio. Mulheres com útero geralmente ainda precisam de um progestágeno.
- Géis e sprays podem ser transferidos. Crianças expostas à pele tratada com Evamist de quem usa o produto tiveram alterações nas mamas; os adesivos evitam isso.
- Também usado em homens. No câncer de próstata, os adesivos de alta dose se igualaram aos agonistas de LHRH em sobrevida livre de metástases, com menos ondas de calor e mais ginecomastia.
Fontes
- Bayer HealthCare Pharmaceuticals. Climara (estradiol transdermal system), informações de prescrição. DailyMed.
- Sandoz Inc. Vivelle-Dot (estradiol transdermal system), informações de prescrição. DailyMed.
- Bayer HealthCare Pharmaceuticals. Menostar (estradiol transdermal system), informações de prescrição. DailyMed.
- Ascend Therapeutics US. EstroGel 0.06% (estradiol gel), informações de prescrição. DailyMed.
- Vertical Pharmaceuticals. Divigel (estradiol gel) 0.1%, informações de prescrição, revisadas em fevereiro de 2026. DailyMed.
- Padagis US. Evamist (estradiol transdermal spray), informações de prescrição. DailyMed.
- US Food and Drug Administration. FDA approves labeling changes to menopausal hormone therapy products. 12 de fevereiro de 2026. FDA.
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