Oreksyna A, nazywana również hipokretyną-1, to neuropeptyd wytwarzany przez niewielkie skupisko neuronów w podwzgórzu. Jest jednym z głównych sygnałów mózgowych odpowiadających za utrzymanie czuwania. Dwa zespoły badawcze opisały ją niezależnie od siebie w 1998 r. – jeden nazwał te peptydy „oreksynami”, a drugi „hipokretynami” (Sakurai et al., Cell 1998; de Lecea et al., PNAS 1998).
Najważniejszym faktem dotyczącym oreksyny A jest to, co dzieje się w przypadku jej braku. Osoby z narkolepsją typu 1 (narkolepsją z katapleksją) utraciły większość neuronów wytwarzających oreksynę, a stężenie oreksyny A w ich płynie mózgowo-rdzeniowym jest bardzo niskie lub niewykrywalne. Układ oreksynowy jest obecnie celem zatwierdzonych leków: blokerów receptorów oreksynowych stosowanych w bezsenności oraz – od sierpnia 2026 r. – doustnego agonisty receptora oreksynowego stosowanego w narkolepsji typu 1. Sama oreksyna A nie jest zatwierdzonym lekiem. U ludzi badano ją wyłącznie w pojedynczych dawkach donosowych w kilku niewielkich badaniach pilotażowych.
Ta strona podsumowuje to, o czym informują publikacje opisujące odkrycie, badania kliniczne i charakterystyki produktów FDA (amerykańskiej Agencji Żywności i Leków). Ma charakter wyłącznie edukacyjny i nie stanowi porady medycznej.
| Właściwość | Szczegóły |
|---|---|
| Typ | Endogenny neuropeptyd (cząsteczka sygnałowa mózgu) z podwzgórza |
| Inne nazwy | Hipokretyna-1, Hcrt-1, OXA |
| Budowa | 33 aminokwasy, dwa wewnętrzne mostki disiarczkowe, zablokowana na obu końcach; taka sama sekwencja u ludzi, szczurów i myszy |
| Receptory | Wiąże oba receptory oreksynowe (OX1R i OX2R) z wysokim powinowactwem |
| Rola w chorobie | Utracona w narkolepsji typu 1; stężenie hipokretyny-1 w płynie mózgowo-rdzeniowym poniżej 110 pg/mL ma znaczenie diagnostyczne |
| Status zatwierdzenia | Nie jest zatwierdzonym lekiem; dane u ludzi ograniczają się do pojedynczych badawczych dawek donosowych (435–500 nmol) |
| Okres półtrwania | ≈27 min w osoczu szczurów po wlewie dożylnym; brak danych farmakokinetycznych u ludzi |
| Zatwierdzone leki działające na ten układ | Suworeksant, lemboreksant, daridoreksant (antagoniści receptora, bezsenność, wykaz IV w USA); oweporekston (agonista OX2R, narkolepsja typu 1, zatwierdzony w sierpniu 2026 r.) |
| Status WADA | Niewymieniona na Liście zabronionych substancji i metod z 2026 r.; klasa S0 obejmuje substancje niezatwierdzone do stosowania terapeutycznego u ludzi |
Czym jest
Oreksyna A i oreksyna B powstają w wyniku rozszczepienia tego samego białka prekursorowego – preprooreksyny (Scammell and Winrow, Annu Rev Pharmacol Toxicol 2011). Oba peptydy różnią się kształtem:
| Cecha | Oreksyna A | Oreksyna B |
|---|---|---|
| Długość | 33 aminokwasy | 28 aminokwasów |
| Kształt | Utrzymywana w pofałdowanym kształcie przez dwa mostki disiarczkowe | Liniowa, prawdopodobnie tworzy dwie helisy |
| Końce | Przedni koniec zamknięty w pierścień (piroglutamylowy); koniec ogonowy amidowany | Koniec ogonowy amidowany |
| Różnice międzygatunkowe | Identyczna u ludzi i myszy | Dwa aminokwasy różnią się między ludźmi a myszami |
| Preferencja receptorowa | Zarówno OX1R, jak i OX2R | Głównie OX2R |
Zabezpieczone końce i mostki disiarczkowe prawdopodobnie chronią oreksynę A przed rozkładem, co może tłumaczyć jej dłużej utrzymujące się działanie w porównaniu z oreksyną B w badaniach na zwierzętach (Scammell and Winrow 2011). PubChem wymienia tę cząsteczkę (CID 56842143) ze wzorem sumarycznym C₁₅₂H₂₄₃N₄₇O₄₄S₄ i masą cząsteczkową 3561,1 g/mol (PubChem).
Receptory
Oreksyny działają na dwa receptory sprzężone z białkiem G (receptory przekazujące sygnał do wnętrza komórki za pośrednictwem białek G): OX1R i OX2R. W pierwotnych doświadczeniach dotyczących wiązania receptor OX1R wiązał oreksynę A znacznie silniej niż oreksynę B (IC50 20 nM vs 420 nM; niższa wartość oznacza silniejsze wiązanie). Receptor OX2R wiązał oba peptydy z podobną siłą (38 nM i 36 nM) (Scammell and Winrow 2011, podsumowując Sakurai et al. 1998). Aktywacja tych receptorów na ogół pobudza docelowy neuron.
Skąd pochodzi i jak działa
Ludzki mózg ma około 50 000–80 000 neuronów oreksynowych, zlokalizowanych wyłącznie w bocznej części podwzgórza i sąsiednich jego obszarach. Wysyłają one włókna do głównych ośrodków czuwania: komórek noradrenergicznych miejsca sinawego (locus coeruleus), komórek histaminergicznych jądra guzowo-suteczkowego, komórek serotoninergicznych jąder szwu oraz komórek dopaminergicznych brzusznego pola nakrywki (Scammell and Winrow 2011).
Peptydy te nazwano początkowo „oreksynami” (od greckiego słowa oznaczającego apetyt), ponieważ wstrzyknięcie ich do mózgu szczurów zwiększało przyjmowanie pokarmu (Sakurai et al. 1998). Ich rola w utrzymaniu czuwania stała się jasna rok później. Myszy pozbawione genu oreksyny wykazywały wzorzec snu i nagłych upadków ściśle przypominający ludzką narkolepsję (Chemelli et al., Cell 1999).
Utrata oreksyny w narkolepsji typu 1
W ciągu dwóch lat od odkryć u myszy w kilku badaniach u ludzi wykazano, że narkolepsja z katapleksją (nagłym osłabieniem mięśni wyzwalanym przez emocje, takie jak śmiech) jest chorobą wynikającą z niedoboru oreksyny:
- Płyn mózgowo-rdzeniowy. Hipokretyna-1 była niewykrywalna u 7 z 9 osób z narkolepsją (Nishino et al., Lancet 2000).
- Tkanka mózgowa. W badaniach sekcyjnych mózgów osób z narkolepsją wykazano spadek liczby neuronów hipokretynowych o 85–95%. Sąsiednie neurony wytwarzające inny peptyd (MCH) nie uległy redukcji, co oznacza, że utrata ta była swoista (Thannickal et al., Neuron 2000). W drugim badaniu stwierdzono ogólny zanik peptydów hipokretynowych we wszystkich zbadanych mózgach (Peyron et al., Nat Med 2000).
- Geny. Mutacje w genie hipokretyny występowały bardzo rzadko. Wśród 74 przebadanych pacjentów wykryto tylko jedną – u dziecka o wyjątkowo wczesnym początku choroby (Peyron et al. 2000). U większości osób neurony te ulegają utracie, a nie wrodzonemu brakowi wykształcenia.
W badaniu obejmującym 274 pacjentów i 296 osób z grupy kontrolnej ustalono progi diagnostyczne stosowane do dziś. Stężenie hipokretyny-1 w płynie mózgowo-rdzeniowym poniżej 110 pg/mL miało wartość diagnostyczną dla narkolepsji, natomiast wartości powyżej 200 pg/mL uznano za prawidłowe. Wariant genu układu odpornościowego HLA-DQB1*0602 stwierdzono u 93% osób z narkolepsją i typową katapleksją w porównaniu z 17% w grupie kontrolnej. Jest to jeden z powodów, dla których uważa się, że utrata neuronów ma podłoże immunologiczne (Mignot et al., Arch Neurol 2002).
Uważa się, że w narkolepsji typu 2 (bez katapleksji) neurony oreksynowe na ogół nadal funkcjonują (Thomaz et al., Cureus 2024). Dlatego opisane poniżej podejścia polegające na zastępowaniu oreksyny są badane w typie 1.
Farmakokinetyka
Brak badań farmakokinetycznych u ludzi dotyczących oreksyny A podawanej jako lek. Dostępne dane pochodzą z badań na zwierzętach:
| Obserwacja | Gatunek | Źródło |
|---|---|---|
| Okres półtrwania w osoczu ≈27 min (27,1 ± 9,5 min) po wlewie dożylnym, z kinetyką pierwszego rzędu | Szczury | Ehrström et al., Regul Pept 2004 |
| Oreksyna A przenikała z krwi do mózgu na drodze dyfuzji prostej, w większości w postaci nienaruszonej; oreksyna B ulegała szybkiemu rozkładowi we krwi | Myszy | Kastin and Akerstrom, JPET 1999 |
| Po podaniu donosowym ekspozycja mózgu mierzona metodą obrazowania PET była słaba; całkowity wychwyt w mózgu był zbliżony do podania dożylnego, z ewentualnie większym wychwytem w opuszkach węchowych | Gryzonie i naczelne inne niż człowiek | Van de Bittner et al., ACS Chem Neurosci 2018 |
Badanie PET ma istotne znaczenie dla opisanych poniżej badań u ludzi. Uzasadnieniem dla donosowego podawania oreksyny A jest bezpośrednia droga „z nosa do mózgu”. W tym badaniu obrazowym droga ta nie dostarczyła do mózgu znacznie więcej peptydu niż ilość docierająca tam z krwi.
Status regulacyjny i zatwierdzone leki działające na układ oreksynowy
Sama oreksyna A nie jest zatwierdzona jako lek przez FDA. Na jej receptory działają cztery leki zatwierdzone w USA. Żaden z nich nie zawiera oreksyny A.
Antagoniści receptorów oreksynowych (bezsenność)
Podwójni antagoniści receptorów oreksynowych („DORA”) blokują zarówno OX1R, jak i OX2R. W ich charakterystykach produktów (etykietach FDA) wskazano, że blokowanie oreksyny A i oreksyny B „uważa się za mechanizm hamujący napęd czuwania”.
| Lek (nazwa handlowa) | Pierwsze zatwierdzenie w USA | Dawka z etykiety | Okres półtrwania (etykieta) | Wykaz w USA (Schedule) |
|---|---|---|---|---|
| Suworeksant (Belsomra) | 2014 | 10 mg przed snem; maksymalnie 20 mg | ≈12 h | IV |
| Lemboreksant (Dayvigo) | 2019 | 5 mg przed snem; maksymalnie 10 mg | 17–19 h (efektywny) | IV |
| Daridoreksant (Quviviq) | 2022 | 25–50 mg przed snem | ≈8 h | IV |
Źródła: etykieta Belsomra, etykieta Dayvigo, etykieta Quviviq.
Wszystkie trzy leki są zatwierdzone w leczeniu bezsenności z trudnościami w zasypianiu lub utrzymaniu snu. Wszystkie trzy charakterystyki produktów:
- Przeciwwskazują stosowanie w narkolepsji. Oczekuje się, że blokowanie oreksyny u osoby, której już jej brakuje, nasili objawy choroby.
- Ostrzegają przed działaniami przypominającymi narkolepsję. Obejmują one porażenie przysenne, omamy przy zasypianiu lub budzeniu się oraz osłabienie mięśni przypominające katapleksję.
- Ostrzegają przed upośledzeniem sprawności następnego dnia oraz złożonymi zachowaniami podczas snu. Przykładami są upośledzenie zdolności prowadzenia pojazdów i somnambulizm (lunatykowanie).
Agonista receptora oreksynowego 2 (narkolepsja typu 1)
5 sierpnia 2026 r. FDA zatwierdziła oweporekston (Orzeyful, Takeda) – doustny lek małocząsteczkowy pobudzający receptor OX2R. Jest on wskazany w leczeniu narkolepsji typu 1 u dorosłych (Takeda, 2026). Jest to pierwszy zatwierdzony lek zaprojektowany w celu zastąpienia brakującego sygnału oreksynowego. To syntetyczna mała cząsteczka (masa cząsteczkowa 520,51), a nie oreksyna A, działająca na receptor OX2R.
Z amerykańskiej charakterystyki produktu (prescribing information) (Orzeyful PI, sierpień 2026 r.):
| Pozycja | Szczegóły z etykiety |
|---|---|
| Moce dawek | Tabletki 0,5 mg; 1 mg; 2 mg |
| Dawka | 1 mg lub 2 mg po przebudzeniu, a następnie ta sama dawka 3–5 godzin później; maksymalnie 4 mg/dobę |
| Okres półtrwania | ≈23,2 h; metabolizowany głównie przez CYP3A4 |
| Przeciwwskazanie | Silne inhibitory CYP3A |
| Status substancji kontrolowanej | Wykaz (Schedule) w trakcie oceny przez DEA (amerykańską agencję ds. zwalczania narkotyków) w momencie zatwierdzenia; w badaniu potencjału nadużywania u ludzi ocena „upodobania do leku” (drug liking) była wyższa niż dla placebo oraz zbliżona do fenterminy lub niższa |
Co pokazują badania
Donosowa oreksyna A u ludzi
We wszystkich badaniach u ludzi oceniających oreksynę A jako metodę leczenia stosowano pojedynczą dawkę donosową w niewielkich badaniach krzyżowych. W badaniu krzyżowym każda osoba otrzymuje w różne dni zarówno aktywny aerozol, jak i placebo.
| Badanie | Uczestnicy | Dawka | Główne wyniki |
|---|---|---|---|
| Baier et al., Brain 2008 | 7 osób z narkolepsją z katapleksją (randomizowane, podwójnie zaślepione badanie krzyżowe kontrolowane placebo) | Nie podano w streszczeniu | Poprawa wyniku progu wykrywania zapachu: mediana 11,5 po oreksynie A vs 7,75 po placebo (P poniżej 0,05) |
| Baier et al., Sleep Med 2011 | 8 osób z narkolepsją z katapleksją, dawka przed snem nocnym | 435 nmol | Brak istotnej zmiany w czuwaniu nocnym; mniej snu REM, zwłaszcza w drugiej połowie nocy; mniej bezpośrednich przejść z czuwania do snu REM |
| Weinhold et al., Behav Brain Res 2014 | 14 osób z narkolepsją z katapleksją, dawka rano | 435 nmol vs jałowa woda | Mniej przejść z czuwania do snu REM i krótszy sen REM; więcej snu N2 kolejnej nocy; mniej błędów w teście podzielności uwagi |
| Meusel et al., J Neurophysiol 2022 | 10 zdrowych, szczupłych młodych mężczyzn | 500 nmol | Wzrost aktywności nerwów współczulnych zaopatrujących naczynia krwionośne mięśni (+5,8 vs +2,1 wyładowań/min, P = 0,007). Ciśnienie tętnicze, tętno i zmienność rytmu zatokowego nie uległy zmianie |
W badaniu z 2008 r. pacjenci mieli również nieznacznie osłabiony zmysł węchu w porównaniu z 10 dobranymi osobami z grupy kontrolnej. Autorzy zasugerowali, że przyczynia się do tego utrata oreksyny (Baier et al. 2008).
W przeglądzie systematycznym z 2024 r. zidentyfikowano zaledwie trzy randomizowane badania z udziałem ludzi oceniające oreksynę A w narkolepsji typu 1. Stwierdzono w nim, że oreksyna A skracała sen REM i zmniejszała liczbę przejść z czuwania do snu REM, ale nie wydłużała czasu czuwania ani nie łagodziła senności w ciągu dnia (Thomaz et al., Cureus 2024). Tymczasem jest to podstawowy objaw wymagający leczenia u tych pacjentów. Możliwe wyjaśnienia obejmują słabe dostarczanie leku do mózgu drogą donosową (zob. Farmakokinetyka) oraz schemat pojedynczej dawki.
Badania na zwierzętach
U pozbawionych snu makaków królewskich (rezusów) oreksyna A podana dożylnie lub w postaci aerozolu do nosa poprawiała wyniki w zadaniu sprawdzającym pamięć krótkotrwałą (Deadwyler et al., J Neurosci 2007). Wynik ten nie został przebadany u ludzi, a dane dotyczące funkcji poznawczych u małp nie dowodzą działania u ludzi.
Leki będące agonistami receptora oreksynowego: co może dać zastąpienie sygnalizacji oreksynowej
Najwyraźniejsze dowody na to, że przywrócenie sygnalizacji oreksynowej leczy narkolepsję typu 1, pochodzą z badań nad doustnymi agonistami receptora OX2R, a nie nad samą oreksyną A.
TAK-994 (faza 2, 73 pacjentów, 8 tygodni). Senność i katapleksja uległy wyraźnej poprawie w porównaniu z placebo. Średnia latencja snu w teście utrzymania czuwania (MWT – liczba minut, przez które osoba potrafi utrzymać czuwanie w ciemnym, cichym pomieszczeniu) poprawiła się o 26,4–35,0 minut bardziej niż w grupie placebo. Badanie oraz jego fazę przedłużoną przerwano jednak przedwcześnie z powodu toksyczności wątrobowej (hepatotoksyczności). Trzech pacjentów spełniło kryteria prawa Hy’a dla polekowego uszkodzenia wątroby (Dauvilliers et al., NEJM 2023).
Oweporekston (dwa badania fazy 3, 273 pacjentów, 12 tygodni). Do badania FirstLight włączono 168 uczestników, a do RadiantLight – 105 (Dauvilliers et al., NEJM 2026). Wyniki z etykiety leku:
| Punkt końcowy w 12. tygodniu | Badanie 1: 1 mg dwa razy na dobę | Badanie 1: 2 mg dwa razy na dobę | Badanie 2: 2 mg dwa razy na dobę |
|---|---|---|---|
| Latencja snu w teście MWT, różnica vs placebo (95% CI) | +13,8 min (10,2–17,4) | +17,2 min (13,7–20,7) | +20,1 min (16,6–23,6) |
| Skala senności Epworth, różnica vs placebo (95% CI) | −8,0 (od −9,9 do −6,1) | −9,8 (od −11,6 do −7,9) | −9,5 (od −11,1 do −8,0) |
| Tygodniowa częstość katapleksji, stosunek vs placebo (95% CI) | 0,34 (0,20–0,57) | 0,38 (0,23–0,61) | 0,25 (0,15–0,42) |
Źródło: Orzeyful PI. Wyjściowa latencja w teście MWT wynosiła około 4–6 minut, a charakterystyka produktu definiuje wartość 20 minut lub więcej jako prawidłową.
Działania niepożądane i ryzyko
Sama oreksyna A
Brak systematycznych danych dotyczących bezpieczeństwa. W badaniach u ludzi pojedynczą dawkę podano łącznie kilkudziesięciu uczestnikom, a w ich streszczeniach nie podano częstości występowania zdarzeń niepożądanych. W jedynym badaniu z udziałem zdrowych mężczyzn wykazano, że pojedyncza dawka donosowa 500 nmol zwiększyła aktywność układu współczulnego („walcz lub uciekaj”) w nerwach zaopatrujących naczynia krwionośne, choć ciśnienie tętnicze się nie zmieniło (Meusel et al. 2022). Długoterminowe skutki wielokrotnego dawkowania są nieznane.
Oreksyna A nie jest zatwierdzonym produktem. Żaden produkt sprzedawany poza badaniem klinicznym nie ma zatwierdzonej etykiety, zweryfikowanej dawki ani standardów jakości.
Działania obserwowane podczas pobudzania receptorów oreksynowych przez zatwierdzony lek
Charakterystyka produktu oweporekstonu pokazuje, jakie skutki u ludzi może wywołać silne pobudzenie receptora OX2R. Działania te wynikają z zastosowania innej, dłużej działającej cząsteczki i nie można zakładać, że odnoszą się do oreksyny A. W połączonych badaniach fazy 3 (Orzeyful PI):
| Działanie niepożądane | Placebo (n = 76) | 1 mg dwa razy na dobę (n = 60) | 2 mg dwa razy na dobę (n = 136) |
|---|---|---|---|
| Bezsenność | 1% | 55% | 60% |
| Częstomocz | 5% | 53% | 58% |
| Parcie naglące na mocz | 1% | 15% | 16% |
| Nadmierne wydzielanie śliny | 0% | 8% | 7% |
- Bezsenność rozpoczynała się zazwyczaj w ciągu pierwszych 2 dni. Około 63% przypadków ustąpiło w ciągu tygodnia i żaden nie doprowadził do przerwania leczenia.
- Wzrost aktywności enzymu mięśniowego (CPK) powyżej 5-krotności górnej granicy normy wystąpił u 11% osób przyjmujących oweporekston w porównaniu z 5% w grupie placebo. Dwóch pacjentów ze znacznym wzrostem aktywności CPK i enzymów wątrobowych przerwało leczenie.
- Ciśnienie tętnicze i tętno. Wzrost skurczowego ciśnienia tętniczego w pomiarach gabinetowych o ponad 20 mm Hg wystąpił u 22% osób w porównaniu z 13% w grupie placebo, a wzrost tętna o ponad 15 uderzeń/min – u 30% vs 22%. Zmiany te obserwowano głównie w 1. dniu. Do 12. tygodnia skorygowane względem placebo średnie zmiany wynosiły poniżej 5 mm Hg i poniżej 2 uderzeń/min.
- Cholesterol LDL wzrósł średnio o 17,6 mg/dL w porównaniu z 4,4 mg/dL w grupie placebo.
Skutki blokowania oreksyny
Charakterystyki produktów dla antagonistów pokazują odwrotny obraz: senność następnego dnia, porażenie przysenne, omamy i osłabienie mięśni przypominające katapleksję. Z tego powodu wszystkie trzy leki są przeciwwskazane w narkolepsji (etykieta Belsomra).
Status prawny i sport
- Stany Zjednoczone. Oreksyna A nie jest lekiem zatwierdzonym przez FDA i nie jest wymieniona w wykazach substancji kontrolowanych (21 CFR part 1308). Suworeksant, lemboreksant i daridoreksant znajdują się w wykazie IV (Schedule IV) (21 CFR 1308.14). W momencie zatwierdzenia oweporekstonu jego zaszeregowanie do wykazu oczekiwało na ocenę DEA, a w tekście eCFR z października 2026 r. lek nie był jeszcze wymieniony.
- Sport. Oreksyna A oraz agoniści receptora oreksynowego nie są wymienieni z nazwy na Liście zabronionych substancji i metod WADA z 2026 r. Jej klasa S0 zabrania w każdym czasie stosowania jakiejkolwiek substancji farmakologicznej, która nie została ujęta w innej części listy i nie ma zatwierdzenia organu rządowego do stosowania terapeutycznego u ludzi.
Najważniejsze informacje
- Naturalny peptyd mózgowy promujący czuwanie. Oreksyna A to 33-aminokwasowy peptyd podwzgórzowy, który aktywuje oba receptory oreksynowe i napędza stan czuwania.
- Jej utrata wywołuje narkolepsję typu 1. Osoby z tym schorzeniem utraciły 85–95% neuronów oreksynowych, a stężenie hipokretyny-1 w płynie mózgowo-rdzeniowym poniżej 110 pg/mL ma znaczenie diagnostyczne.
- Donosowa oreksyna A pozostaje eksperymentalna. Cztery niewielkie badania z pojedynczą dawką wykazały wpływ na sen REM, węch i aktywność układu współczulnego, ale nie na senność w ciągu dnia.
- Transport z nosa do mózgu jest niepewny. Obrazowanie PET u zwierząt wykazało słabą ekspozycję mózgu po podaniu donosowym.
- Zatwierdzone leki celują w receptory, a nie w sam peptyd. Suworeksant, lemboreksant i daridoreksant blokują układ oreksynowy w leczeniu bezsenności. Oweporekston, zatwierdzony w sierpniu 2026 r., pobudza receptor OX2R oraz wyraźnie poprawił czuwanie i zmniejszył częstość katapleksji w narkolepsji typu 1.
- Pobudzanie receptora wiąże się z rzeczywistymi działaniami niepożądanymi. W przypadku oweporekstonu obejmowały one bezsenność i częstomocz u ponad połowy pacjentów, a także wzrost aktywności CPK, ciśnienia tętniczego i stężenia cholesterolu LDL.
Źródła
- Sakurai T, Amemiya A, Ishii M, et al. Orexins and orexin receptors: a family of hypothalamic neuropeptides and G protein-coupled receptors that regulate feeding behavior. Cell. 1998;92(4):573–585. PubMed.
- de Lecea L, Kilduff TS, Peyron C, et al. The hypocretins: hypothalamus-specific peptides with neuroexcitatory activity. Proc Natl Acad Sci U S A. 1998;95(1):322–327. PubMed.
- Scammell TE, Winrow CJ. Orexin receptors: pharmacology and therapeutic opportunities. Annu Rev Pharmacol Toxicol. 2011;51:243–266. PMC.
- National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 56842143, Orexin A. PubChem.
- Chemelli RM, Willie JT, Sinton CM, et al. Narcolepsy in orexin knockout mice: molecular genetics of sleep regulation. Cell. 1999;98(4):437–451. PubMed.
- Nishino S, Ripley B, Overeem S, et al. Hypocretin (orexin) deficiency in human narcolepsy. Lancet. 2000;355(9197):39–40. PubMed.
- Thannickal TC, Moore RY, Nienhuis R, et al. Reduced number of hypocretin neurons in human narcolepsy. Neuron. 2000;27(3):469–474. PubMed.
- Peyron C, Faraco J, Rogers W, et al. A mutation in a case of early onset narcolepsy and a generalized absence of hypocretin peptides in human narcoleptic brains. Nat Med. 2000;6(9):991–997. PubMed.
- Mignot E, Lammers GJ, Ripley B, et al. The role of cerebrospinal fluid hypocretin measurement in the diagnosis of narcolepsy and other hypersomnias. Arch Neurol. 2002;59(10):1553–1562. PubMed.
- Ehrström M, Näslund E, Levin F, et al. Pharmacokinetic profile of orexin A and effects on plasma insulin and glucagon in the rat. Regul Pept. 2004;119(3):209–212. PubMed.
- Kastin AJ, Akerstrom V. Orexin A but not orexin B rapidly enters brain from blood by simple diffusion. J Pharmacol Exp Ther. 1999;289(1):219–223. PubMed.
- Van de Bittner GC, Van de Bittner KC, Wey HY, et al. Positron emission tomography assessment of the intranasal delivery route for orexin A. ACS Chem Neurosci. 2018;9(2):358–368. PubMed.
- Baier PC, Weinhold SL, Huth V, et al. Olfactory dysfunction in patients with narcolepsy with cataplexy is restored by intranasal Orexin A (Hypocretin-1). Brain. 2008;131(Pt 10):2734–2741. PubMed.
- Baier PC, Hallschmid M, Seeck-Hirschner M, et al. Effects of intranasal hypocretin-1 (orexin A) on sleep in narcolepsy with cataplexy. Sleep Med. 2011;12(10):941–946. PubMed.
- Weinhold SL, Seeck-Hirschner M, Nowak A, et al. The effect of intranasal orexin-A (hypocretin-1) on sleep, wakefulness and attention in narcolepsy with cataplexy. Behav Brain Res. 2014;262:8–13. PubMed.
- Meusel M, Voß J, Krapalis A, et al. Intranasal orexin A modulates sympathetic vascular tone: a pilot study in healthy male humans. J Neurophysiol. 2022;127(2):548–558. PubMed.
- Thomaz TG, McBenedict B, Meireles DK, et al. Treatment of narcolepsy type 1 with orexin: a systematic review. Cureus. 2024;16(12):e76692. PubMed.
- Deadwyler SA, Porrino L, Siegel JM, Hampson RE. Systemic and nasal delivery of orexin-A (Hypocretin-1) reduces the effects of sleep deprivation on cognitive performance in nonhuman primates. J Neurosci. 2007;27(52):14239–14247. PubMed.
- Dauvilliers Y, Mignot E, Del Río Villegas R, et al. Oral orexin receptor 2 agonist in narcolepsy type 1. N Engl J Med. 2023;389(4):309–321. PubMed.
- Dauvilliers Y, Mignot E, Antczak J, et al. Oveporexton for narcolepsy type 1 - results from two phase 3 trials. N Engl J Med. 2026;395(12):1166–1179. PubMed.
- Takeda Pharmaceuticals America. Orzeyful (oveporexton) tablets prescribing information, zaktualizowano w sierpniu 2026 r. Takeda.
- Takeda. FDA approves ORZEYFUL for adults with narcolepsy type 1. Komunikat prasowy, 5 sierpnia 2026 r. Takeda.
- Merck Sharp & Dohme. Belsomra (suvorexant) tablets prescribing information. DailyMed.
- Eisai. Dayvigo (lemborexant) tablets prescribing information. DailyMed.
- Idorsia Pharmaceuticals. Quviviq (daridorexant) tablets prescribing information. DailyMed.
- Code of Federal Regulations. 21 CFR Part 1308, Schedules of Controlled Substances, w tym 1308.14 (Schedule IV). eCFR; 21 CFR 1308.14.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. WADA.