P021, también escrito P21 o Peptide 021, es un compuesto peptídico experimental diseñado para imitar los efectos protectores sobre el cerebro del factor neurotrófico ciliar (CNTF), una proteína natural que favorece la supervivencia de las células nerviosas. Se desarrolló en el New York State Institute for Basic Research in Developmental Disabilities como posible tratamiento de la enfermedad de Alzheimer y se vende en internet como «nootrópico», es decir, como potenciador cognitivo. No tiene relación con p21, la proteína del ciclo celular codificada por el gen CDKN1A.
El dato más importante es que P021 solo se ha estudiado en ratones, ratas y células cultivadas. No se ha publicado ningún ensayo en humanos, y no encontramos ningún estudio sobre él registrado en ClinicalTrials.gov (búsqueda en ClinicalTrials.gov). Casi toda la investigación publicada procede del laboratorio que lo inventó, cuyo autor principal tiene patentes sobre el compuesto, cofundó una empresa, Phanes Biotech, y está desarrollando P021 como fármaco (Mottolese et al., J Neurodev Disord 2024).
Esta página resume lo que informan la investigación publicada en animales y los organismos reguladores. Tiene fines exclusivamente educativos y no constituye consejo médico.
| Propiedad | Detalle |
|---|---|
| Clase | Péptido sintético no aprobado; «peptidomimético» derivado del CNTF |
| Origen | Fragmento corto del CNTF humano con un grupo terminal que contiene adamantano |
| Fórmula / peso molecular (PubChem) | C₂₇H₄₂N₆O₈; 578,7 g/mol (CID 56599151) |
| Mecanismo propuesto | Bloquea la señalización del factor inhibidor de la leucemia (LIF) y eleva el BDNF en el cerebro de animales |
| Dosis estudiadas | Solo en animales, en su mayoría mezclado con el alimento (p. ej., 60 nmol por gramo de dieta en ratones) |
| Vida media | Los desarrolladores informan una vida media plasmática de más de 3 h en pruebas preclínicas; no hay datos en humanos |
| Datos en humanos | No se ha publicado ninguno |
| Aprobación | No está aprobado como medicamento por ningún organismo regulador que hayamos podido encontrar |
| Estatus ante la AMA/WADA | No se menciona por su nombre; las sustancias no aprobadas entran en la clase S0 (prohibidas en todo momento) |
Qué es
Del CNTF a un péptido corto
El propio CNTF tiene efectos neuroprotectores bien establecidos, pero las proteínas neurotróficas completas son malos fármacos. Administrados fuera del cerebro, el CNTF y el BDNF no llegan al sistema nervioso central y se degradan en pocos minutos, y los intentos previos de tratar la enfermedad de Alzheimer con factores neurotróficos se interrumpieron por su escasa entrada en el cerebro, su corta vida media y sus efectos secundarios graves (Baazaoui and Iqbal, Biomolecules 2022). El laboratorio de Iqbal se propuso encontrar un pequeño fragmento del CNTF que conservara su actividad.
Usando anticuerpos para cartografiar la región más activa del CNTF, el grupo creó primero un péptido de 11 aminoácidos llamado Peptide 6 (P6). Después lo recortó hasta un núcleo de 4 aminoácidos (P6c) que seguía favoreciendo la formación de nuevas neuronas en ratones (Kazim and Iqbal, Mol Neurodegener 2016). La revisión de 2022 sitúa este núcleo en los aminoácidos 147–150 del CNTF (Baazaoui and Iqbal, Biomolecules 2022).
La modificación con adamantano
Para que el péptido núcleo durara más y llegara al cerebro, los investigadores bloquearon su extremo inicial con un grupo acetilo y unieron una glicina adamantilada a su otro extremo. El adamantano es un hidrocarburo rígido, con forma de jaula y liposoluble. Los objetivos declarados eran aumentar la permeabilidad a través de la barrera hematoencefálica y ralentizar la degradación por exopeptidasas, enzimas que eliminan aminoácidos de los extremos de los péptidos (Baazaoui and Iqbal, Alzheimers Res Ther 2017).
El compuesto resultante se describió por primera vez en 2010 con el nombre de P21 (Li et al., FEBS Lett 2010), y los artículos posteriores lo llaman P021. PubChem lo registra con ambos nombres, con el número CAS 1246751-68-7 y con el grupo terminal identificado como una 3-carbamoil-1-adamantil amida (PubChem).
| Molécula | Qué es | Investigación publicada |
|---|---|---|
| CNTF | Proteína neurotrófica natural completa | No se trata aquí |
| Peptide 6 (P6) | Fragmento del CNTF de 11 aminoácidos | Estudios en roedores |
| P6c | Núcleo de P6 de 4 aminoácidos | Estudios en roedores |
| P021 | P6c con bloqueo acetilo y glicina adamantilada | Solo estudios en roedores y en cultivos celulares |
| ADAMAX | Semax vendido con grupos terminales al estilo de P021 (según su comercialización) | Ninguna |
Los vendedores han tomado prestado el grupo terminal de P021 para otros productos. ADAMAX, por ejemplo, se comercializa como Semax con el mismo grupo terminal que contiene adamantano, aunque ningún estudio publicado lo ha evaluado.
Cómo actúa en el cuerpo
Todos los datos sobre el mecanismo y la farmacocinética proceden de trabajos en animales y de laboratorio del grupo desarrollador.
- Mecanismo propuesto. Los desarrolladores describen que P021 inhibe de forma competitiva la señalización del LIF, que normalmente frena la formación de nuevas neuronas, y que aumenta la expresión del factor neurotrófico derivado del cerebro (BDNF, una proteína que favorece el crecimiento y la supervivencia de las células nerviosas) (Baazaoui and Iqbal, Biomolecules 2022).
- Efectos posteriores sobre la tau. En ratones modelo de la enfermedad de Alzheimer, un BDNF más alto se asoció con una menor actividad de la glucógeno sintasa cinasa 3β (GSK3β), una enzima que añade grupos fosfato a la tau, la proteína que forma ovillos en la enfermedad de Alzheimer (Kazim et al., Neurobiol Dis 2014).
- Entrada en el cerebro. En ratas envejecidas, los desarrolladores informaron que P021 atraviesa la barrera hematoencefálica (Khatoon et al., J Alzheimers Dis 2015).
- Estabilidad y vida media. Una revisión de 2016 de los desarrolladores informó una vida media plasmática de más de 3 horas, una estabilidad de más del 95 % en líquido intestinal artificial durante 2 horas y de más del 90 % en jugo gástrico artificial durante 30 minutos (Kazim and Iqbal, Mol Neurodegener 2016). La revisión no indica la especie ni la dosis en que se basa la cifra de vida media, y esta no se ha medido en personas.
La mayoría de los estudios administraron P021 por vía oral, mezclado con el alimento de los animales. Los ratones de los estudios a largo plazo recibieron 60 nmol por gramo de alimento, lo que los autores calcularon en unos 162 nmol por ratón y día (Baazaoui and Iqbal, Alzheimers Res Ther 2017). Estas dosis en animales no pueden trasladarse a una dosis en humanos.
Situación regulatoria
Aprobación como medicamento
No encontramos ninguna aprobación de P021 por parte de la FDA (agencia estadounidense del medicamento), la EMA u otro organismo regulador, ni ningún ensayo en humanos registrado (búsqueda en ClinicalTrials.gov). Sus desarrolladores lo describen como un candidato que trabajan para desarrollar como tratamiento de la enfermedad de Alzheimer (Mottolese et al., J Neurodev Disord 2024). No figura entre los esteroides anabólicos controlados de la Lista III (Schedule III) (21 CFR 1308.13).
Deporte
P021 no se menciona por su nombre en la lista de la Agencia Mundial Antidopaje (AMA/WADA). La clase S0 prohíbe en todo momento cualquier sustancia farmacológica no contemplada en otra parte de la lista que no cuente con aprobación vigente de una autoridad sanitaria gubernamental para uso terapéutico en humanos, incluidos expresamente los fármacos en desarrollo preclínico o clínico (Lista de Prohibiciones 2026 de la AMA). Un compuesto preclínico como P021 encaja en esa descripción.
Qué muestra la investigación
No hay investigación en humanos. Los estudios en animales que se describen a continuación fueron pequeños, y casi todos proceden del laboratorio del desarrollador.
Animales normales y envejecidos
- Ratones adultos sanos. P021 administrado por vía periférica mejoró el aprendizaje y la memoria a corto plazo y espacial en ratones C57Bl6 normales, y aumentó la formación y maduración de nuevas neuronas en el hipocampo (Li et al., FEBS Lett 2010).
- Ratas envejecidas. En ratas Fischer de 22 a 24 meses, P021 oral crónico redujo el deterioro del aprendizaje y la memoria asociado a la edad, elevó el BDNF y restableció marcadores sinápticos (Bolognin et al., Neurobiol Aging 2014).
- Tau en ratas envejecidas. En ratas envejecidas, P021 redujo la tau en el cerebro y en el líquido cefalorraquídeo hacia niveles de adultos jóvenes, pero no redujo el amiloide-β/AβPP en el líquido cefalorraquídeo (Khatoon et al., J Alzheimers Dis 2015).
Modelos murinos de la enfermedad de Alzheimer
La mayoría de los estudios usaron ratones 3xTg-AD, una cepa modificada genéticamente para desarrollar tanto placas de amiloide como ovillos de tau.
| Estudio | Tratamiento | Principales hallazgos informados |
|---|---|---|
| Kazim et al., Neurobiol Dis 2014 | 12 meses en la dieta, a partir de los 9–10 meses de edad | Menos tau anómala; menos amiloide-β soluble, solo una tendencia en las placas; mejor cognición y neurogénesis |
| Baazaoui and Iqbal, J Alzheimers Dis 2017 | En la dieta desde los 3 meses de edad, antes de que hubiera patología visible | Previno la neurodegeneración y la patología de tau y amiloide-β; rescató la memoria; menor mortalidad |
| Baazaoui and Iqbal, Alzheimers Res Ther 2017 | 60 nmol/g de alimento desde los 3 hasta los 21 meses de edad | Rescató los déficits dendríticos y sinápticos y el deterioro cognitivo |
| Wei et al., Alzheimers Res Ther 2020 | A través de la dieta de las madres, del día prenatal 8 al día posnatal 21 | Mejor cognición a los 4 meses; menos tau y placas a los 22 meses |
| Wei et al., J Alzheimers Dis 2021 | En la dieta desde el nacimiento hasta el día posnatal 120 | Previno el deterioro cognitivo; elevó el BDNF y las proteínas sinápticas |
En el estudio de 12 meses de tratamiento, el efecto sobre el amiloide fue limitado: el amiloide-β soluble disminuyó, pero la reducción de las placas no alcanzó significación (Kazim et al., Neurobiol Dis 2014). Cada grupo de ese estudio tenía aproximadamente 5–7 ratones (Kazim and Iqbal, Mol Neurodegener 2016).
Otros modelos animales
- Síndrome de Down. En ratones Ts65Dn, un modelo de síndrome de Down, P021 administrado a las madres en la dieta (200 nmol por gramo) desde el día embrionario 8 hasta el destete rescató el retraso del desarrollo de las crías y los déficits de memoria en la edad adulta (Kazim et al., Sci Rep 2017).
- Degeneración retiniana. En ratas envejecidas tratadas durante 3 meses y en ratones 3xTg-AD tratados durante 18 meses, P021 redujo cambios retinianos parecidos a la degeneración macular asociada a la edad (Liu et al., Front Aging Neurosci 2019).
- Trastorno por deficiencia de CDKL5. Un grupo de Bolonia, con el desarrollador como coautor, encontró que P021 corregía defectos en una línea celular neuronal humana carente de CDKL5. Sin embargo, en ratones knockout para Cdkl5, el tratamiento crónico no elevó el BDNF, no mejoró la estructura cerebral y solo aportó un beneficio conductual limitado (Mottolese et al., J Neurodev Disord 2024).
El estudio sobre CDKL5 es un recordatorio útil de que los efectos observados en células, o en un modelo animal, no siempre aparecen en otro.
Efectos secundarios y riesgos
Seguridad desconocida en humanos
No existen datos de seguridad en humanos. En animales, los desarrolladores no informaron ninguna reacción inmunitaria detectable en ratas (Khatoon et al., J Alzheimers Dis 2015) ni efectos adversos en ratones tratados durante un máximo de 1 año (Kazim and Iqbal, Mol Neurodegener 2016). Se trata de afirmaciones del grupo inventor, no de estudios toxicológicos formales publicados para su revisión independiente.
Preocupaciones teóricas
P021 está diseñado para modificar la señalización de factores de crecimiento en el cerebro. Los intentos previos de tratar la enfermedad de Alzheimer con factores neurotróficos completos se interrumpieron en parte por efectos secundarios graves (Baazaoui and Iqbal, Biomolecules 2022). Se desconoce si un fragmento pequeño evita esos problemas en las personas.
Identidad y calidad del producto
Los productos vendidos como «P21» o «P021» proceden de canales no regulados de sustancias químicas para investigación. No existe ninguna norma de farmacopea ni ningún análisis publicado de productos comerciales, por lo que no es posible confirmar la identidad, la dosis, la pureza ni la esterilidad de un producto concreto.
Conflicto de intereses
Casi todos los artículos sobre P021 incluyen al inventor como autor. Este tiene patentes sobre la composición y el uso de P021, es cofundador y director científico de Phanes Biotech, y está desarrollando P021 como fármaco terapéutico (Mottolese et al., J Neurodev Disord 2024). La replicación independiente es limitada.
Puntos clave
- Un péptido de investigación derivado del CNTF. P021 es un fragmento de 4 aminoácidos del factor neurotrófico ciliar con un grupo terminal que contiene adamantano, añadido para mejorar la estabilidad y la entrada en el cerebro.
- Solo datos en animales. Los estudios en ratones y ratas informan mejor memoria, más neuronas nuevas y menos patología de tau, pero no se ha publicado ni registrado ningún ensayo en humanos.
- Principalmente un solo laboratorio. Casi todos los estudios proceden del grupo inventor, y el único estudio en ratones en parte independiente encontró un beneficio limitado.
- La farmacocinética es preclínica. Se informa una vida media plasmática de más de 3 horas en pruebas preclínicas; no se sabe nada de su comportamiento en personas.
- No aprobado y prohibido en el deporte. Ningún organismo regulador ha aprobado P021, y la clase S0 de la AMA prohíbe en todo momento las sustancias no aprobadas como esta.
Fuentes
- Li B, Wanka L, Blanchard J, et al. Neurotrophic peptides incorporating adamantane improve learning and memory, promote neurogenesis and synaptic plasticity in mice. FEBS Lett. 2010;584(15):3359–3365. PubMed.
- Kazim SF, Iqbal K. Neurotrophic factor small-molecule mimetics mediated neuroregeneration and synaptic repair: emerging therapeutic modality for Alzheimer’s disease. Mol Neurodegener. 2016;11(1):50. PubMed.
- Baazaoui N, Iqbal K. Alzheimer’s disease: challenges and a therapeutic opportunity to treat it with a neurotrophic compound. Biomolecules. 2022;12(10):1409. PubMed.
- National Center for Biotechnology Information. Ac-dggl-adamatanylglycine-NH2 (P021), PubChem CID 56599151. PubChem.
- Bolognin S, Buffelli M, Puoliväli J, Iqbal K. Rescue of cognitive-aging by administration of a neurogenic and/or neurotrophic compound. Neurobiol Aging. 2014;35(9):2134–2146. PubMed.
- Kazim SF, Blanchard J, Dai CL, et al. Disease modifying effect of chronic oral treatment with a neurotrophic peptidergic compound in a triple transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. Neurobiol Dis. 2014;71:110–130. PubMed.
- Khatoon S, Chalbot S, Bolognin S, et al. Elevated tau level in aged rat cerebrospinal fluid reduced by treatment with a neurotrophic compound. J Alzheimers Dis. 2015;47(3):557–564. PubMed.
- Kazim SF, Blanchard J, Bianchi R, Iqbal K. Early neurotrophic pharmacotherapy rescues developmental delay and Alzheimer’s-like memory deficits in the Ts65Dn mouse model of Down syndrome. Sci Rep. 2017;7:45561. PubMed.
- Baazaoui N, Iqbal K. Prevention of amyloid-β and tau pathologies, associated neurodegeneration, and cognitive deficit by early treatment with a neurotrophic compound. J Alzheimers Dis. 2017;58(1):215–230. PubMed.
- Baazaoui N, Iqbal K. Prevention of dendritic and synaptic deficits and cognitive impairment with a neurotrophic compound. Alzheimers Res Ther. 2017;9(1):45. PubMed.
- Liu Y, Wei W, Baazaoui N, et al. Inhibition of AMD-like pathology with a neurotrophic compound in aged rats and 3xTg-AD mice. Front Aging Neurosci. 2019;11:309. PubMed.
- Wei W, Wang Y, Liu Y, et al. Prenatal to early postnatal neurotrophic treatment prevents Alzheimer-like behavior and pathology in mice. Alzheimers Res Ther. 2020;12(1):102. PubMed.
- Wei W, Liu Y, Dai CL, et al. Neurotrophic treatment initiated during early postnatal development prevents the Alzheimer-like behavior and synaptic dysfunction. J Alzheimers Dis. 2021;82(2):631–646. PubMed.
- Mottolese N, Loi M, Trazzi S, et al. Effects of a ciliary neurotrophic factor (CNTF) small-molecule peptide mimetic in an in vitro and in vivo model of CDKL5 deficiency disorder. J Neurodev Disord. 2024;16(1):65. PubMed.
- ClinicalTrials.gov. Resultados de búsqueda de «P021». US National Library of Medicine. Consultado en octubre de 2026. ClinicalTrials.gov.
- World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List: International Standard. WADA.
- Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. eCFR.