Il P021, scritto anche P21 o Peptide 021, è un composto peptidico sperimentale progettato per imitare gli effetti neuroprotettivi del fattore neurotrofico ciliare (CNTF), una proteina naturale che sostiene la sopravvivenza delle cellule nervose. È stato sviluppato presso il New York State Institute for Basic Research in Developmental Disabilities come possibile trattamento per la malattia di Alzheimer ed è venduto online come «nootropo», cioè come potenziatore cognitivo. Non ha alcuna relazione con p21, la proteina del ciclo cellulare codificata dal gene CDKN1A.

Il dato più importante è che il P021 è stato studiato solo in topi, ratti e cellule in coltura. Non è stato pubblicato alcuno studio sull’uomo e non abbiamo trovato alcuno studio al riguardo registrato su ClinicalTrials.gov (ricerca su ClinicalTrials.gov). Quasi tutta la ricerca pubblicata proviene dal laboratorio che lo ha inventato, il cui autore principale detiene brevetti sul composto, ha co-fondato un’azienda, Phanes Biotech, e sta sviluppando il P021 come farmaco (Mottolese et al., J Neurodev Disord 2024).

Questa pagina riassume ciò che riportano la ricerca animale pubblicata e le autorità regolatorie. Ha scopo puramente informativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà	Dettaglio
Classe	Peptide sintetico non approvato; «peptidomimetico» derivato dal CNTF
Origine	Breve frammento del CNTF umano con un gruppo terminale contenente adamantano
Formula / peso (PubChem)	C₂₇H₄₂N₆O₈; 578,7 g/mol (CID 56599151)
Meccanismo proposto	Blocca la segnalazione del fattore inibente la leucemia (LIF) e aumenta il BDNF nel cervello animale
Dosi studiate	Solo negli animali, per lo più mescolato al mangime (ad es. 60 nmol per grammo di dieta nei topi)
Emivita	Gli sviluppatori riportano un’emivita plasmatica superiore a 3 h nei test preclinici; nessun dato nell’uomo
Dati nell’uomo	Nessuno pubblicato
Approvazione	Non approvato come farmaco da alcuna autorità regolatoria che abbiamo potuto trovare
Stato WADA	Non nominato; le sostanze non approvate rientrano nella classe S0 (proibite in ogni momento)

Che cos’è

Dal CNTF a un peptide corto

Il CNTF stesso possiede effetti neuroprotettivi ben documentati, ma le proteine neurotrofiche intere sono pessimi farmaci. Somministrati al di fuori del cervello, il CNTF e il BDNF non riescono a raggiungere il sistema nervoso centrale e vengono degradati nel giro di pochi minuti; i precedenti tentativi di trattare la malattia di Alzheimer con fattori neurotrofici sono stati interrotti a causa dello scarso passaggio nel cervello, della breve emivita e dei gravi effetti collaterali (Baazaoui e Iqbal, Biomolecules 2022). Il laboratorio di Iqbal si è posto l’obiettivo di individuare un piccolo frammento di CNTF che ne mantenesse l’attività.

Utilizzando anticorpi per mappare la regione più attiva del CNTF, il gruppo ha realizzato inizialmente un peptide di 11 amminoacidi chiamato Peptide 6 (P6). Lo ha poi ridotto a un nucleo di 4 amminoacidi (P6c) che continuava a promuovere la formazione di nuovi neuroni nei topi (Kazim e Iqbal, Mol Neurodegener 2016). La revisione del 2022 colloca questo nucleo agli amminoacidi 147–150 del CNTF (Baazaoui e Iqbal, Biomolecules 2022).

La modifica con adamantano

Per far sì che il peptide nucleo sopravvivesse più a lungo e raggiungesse il cervello, i ricercatori hanno protetto la sua estremità iniziale con un gruppo acetile e hanno legato una glicina adamantilata all’estremità opposta. L’adamantano è un idrocarburo rigido, a forma di gabbia e liposolubile. Gli obiettivi dichiarati erano aumentare la permeabilità della barriera emato-encefalica e rallentare la degradazione da parte delle esopeptidasi, enzimi che rimuovono amminoacidi dalle estremità dei peptidi (Baazaoui e Iqbal, Alzheimers Res Ther 2017).

Il composto risultante è stato descritto per la prima volta nel 2010 con il nome P21 (Li et al., FEBS Lett 2010), mentre gli articoli successivi lo chiamano P021. PubChem lo elenca con entrambi i nomi, con il numero CAS 1246751-68-7 e il gruppo terminale identificato come una 3-carbamoyl-1-adamantyl amide (PubChem).

Molecola	Che cos’è	Ricerca pubblicata
CNTF	Proteina neurotrofica naturale a lunghezza intera	Non trattata qui
Peptide 6 (P6)	Frammento di CNTF di 11 amminoacidi	Studi sui roditori
P6c	Nucleo di 4 amminoacidi del P6	Studi sui roditori
P021	P6c con cappuccio acetilico e glicina adamantilata	Solo studi sui roditori e su colture cellulari
ADAMAX	Semax venduto con gruppi terminali in stile P021 (così come commercializzato)	Nessuna

Il gruppo terminale del P021 è stato ripreso dai venditori per altri prodotti. ADAMAX, ad esempio, è commercializzato come Semax provvisto dello stesso gruppo terminale contenente adamantano, sebbene nessuno studio pubblicato lo abbia testato.

Come agisce nell’organismo

Tutti i dati sul meccanismo e sulla farmacocinetica provengono da lavori sugli animali e di laboratorio svolti dal gruppo sviluppatore.

Meccanismo proposto. Gli sviluppatori descrivono il P021 come un inibitore competitivo della segnalazione del LIF, che normalmente frena la formazione di nuovi neuroni, e come un induttore dell’espressione del fattore neurotrofico derivato dal cervello (BDNF, una proteina che sostiene la crescita e la sopravvivenza delle cellule nervose) (Baazaoui e Iqbal, Biomolecules 2022).
Effetti a valle sulla proteina tau. In topi modello della malattia di Alzheimer, livelli più elevati di BDNF sono stati associati a una ridotta attività della glicogeno sintasi chinasi-3β (GSK3β), un enzima che aggiunge gruppi fosfato a tau, la proteina che forma i grovigli neurofibrillari nella malattia di Alzheimer (Kazim et al., Neurobiol Dis 2014).
Ingresso nel cervello. Nei ratti anziani, gli sviluppatori hanno riportato che il P021 attraversa la barriera emato-encefalica (Khatoon et al., J Alzheimers Dis 2015).
Stabilità ed emivita. Una revisione del 2016 degli sviluppatori ha riportato un’emivita plasmatica di oltre 3 ore, una stabilità superiore al 95% nel fluido intestinale artificiale per 2 ore e una stabilità superiore al 90% nel succo gastrico artificiale per 30 minuti (Kazim e Iqbal, Mol Neurodegener 2016). La revisione non specifica la specie o la dose alla base del dato sull’emivita, che non è mai stata misurata nelle persone.

La maggior parte degli studi ha somministrato il P021 per via orale, mescolato al cibo degli animali. I topi negli studi a lungo termine hanno ricevuto 60 nmol per grammo di mangime, che gli autori hanno calcolato corrispondere a circa 162 nmol per topo al giorno (Baazaoui e Iqbal, Alzheimers Res Ther 2017). Queste dosi animali non possono essere tradotte in una dose per l’uomo.

Stato regolatorio

Approvazione come farmaco

Non abbiamo trovato alcuna approvazione da parte di FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci), EMA o altre autorità regolatorie per il P021, né alcuno studio sull’uomo registrato (ricerca su ClinicalTrials.gov). I suoi sviluppatori lo descrivono come un candidato che stanno lavorando per sviluppare come trattamento per la malattia di Alzheimer (Mottolese et al., J Neurodev Disord 2024). Non è elencato tra gli steroidi anabolizzanti controllati nella tabella III (Schedule III) (21 CFR 1308.13).

Sport

Il P021 non è nominato nella lista dell’Agenzia mondiale antidoping (WADA). La classe S0 proibisce in ogni momento qualsiasi sostanza farmacologica non contemplata altrove nella lista che non disponga di un’approvazione corrente da parte di un’autorità sanitaria governativa per l’uso terapeutico nell’uomo, includendo esplicitamente i farmaci in fase di sviluppo preclinico o clinico (Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026). Un composto preclinico come il P021 rientra in questa descrizione.

Cosa mostra la ricerca

Non esistono ricerche sull’uomo. Gli studi sugli animali riportati di seguito erano di piccole dimensioni e provenivano quasi tutti dal laboratorio dello sviluppatore.

Animali normali e in invecchiamento

Topi adulti sani. Il P021 somministrato per via periferica ha migliorato l’apprendimento e la memoria a breve termine e spaziale in topi C57Bl6 normali, e ha aumentato la formazione e la maturazione di nuovi neuroni nell’ippocampo (Li et al., FEBS Lett 2010).
Ratti anziani. In ratti Fischer di 22–24 mesi di età, il P021 orale cronico ha ridotto il declino dell’apprendimento e della memoria legato all’età, ha aumentato il BDNF e ha ripristinato i marcatori sinaptici (Bolognin et al., Neurobiol Aging 2014).
Proteina tau nei ratti anziani. Nei ratti anziani, il P021 ha ridotto i livelli di tau nel cervello e nel liquido cerebrospinale riportandoli verso i valori dei giovani adulti, ma non ha ridotto l’amiloide-β/AβPP nel liquido cerebrospinale (Khatoon et al., J Alzheimers Dis 2015).

Modelli murini della malattia di Alzheimer

La maggior parte degli studi ha utilizzato topi 3xTg-AD, un ceppo ingegnerizzato per sviluppare sia placche amiloidi sia grovigli di tau.

Studio	Trattamento	Principali risultati riportati
Kazim et al., Neurobiol Dis 2014	12 mesi nella dieta, a partire da 9–10 mesi di età	Meno tau anomala; minore amiloide-β solubile, solo una tendenza nelle placche; miglioramento della cognizione e della neurogenesi
Baazaoui e Iqbal, J Alzheimers Dis 2017	Nella dieta da 3 mesi di età, prima della patologia visibile	Prevenzione della neurodegenerazione e della patologia da tau e amiloide-β; recupero della memoria; minore mortalità
Baazaoui e Iqbal, Alzheimers Res Ther 2017	60 nmol/g di mangime da 3 a 21 mesi di età	Recupero dei deficit dendritici e sinaptici e del deterioramento cognitivo
Wei et al., Alzheimers Res Ther 2020	Tramite la dieta materna, dal giorno prenatale 8 al giorno postnatale 21	Migliore cognizione a 4 mesi; meno tau e placche a 22 mesi
Wei et al., J Alzheimers Dis 2021	Nella dieta dalla nascita al giorno postnatale 120	Prevenzione del deterioramento cognitivo; aumento del BDNF e delle proteine sinaptiche

Nello studio con trattamento di 12 mesi, l’effetto sull’amiloide è stato limitato: l’amiloide-β solubile è diminuita, ma la riduzione delle placche non ha raggiunto la significatività statistica (Kazim et al., Neurobiol Dis 2014). Ciascun gruppo in quello studio comprendeva circa 5–7 topi (Kazim e Iqbal, Mol Neurodegener 2016).

Altri modelli animali

Sindrome di Down. Nei topi Ts65Dn, un modello di sindrome di Down, il P021 somministrato alle madri nella dieta (200 nmol per grammo) dal giorno embrionale 8 fino allo svezzamento ha corretto il ritardo dello sviluppo nei cuccioli e i deficit di memoria in età adulta (Kazim et al., Sci Rep 2017).
Degenerazione retinica. In ratti anziani trattati per 3 mesi e in topi 3xTg-AD trattati per 18 mesi, il P021 ha ridotto le alterazioni retiniche simili alla degenerazione maculare legata all’età (Liu et al., Front Aging Neurosci 2019).
Disturbo da deficit di CDKL5. Un gruppo di Bologna, con lo sviluppatore come co-autore, ha riscontrato che il P021 correggeva i difetti in una linea cellulare neuronale umana priva di CDKL5. Nei topi knockout per Cdkl5, tuttavia, il trattamento cronico non ha aumentato il BDNF, non ha migliorato la struttura cerebrale e ha prodotto solo un beneficio comportamentale limitato (Mottolese et al., J Neurodev Disord 2024).

Lo studio su CDKL5 è un utile promemoria del fatto che gli effetti osservati nelle cellule, o in un modello animale, non sempre si ripresentano in un altro.

Effetti collaterali e rischi

Sicurezza sconosciuta nell’uomo

Non esistono dati sulla sicurezza nell’uomo. Negli animali, gli sviluppatori non hanno riportato alcuna reazione immunitaria rilevabile nei ratti (Khatoon et al., J Alzheimers Dis 2015) e alcun effetto avverso nei topi trattati fino a 1 anno (Kazim e Iqbal, Mol Neurodegener 2016). Si tratta di dichiarazioni del gruppo inventore, non di studi tossicologici formali pubblicati per una revisione indipendente.

Preoccupazioni teoriche

Il P021 è progettato per modificare la segnalazione dei fattori di crescita nel cervello. I precedenti tentativi di trattare la malattia di Alzheimer con fattori neurotrofici interi sono stati interrotti in parte a causa di gravi effetti collaterali (Baazaoui e Iqbal, Biomolecules 2022). Non è noto se un piccolo frammento eviti tali problemi nelle persone.

Identità e qualità dei prodotti

I prodotti venduti come «P21» o «P021» provengono da canali non regolamentati di sostanze chimiche per la ricerca. Non esistono standard farmacopeici né analisi pubblicate dei prodotti al dettaglio, pertanto l’identità, il dosaggio, la purezza e la sterilità di un dato prodotto non possono essere confermati.

Conflitto di interessi

Quasi ogni articolo sul P021 annovera l’inventore tra gli autori. Egli detiene brevetti sulla composizione e sull’uso del P021, è co-fondatore e direttore scientifico di Phanes Biotech e sta sviluppando il P021 come farmaco terapeutico (Mottolese et al., J Neurodev Disord 2024). Le repliche indipendenti sono limitate.

Punti chiave

Un peptide di ricerca derivato dal CNTF. Il P021 è un frammento di 4 amminoacidi del fattore neurotrofico ciliare a cui è stato aggiunto un gruppo terminale contenente adamantano per migliorarne la stabilità e l’ingresso nel cervello.
Solo dati sugli animali. Gli studi su topi e ratti riportano un miglioramento della memoria, un maggior numero di nuovi neuroni e una minore patologia da tau, ma non è stato pubblicato né registrato alcuno studio sull’uomo.
Principalmente un unico laboratorio. Quasi tutti gli studi provengono dal gruppo inventore e l’unico studio sui topi parzialmente indipendente ha riscontrato un beneficio limitato.
La farmacocinetica è preclinica. Dai test preclinici viene riportata un’emivita plasmatica superiore a 3 ore; non si sa nulla sul suo comportamento nelle persone.
Non approvato e proibito nello sport. Nessuna autorità regolatoria ha approvato il P021 e la classe S0 della WADA proibisce in ogni momento le sostanze non approvate come questa.

Fonti

Li B, Wanka L, Blanchard J, et al. Neurotrophic peptides incorporating adamantane improve learning and memory, promote neurogenesis and synaptic plasticity in mice. FEBS Lett. 2010;584(15):3359–3365. PubMed.
Kazim SF, Iqbal K. Neurotrophic factor small-molecule mimetics mediated neuroregeneration and synaptic repair: emerging therapeutic modality for Alzheimer’s disease. Mol Neurodegener. 2016;11(1):50. PubMed.
Baazaoui N, Iqbal K. Alzheimer’s disease: challenges and a therapeutic opportunity to treat it with a neurotrophic compound. Biomolecules. 2022;12(10):1409. PubMed.
National Center for Biotechnology Information. Ac-dggl-adamatanylglycine-NH2 (P021), PubChem CID 56599151. PubChem.
Bolognin S, Buffelli M, Puoliväli J, Iqbal K. Rescue of cognitive-aging by administration of a neurogenic and/or neurotrophic compound. Neurobiol Aging. 2014;35(9):2134–2146. PubMed.
Kazim SF, Blanchard J, Dai CL, et al. Disease modifying effect of chronic oral treatment with a neurotrophic peptidergic compound in a triple transgenic mouse model of Alzheimer’s disease. Neurobiol Dis. 2014;71:110–130. PubMed.
Khatoon S, Chalbot S, Bolognin S, et al. Elevated tau level in aged rat cerebrospinal fluid reduced by treatment with a neurotrophic compound. J Alzheimers Dis. 2015;47(3):557–564. PubMed.
Kazim SF, Blanchard J, Bianchi R, Iqbal K. Early neurotrophic pharmacotherapy rescues developmental delay and Alzheimer’s-like memory deficits in the Ts65Dn mouse model of Down syndrome. Sci Rep. 2017;7:45561. PubMed.
Baazaoui N, Iqbal K. Prevention of amyloid-β and tau pathologies, associated neurodegeneration, and cognitive deficit by early treatment with a neurotrophic compound. J Alzheimers Dis. 2017;58(1):215–230. PubMed.
Baazaoui N, Iqbal K. Prevention of dendritic and synaptic deficits and cognitive impairment with a neurotrophic compound. Alzheimers Res Ther. 2017;9(1):45. PubMed.
Liu Y, Wei W, Baazaoui N, et al. Inhibition of AMD-like pathology with a neurotrophic compound in aged rats and 3xTg-AD mice. Front Aging Neurosci. 2019;11:309. PubMed.
Wei W, Wang Y, Liu Y, et al. Prenatal to early postnatal neurotrophic treatment prevents Alzheimer-like behavior and pathology in mice. Alzheimers Res Ther. 2020;12(1):102. PubMed.
Wei W, Liu Y, Dai CL, et al. Neurotrophic treatment initiated during early postnatal development prevents the Alzheimer-like behavior and synaptic dysfunction. J Alzheimers Dis. 2021;82(2):631–646. PubMed.
Mottolese N, Loi M, Trazzi S, et al. Effects of a ciliary neurotrophic factor (CNTF) small-molecule peptide mimetic in an in vitro and in vivo model of CDKL5 deficiency disorder. J Neurodev Disord. 2024;16(1):65. PubMed.
ClinicalTrials.gov. Risultati di ricerca per «P021». US National Library of Medicine. Consultato nell’ottobre 2026. ClinicalTrials.gov.
Agenzia mondiale antidoping (WADA). The 2026 Prohibited List: International Standard. WADA.
Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. eCFR.

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