Il PE-22-28, chiamato anche mini-spadina, è un peptide sintetico di 7 amminoacidi. È una versione accorciata della spadina, un peptide che i ricercatori francesi dell’Istituto di Farmacologia Molecolare e Cellulare del CNRS hanno descritto nel 2010 come antidepressivo sperimentale. Entrambi i peptidi bloccano TREK-1, un canale del potassio delle cellule nervose studiato come bersaglio per la depressione.

Il dato più importante: il PE-22-28 non è mai stato testato nell’essere umano. Tutti i risultati pubblicati finora provengono da topi o da cellule coltivate in laboratorio, e quasi tutti dall’unico gruppo di ricerca che lo ha creato. Non è un farmaco approvato in nessun Paese e non risulta registrato alcuno studio clinico. Viene spesso raggruppato tra i «nootropi» (presunti potenziatori cognitivi), ma nessuno degli studi pubblicati ha valutato la memoria o l’apprendimento in animali o persone sane.

Questa pagina riassume quanto riportato dagli studi di laboratorio e sugli animali. Ha scopo puramente informativo e non sostituisce il parere medico.

Proprietà	Dettaglio
Classe	Peptide sintetico, 7 amminoacidi; composto sperimentale di ricerca
Altri nomi	Mini-spadina; PE 22-28
Origine	Residui 22–28 del propeptide di 44 amminoacidi rilasciato dalla proteina sortilina
Bersaglio	Blocca il canale del potassio TREK-1 (studi cellulari)
Potenza nelle cellule	IC50 ≈0,1 nM, contro 40–60 nM per la spadina (concentrazione che produce la metà del blocco massimo)
Dosi studiate	Solo nei topi: 3,0–4,0 μg/kg per iniezione nell’addome (intraperitoneale) nella maggior parte dei test; 0,03 μg/kg in un modello di ictus; 1 mg/kg per bocca (gavage)
Emivita	Nessuno studio farmacocinetico pubblicato; gli effetti simil-antidepressivi di due versioni modificate sono durati circa 14–23 h nei topi
Dati nell’essere umano	Nessuno; nessuno studio registrato su ClinicalTrials.gov
Approvazione	Non approvato come farmaco in nessun Paese
WADA	Non nominato, ma rientra nella categoria S0 (sostanze non approvate), proibite in ogni momento

Che cos’è

La proteina sortilina (chiamata anche recettore della neurotensina 3) viene prodotta sotto forma di un precursore più lungo. Durante la sua maturazione, un frammento di 44 amminoacidi chiamato propeptide, o «PE», viene scisso e rilasciato nel sangue. Nel 2010 il gruppo di Valbonne ha dimostrato che un suo frammento di 17 amminoacidi, corrispondente ai residui 12–28, bloccava TREK-1 e aveva effetti simil-antidepressivi nei topi, dandogli il nome di spadina (Mazella et al., PLoS Biol 2010).

La spadina presentava un limite pratico: il suo effetto nei topi scompariva nell’arco di circa 7 ore. Per individuare una versione più stabile, i ricercatori hanno incubato la spadina nel siero di topo, hanno identificato i frammenti in cui si degradava e hanno testato sequenze più corte sui canali TREK-1 umani espressi in cellule in coltura. Il frammento più corto ancora in grado di bloccare il canale corrispondeva ai residui 22–28, che hanno chiamato PE 22-28 (Djillani et al., Front Pharmacol 2017). Una successiva revisione dello stesso gruppo vi fa riferimento come mini-spadina (Mazella et al., Front Pharmacol 2018).

Lo studio del 2017 ha inoltre realizzato 16 versioni modificate del PE 22-28, aggiungendo gruppi chimici a una delle due estremità o sostituendo il primo amminoacido (glicina) con alanina. Tre peptidi sono stati selezionati per le prove successive:

Peptide	Modifica rispetto a PE 22-28	IC50 per TREK-1 nelle cellule
Spadina (PE 12-28)	Peptide progenitore più lungo, 17 amminoacidi	40–60 nM
PE 22-28	Nessuna	≈0,1 nM
G/A-PE 22-28	Prima glicina sostituita con alanina	≈0,1 nM
G/A-PE 22-28 biotinilato	Sostituzione con alanina più un’etichetta di biotina all’estremità iniziale	1,2 nM

L’articolo riporta in punti diversi una IC50 per PE 22-28 e G/A-PE 22-28 pari a 0,10 o 0,12 nM, motivo per cui qui sono indicati come ≈0,1 nM. Diverse altre modifiche, inclusi gruppi di acidi grassi e gruppi acetile, hanno indebolito o abolito l’effetto bloccante.

Perché TREK-1

TREK-1 è un canale del potassio «di fondo». Quando è aperto, rende i neuroni meno eccitabili. Nel 2006 lo stesso istituto ha riferito che i topi privi del gene TREK-1 si comportavano come topi trattati con antidepressivi: resistevano ai comportamenti simil-depressivi in cinque diversi test, mostravano una trasmissione serotoninergica più intensa e presentavano un minore aumento del corticosterone (ormone dello stress) sotto stress (Heurteaux et al., Nat Neurosci 2006). Questo risultato costituisce il razionale per i bloccanti di TREK-1 come la spadina e il PE 22-28.

Come agisce nell’organismo

Non esiste alcuno studio farmacocinetico pubblicato sul PE 22-28 in alcuna specie. Non sono stati riportati dati su assorbimento, livello di picco, emivita o via di eliminazione.

Sono disponibili solo misure indirette ottenute nei topi (Djillani et al., Front Pharmacol 2017):

Stabilità nel siero. Gli autori descrivono un’emivita sierica in provetta «relativamente breve», senza fornire un valore numerico.
Durata dell’effetto. Dopo una singola iniezione, l’effetto simil-antidepressivo di due versioni modificate si è dimezzato dopo circa 14–17 h alla dose di 3,2–4,0 μg/kg e dopo circa 21–23 h alla dose di 32–40 μg/kg. Questo parametro non è stato misurato per il PE 22-28 non modificato, mentre il valore corrispondente per la spadina era di circa 6 h.
Attività per via orale. Somministrati per bocca (gavage) a 1 mg/kg per 4 giorni, gli analoghi hanno comunque ridotto l’immobilità nel test del nuoto forzato. Non è stato verificato se il peptide intatto raggiunga il sangue o il cervello dopo somministrazione orale.

Questi valori rappresentano «tempi di dimezzamento dell’effetto» ricavati da test comportamentali, non emivite ematiche, e provengono da analoghi modificati. Non devono essere interpretati come l’emivita del PE 22-28 nell’essere umano.

Stato regolatorio

Il PE-22-28 non è stato approvato come medicinale in alcun Paese. Una ricerca su ClinicalTrials.gov per «PE-22-28», «mini-spadin» e «spadin» non ha restituito alcuno studio registrato (ClinicalTrials.gov).

Nello sport, la Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026 vieta in ogni momento, nella sezione S0, qualsiasi sostanza farmacologica priva di attuale approvazione da parte di un’autorità sanitaria governativa per uso terapeutico umano e non contemplata in altre sezioni della lista. Il PE-22-28 non è nominato, ma in quanto sostanza sperimentale non approvata rientra in tale definizione.

Cosa mostra la ricerca

Tutti gli studi riportati di seguito sono stati condotti nei topi o in colture cellulari. Nessuno ha testato il PE-22-28 nell’essere umano e nessuno ha studiato muscolo, ormone della crescita, composizione corporea o recupero fisico.

Comportamento simil-depressivo nei topi

Lo studio principale è l’articolo del 2017 in cui il peptide è stato descritto per la prima volta (Djillani et al., Front Pharmacol 2017). Ha utilizzato topi maschi C57Bl/6J, con 10 topi per gruppo nei test comportamentali. Nel test del nuoto forzato, un test di screening standard per i farmaci antidepressivi, un minor tempo trascorso a galleggiare immobili viene interpretato come effetto simil-antidepressivo.

Test (topi)	Trattamento	Risultato vs soluzione fisiologica
Nuoto forzato, dose singola, topi sani	PE 22-28, 3,0–4,0 μg/kg, iniezione	Immobilità 92 s vs 162 s (p inferiore a 0,0001)
Nuoto forzato, dose singola, modello con corticosterone	PE 22-28 3,0 μg/kg vs spadina 100 μg/kg	98 s (PE 22-28) e 117 s (spadina) vs 165 s
Nuoto forzato, 4 giorni, modello con corticosterone	PE 22-28 vs spadina	90 s (PE 22-28) e 108 s (spadina) vs 158 s
Alimentazione soppressa dalla novità, 4 giorni, modello con corticosterone	PE 22-28 3 μg/kg vs spadina 100 μg/kg	Latenza ad alimentarsi 153 s (PE 22-28) e 129 s (spadina) vs 226 s (p inferiore a 0,05)

Nel modello con corticosterone i topi ricevono un trattamento con ormone dello stress per 7 settimane al fine di indurre un comportamento simil-depressivo. Un ciclo di 4 giorni con gli analoghi ha inoltre ridotto i tempi di fuga nel test dell’impotenza appresa, un altro modello di depressione nei roditori.

Crescita delle cellule cerebrali

Dopo 4 giorni di iniezioni nei topi, il PE 22-28 ha circa raddoppiato il numero di cellule in nuova divisione nell’ippocampo, un’area cerebrale coinvolta nell’umore e nella memoria (1.736 contro 899 cellule marcate per ippocampo, n = 5 per gruppo). In neuroni corticali di topo in coltura, una concentrazione di 0,1 μM del peptide ha aumentato nell’arco di 36 ore i livelli di PSD-95, una proteina marcatrice di nuove sinapsi (Djillani et al., Front Pharmacol 2017). Gli antidepressivi classici richiedono di solito settimane di trattamento per produrre cambiamenti analoghi nei roditori, motivo per cui il gruppo descrive i peptidi di tipo spadina come potenzialmente a rapida azione.

Ictus nei topi

In un modello murino di ictus, la mini-spadina è stata iniettata a bassa dose (0,03 μg/kg) una volta al giorno per 7 giorni dopo l’ictus, e successivamente a una dose più elevata (3 μg/kg) per 4 giorni a settimana (Pietri et al., Neuropharmacology 2019). Gli autori riferiscono che il trattamento:

ha prevenuto la perdita di peso corporeo e la perdita tardiva di neuroni dopaminergici nella substantia nigra;
ha migliorato i deficit motori e cognitivi correlati all’ictus;
ha prevenuto il comportamento simil-depressivo dopo l’ictus nei test del nuoto forzato e dell’alimentazione soppressa dalla novità.

Nelle registrazioni elettrofisiologiche, il peptide attivava TREK-1 a basse dosi e lo bloccava a dosi più elevate. Questa azione bidirezionale indica che la definizione di «bloccante di TREK-1» è incompleta e che gli effetti possono dipendere fortemente dalla dose. Il miglioramento cognitivo osservato in questo studio riguardava il recupero dal danno da ictus nei topi, non il potenziamento cognitivo in animali sani.

Cellule beta pancreatiche

In esperimenti su colture cellulari, il propeptide naturale, la spadina e la mini-spadina hanno protetto le cellule beta produttrici di insulina dalla morte indotta dal segnale infiammatorio interleuchina-1β. La mini-spadina ha inoltre aumentato la proliferazione delle cellule beta (Daziano et al., Pharmacol Res 2021). Questo effetto non è stato testato in animali con diabete né nell’essere umano.

Dati nell’essere umano sul propeptide progenitore

Nessun essere umano ha ricevuto il PE 22-28 in uno studio pubblicato. Gli unici dati sull’essere umano riguardano il propeptide endogeno della sortilina prodotto dall’organismo, misurato nel sangue come possibile marcatore della depressione e non come trattamento:

I livelli sierici di propeptide erano più bassi nei pazienti con depressione maggiore rispetto ai controlli sani (p = 0,035) e tornavano verso i valori normali con il trattamento farmacologico antidepressivo (Devader et al., J Affect Disord 2017).
In 45 pazienti con depressione resistente al trattamento, i livelli sono aumentati circa un mese dopo la terapia elettroconvulsivante, ma solo nei pazienti che hanno risposto al trattamento (Roulot et al., Neuropsychiatr Dis Treat 2018).

Si tratta di piccoli studi osservazionali, che non dicono nulla sulla sicurezza o sull’efficacia dell’assunzione di un frammento sintetico.

Effetti collaterali e rischi

Nessun dato sulla sicurezza nell’essere umano

Poiché il PE-22-28 non è mai stato somministrato a esseri umani in alcuno studio pubblicato, i suoi effetti collaterali nelle persone sono sconosciuti. Non esistono informazioni sulle dosi sicure, sulle interazioni con altri farmaci, sugli effetti in gravidanza o sull’uso a lungo termine.

Cosa hanno valutato gli studi su animali e cellule

Altri canali del potassio. Alla concentrazione di 100 nM nelle cellule, il PE 22-28 non ha influenzato quattro canali correlati (TREK-2, TRAAK, TRESK e TASK-1) (Djillani et al., Front Pharmacol 2017).
Canale del ritmo cardiaco. Alla concentrazione di 10 μM, gli analoghi non hanno modificato la corrente attraverso i canali hERG, i canali implicati in molte alterazioni del ritmo cardiaco indotte da farmaci. Si è trattato solo di un test cellulare; per il PE 22-28 non è stato riportato alcun monitoraggio cardiaco in animali vivi.
Rischi correlati a TREK-1. I topi privi di TREK-1 sono più sensibili al dolore, alle convulsioni e al danno cerebrale da ischemia. Nei topi, il peptide progenitore spadina non ha peggiorato il dolore, le convulsioni indotte da kainato, l’estensione dell’ictus, la pressione arteriosa o la funzione cardiaca, e non ha modificato la glicemia (Moha Ou Maati et al., Neuropharmacology 2012). Queste verifiche sono state effettuate per la spadina, non per il PE 22-28 stesso.

TREK-1 svolge inoltre funzioni al di fuori del cervello; ad esempio, è stato studiato nei disturbi del ritmo cardiaco (Djillani et al., Front Pharmacol 2017). Non è stato studiato se il suo blocco a lungo termine nell’essere umano sia sicuro.

Qualità dei prodotti

I peptidi venduti online «per uso di ricerca» non sono fabbricati né controllati secondo gli standard di produzione farmaceutica. Non abbiamo trovato alcuno studio pubblicato che abbia verificato l’identità, la purezza o la sterilità dei prodotti commerciali a base di PE-22-28, perciò il contenuto effettivo di un determinato flaconcino è sconosciuto.

Punti chiave

Un frammento accorciato della spadina. Il PE-22-28 è una sequenza di 7 amminoacidi di un peptide naturale scisso dalla proteina sortilina, progettato nel 2017 come versione più potente e a più lunga durata d’azione dell’antidepressivo sperimentale spadina.
Potente nelle cellule, testato solo nei topi. Negli studi cellulari ha bloccato i canali TREK-1 a circa 0,1 nM e nei topi ha ridotto il comportamento simil-depressivo a dosi nell’ordine dei microgrammi per chilogrammo.
Nessuno studio nell’essere umano. Non è stato pubblicato né registrato alcuno studio clinico, e non esistono dati nell’essere umano su farmacocinetica, efficacia o sicurezza.
Nessuna emivita misurata. I valori di circa 14–23 h descrivono la durata degli effetti comportamentali di analoghi modificati nei topi, non l’emivita ematica del PE-22-28.
Le affermazioni sull’effetto «nootropo» non sono supportate. I risultati cognitivi provengono dal recupero dopo un ictus nei topi; nessuno studio ha valutato la memoria o l’apprendimento in animali o persone sane.
Vietato nello sport. In quanto sostanza non approvata, rientra nella categoria S0 della WADA, proibita in ogni momento.

Fonti

Djillani A, Pietri M, Moreno S, et al. Shortened spadin analogs display better TREK-1 inhibition, in vivo stability and antidepressant activity. Front Pharmacol. 2017;8:643. PubMed; PMC.
Mazella J, Pétrault O, Lucas G, et al. Spadin, a sortilin-derived peptide, targeting rodent TREK-1 channels: a new concept in the antidepressant drug design. PLoS Biol. 2010;8(4):e1000355. PubMed.
Mazella J, Borsotto M, Heurteaux C. The involvement of sortilin/NTSR3 in depression as the progenitor of spadin and its role in the membrane expression of TREK-1. Front Pharmacol. 2018;9:1541. PubMed.
Heurteaux C, Lucas G, Guy N, et al. Deletion of the background potassium channel TREK-1 results in a depression-resistant phenotype. Nat Neurosci. 2006;9(9):1134–1141. PubMed.
Pietri M, Djillani A, Mazella J, Borsotto M, Heurteaux C. First evidence of protective effects on stroke recovery and post-stroke depression induced by sortilin-derived peptides. Neuropharmacology. 2019;158:107715. PubMed.
Daziano G, Blondeau N, Béraud-Dufour S, et al. Sortilin-derived peptides promote pancreatic beta-cell survival through CREB signaling pathway. Pharmacol Res. 2021;167:105539. PubMed.
Moha Ou Maati H, Veyssiere J, Labbal F, et al. Spadin as a new antidepressant: absence of TREK-1-related side effects. Neuropharmacology. 2012;62(1):278–288. PubMed.
Devader C, Roulot M, Moréno S, et al. Serum sortilin-derived propeptides concentrations are decreased in major depressive disorder patients. J Affect Disord. 2017;208:443–447. PubMed.
Roulot M, Minelli A, Bortolomasi M, et al. Increased serum levels of sortilin-derived propeptide after electroconvulsive therapy in treatment-resistant depressed patients. Neuropsychiatr Dis Treat. 2018;14:2307–2312. PubMed.
U.S. National Library of Medicine. Ricerca su ClinicalTrials.gov per «spadin», «mini-spadin» e «PE-22-28» (nessuno studio registrato; accesso ottobre 2026). ClinicalTrials.gov.
World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List: International Standard. In vigore dal 1° gennaio 2026. WADA 2026 Prohibited List.

PE-22-28