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THG (테트라하이드로게스트리논)

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테트라하이드로게스트리논(THG)은 의약품으로 개발되거나 판매된 적이 없는 합성 아나볼릭 안드로겐 스테로이드입니다. 시판 중인 프로게스틴인 게스트리논의 구조를 살짝 변형한 물질로, 당시 스포츠에서 사용되던 도핑 검사를 피하기 위해 만들어진 것으로 보입니다 (Handelsman, Sci STKE 2004). 2003년 UCLA 올림픽 분석 실험실(UCLA Olympic Analytical Laboratory)에서 사용된 주사기의 잔류물을 통해 이 물질을 밝혀냈습니다 (Catlin et al., Rapid Commun Mass Spectrom 2004; Malvey and Armsey, Curr Sports Med Rep 2005). Handelsman은 이를 스포츠에서 발견된 최초의 진정한 “디자이너 안드로겐”이라고 불렀습니다. 이 물질은 BALCO 사건의 핵심 스테로이드였으며 암호명 “The Clear”로 불린 제품이었습니다 (Kicman, Br J Pharmacol 2008).

가장 중요한 사실은 THG가 대조 인체 연구에서 시험된 적이 전혀 없다는 점입니다. 승인된 적이 없기 때문에 합법적인 인체 투여나 배설 연구가 수행되지 않았습니다 (Lévesque et al., Anal Chem 2005). 현재 알려진 내용은 수용체 분석, 세포 배양, 설치류 및 말 연구, 그리고 도핑 관리 화학 연구에서 나온 것입니다. 미국에서는 명시된 스케줄 III (Schedule III) 통제물질이며, 세계반도핑기구 (WADA)는 이를 상시 금지하고 있습니다.

이 페이지는 실험실 연구, 도핑 관리 연구 및 규제 기관에서 보고한 내용을 요약합니다. 본 내용은 교육 목적으로만 제공되며 의학적 조언이 아닙니다.

항목 상세 정보
분류 4,9,11-트리엔 구조를 가진 디자이너 19-노르 아나볼릭 안드로겐 스테로이드 (트렌볼론과 유사)
다른 명칭 테트라하이드로게스트리논, THG, “The Clear” (BALCO 암호명)
화학식 / 분자량 C₂₁H₂₈O₂; 312.4 g/mol (PubChem)
기원 게스트리논을 수소화하여 제조; 2003년 UCLA에서 규명
의학적 승인 없음; FDA (미국 식품의약국)가 2003년에 미승인 신약으로 규정함
연구된 인체 용량 없음; 대조 인체 임상시험 없음
반감기 인체에서 확립되지 않음; 말에서 경구 투여 후 1.9시간
수용체 프로파일 시험관 내(in vitro)에서 강력한 안드로겐 및 프로게스틴; 글루코코르티코이드 및 미네랄로코르티코이드 수용체에도 결합함
미국 내 지위 스케줄 III 아나볼릭 스테로이드, 2004년 아나볼릭 스테로이드 통제법에 명시됨
WADA 지위 상시 금지 (S1.1 아나볼릭 안드로겐 스테로이드), 명칭이 직접 등재됨

개요

미국 법령상 THG의 화학명은 13β,17α-diethyl-17β-hydroxygon-4,9,11-trien-3-one입니다 (21 CFR 1308.13). WADA는 이를 17-hydroxy-18a-homo-19-nor-17α-pregna-4,9,11-trien-3-one으로 등재하고 있습니다 (WADA 2026 Prohibited List). PubChem에 기재된 화학식은 C₂₁H₂₈O₂이며 분자량은 312.4 g/mol입니다 (PubChem CID 6857686).

UCLA 실험실은 게스트리논을 수소화하여 표준물질 THG를 합성했습니다 (Catlin et al., 2004). 이 반응은 게스트리논의 17α-에티닐기의 삼중 결합을 에틸기로 환원시키면서 고리의 이중 결합은 그대로 유지합니다 (Salvador et al., Anal Chem 2007). 게스트리논의 화학식은 C₂₁H₂₄O₂이므로 (PubChem CID 27812), 이 단계에서 수소 원자 네 개가 추가됩니다. 명칭의 “테트라하이드로(tetrahydro)“는 여기서 유래한 것입니다.

스테로이드 THG와의 관계 지위
게스트리논 모화합물; THG가 17α-에틸기를 가진 위치에 17α-에티닐기를 가짐 시판 중인 프로게스틴
트렌볼론 4,9,11-트리엔 고리 시스템(공액 “케토트리에닐” 구조)을 공유함 동물 성장 촉진제; 스케줄 III
메틸트리에놀론 (메트리볼론, R1881) 동일한 고리 시스템; THG는 두 개의 추가 메틸기를 가짐 (C-13 및 C-17에서 메틸 대신 에틸) 강력한 합성 안드로겐; 스케줄 III

표의 출처: Kicman 2008, Dorn et al., Arch Toxicol 2008, Marques et al., J Chromatogr A 2007, Pereira de Jésus-Tran et al., Protein Sci 2006 및 21 CFR 1308.13. 관련된 동물용 스테로이드에 대해서는 트렌볼론 아세테이트 페이지를 참조하십시오.

17α 위치의 변화가 중요한 이유

프로게스틴과 안드로겐은 밀접하게 관련된 수용체에 작용합니다. 시판 중인 여러 프로게스틴을 스크리닝한 효모 분석에서 17α-에티닐 프로게스틴(게스트리논, 에티스테론, 노르에티스테론, 노르게스트렐)이 가장 높은 내재적 안드로겐 활성을 보였습니다. THG나 노르볼레톤에서처럼 그 에티닐기를 메틸, 에틸 또는 알릴기로 바꾸자 안드로겐 활성이 더욱 높아졌습니다 (McRobb et al., J Steroid Biochem Mol Biol 2008). Kicman은 이 단순한 화학적 단계에 THG 설계의 의도가 숨어 있다고 설명합니다 (Kicman 2008).

도핑에서의 역사

  • 2003년, 발견. UCLA는 소변 검사로 검출되지 않는 스테로이드가 들어 있다고 전해진 사용 후 주사기에서 THG를 확인하고, 이를 검출하기 위한 새로운 LC/MS/MS 및 GC/HRMS 검사법을 구축했습니다 (Catlin et al., 2004). THG는 공인 실험실에서 사용하던 기존의 기체 크로마토그래피-질량분석(GC-MS) 스크리닝에서는 나타나지 않았습니다 (Kicman 2008).
  • BALCO. Bay Area Laboratory Co-operative는 “The Clear”라는 암호명의 제제를 공급했는데, 이것이 THG로 확인되었습니다. THG로 대체되기 전에는 노르볼레톤이 그 유효 성분이었던 것으로 알려져 있습니다. 이 제품은 혀 밑에 투여하는 액체 형태로 공급되었습니다 (Kicman 2008).
  • 2003년 10월 28일, FDA. FDA는 THG를 미승인 신약으로 선언하고 식이보충제 (건강기능식품)의 정의에 부합하지 않는다고 밝혔습니다 (FDA statement, 2003).
  • 2004년, 미국 법률. 미국 의회는 2004년 아나볼릭 스테로이드 통제법에서 THG를 아나볼릭 스테로이드로 명시했습니다 (Public Law 108-358).

이 사건을 계기로 반도핑 실험실들은 질량분석법과 결합된 안드로겐 생물검정(bioassay)처럼 이전에 알려지지 않은 새로운 스테로이드까지 잡아낼 수 있는 스크리닝 방법을 도입하게 되었습니다 (Handelsman, Sci STKE 2004). 동일한 실험실에서 발견한 또 다른 디자이너 스테로이드인 마돌은 마돌 (DMT) 페이지에서 다룹니다.

체내 작용 기전

수용체 활성

THG는 테스토스테론 및 디하이드로테스토스테론(DHT)이 사용하는 것과 동일한 안드로겐 수용체(AR)에 작용합니다. 연구들은 THG가 AR에 강력하게 결합한다는 점에는 일치하지만, 수용체를 얼마나 강하게 활성화하는지에 대해서는 결과가 엇갈립니다.

연구 모델 주요 결과
Death et al., JCEM 2004 인간 수용체를 발현하는 효모 세포 매우 강력한 안드로겐 및 프로게스틴; 에스트로겐 활성 없음; 평가된 세 가지 수용체 계열 모두에서 길항 작용 없음
Jasuja et al., Endocrinology 2005 재조합 AR; 마우스 중간엽 세포 DHT와 유사한 친화도로 AR에 결합; 배양 세포에서 근육 세포(근관, myotube) 형성 촉진
Pereira de Jésus-Tran et al., Protein Sci 2006 인간 AR 결합 도메인의 결정 구조 DHT보다 약 두 배 더 높은 AR 친화도; EC50 값은 THG 1.86 nM, 메트리볼론 2.8 nM; DHT나 테스토스테론보다 수용체와의 접촉 지점이 더 많음
Friedel et al., Toxicol Lett 2006 리포터 유전자 분석; 수용체 결합 AR 활성화는 DHT보다 두 자릿수(백 배) 더 약함; 안드로겐, 프로게스테론, 글루코코르티코이드 및 미네랄로코르티코이드 수용체에 높지만 비선택적으로 결합하며, 글루코코르티코이드 수용체에 가장 강하게 결합함

결합 강도와 활성화 강도는 동일한 개념이 아니며, 결과는 분석 방법에 따라서도 달라집니다. 가장 안전한 요약은 THG가 안드로겐 수용체에 선택적이지 않은 강력한 안드로겐이자 프로게스틴이라는 점입니다.

약동학

발표된 인체 약동학 데이터가 없으므로 사람에서 THG의 반감기는 알려져 있지 않습니다. 가용한 데이터는 동물과 인간 간세포에서 얻은 것입니다.

모델 결과
말, 25 µg/kg 단회 경구 투여 (n = 10) 최고 혈장 농도 1.5–4.8 ng/mL; 24시간까지 기저치로 복귀; 36시간 동안 소변에서 검출 가능; 혈장 반감기 1.9시간 (Machnik et al., J Vet Pharmacol Ther 2009)
개코원숭이 투여 연구 THG가 소변으로 배설됨 (Catlin et al., 2004)
시험관 내(in vitro) 인간 간세포 게스트리논과 동일한 경로인 C-18 위치에서의 수산화 및 글루쿠론산 포합; 두 번째 글루쿠로니드는 주로 C-16 위치에서 산화된 것으로 추정됨 (Lévesque et al., 2005)

말 데이터는 사람에게 직접 대입할 수 없습니다. 이는 발표된 유일한 생체 내(in vivo) 반감기이기 때문에 여기에 기재한 것입니다.

규제 현황

  • FDA: 합법적으로 판매할 수 없는 미승인 신약이며 식이보충제가 아닙니다 (FDA statement, 2003).
  • 미국 통제물질법: 2004년 10월 22일 승인된 2004년 아나볼릭 스테로이드 통제법은 법정 아나볼릭 스테로이드 목록에 THG를 추가했으며, 해당 개정안은 제정 90일 후에 발효되었습니다 (Public Law 108-358). DEA (미국 마약단속국)는 염, 에스테르 및 에테르와 함께 THG의 명칭을 스케줄 III에 직접 등재하고 있습니다 (21 CFR 1308.13).
  • 스포츠: WADA는 S1.1 아나볼릭 안드로겐 스테로이드 항목 아래 THG를 명칭으로 등재하고 있습니다. 경기 기간 및 경기 외 기간 모두에서 금지되며, 모든 S1 물질은 비특정 물질입니다 (WADA 2026 Prohibited List). 승마 및 경마 스포츠 연맹에서도 이를 금지하고 있습니다 (Machnik et al., 2009).

연구 결과

근육, 근력, 운동 수행 능력 또는 안전성 등 어떤 결과에 대해서도 THG를 평가한 인체 임상시험은 없습니다. 이 물질이 단백동화 작용을 한다는 근거는 설치류 연구에서 나옵니다.

동물 연구

세 연구팀이 수컷 설치류에서 전립선 및 정낭의 무게(안드로겐 효과)와 단백동화 효과를 측정하는 데 사용되는 근육인 항문거근(levator ani)의 무게를 측정하여 THG를 평가했습니다.

연구 동물 결과
Jasuja et al., 2005 거세된 쥐(rat) 거세로 인한 항문거근, 전립선 및 정낭의 위축을 방지하고 제지방량 손실을 예방함
Labrie et al., J Endocrinol 2005 마우스 전립선, 정낭 및 항문거근 무게 증가에서 DHT 효능의 약 20% 수준; 근육 및 전립선에서의 유전자 발현 변화가 DHT와 상당 부분 겹침 (항문거근에서 671개, 비복근에서 95개, 전립선에서 939개 유전자 공유)
Friedel et al., 2006 거세된 쥐(rat) 전립선, 정낭 및 항문거근을 자극함; 테스토스테론 프로피오네이트와 달리 글루코코르티코이드가 조절하는 간 유전자(티로신 아미노전이효소) 발현을 낮춤

“안드로겐 작용 없이 단백동화 작용만 한다”는 주장에 대하여. 이 세 가지 연구를 검토한 Kicman은 동물 실험에서 THG의 근육 형성 효과와 안드로겐 효과 사이에 분리가 거의 이루어지지 않았다고 밝혔습니다 (Kicman 2008). THG가 다른 아나볼릭 스테로이드보다 근육에 더 “선택적”이라는 발표된 근거는 없습니다.

부작용 및 위험성

인체 안전성 데이터는 존재하지 않습니다. FDA는 2003년에 THG의 안전성에 대해 공식적으로 알려진 바는 거의 없으나, 그 구조와 기존 스테로이드와의 관계를 고려할 때 사용 시 상당한 건강 위험을 초래할 수 있다고 밝혔습니다 (FDA statement, 2003). Handelsman은 사전 생물학적 또는 독성학적 시험을 거치지 않고 미지의 오염 물질이 섞인 상태로 고용량을 사용하는 것은 중대한 건강 위험이라고 기술했습니다 (Handelsman 2004).

동물 및 세포 연구 결과

  • 글루코코르티코이드 간섭 (쥐 연구). THG는 평가된 모든 수용체 중 글루코코르티코이드 수용체에 가장 강하게 결합했으며 글루코코르티코이드 의존성 간 유전자를 억제했습니다. 저자들은 이로 인한 이상반응이 충분히 발생할 수 있다고 결론지었습니다 (Friedel et al., 2006).
  • 염색체 손상 (햄스터 세포 배양). THG와 트렌볼론은 V79 세포에서 소핵(유전적 손상의 표지자인 작은 염색체 조각) 발생률을 최대 두 배로 증가시켰으나 테스토스테론은 그렇지 않았습니다. 이러한 양상은 염색체 분배 오류(이수성 유발 효과)를 가리켰으며, THG는 3 µM에서 정점을 보였습니다. 저자들은 이를 사용하는 사람에게서 유전독성 위험을 배제할 수 없다고 밝혔습니다 (Dorn et al., Arch Toxicol 2008).
  • 다이옥신 유사 신호전달 (세포 배양). THG는 다이옥신이 작용하는 것과 동일한 경로인 아릴 탄화수소 수용체(aryl hydrocarbon receptor)를 활성화하고 CYP1A1 효소 수치를 높였습니다 (Moon et al., Toxicol In Vitro 2012).
  • 프로게스틴 활성. THG는 안드로겐일 뿐만 아니라 강력한 프로게스틴입니다 (Death et al., 2004). 인체에서 두 작용이 동시에 나타날 때의 영향은 연구된 바 없습니다.

예상되는 계열 공통 영향

강력한 안드로겐으로서 THG는 아나볼릭 스테로이드 계열의 위험성을 공유할 것으로 예상되지만, THG 자체에 대해 측정된 적은 없습니다. Kicman은 어떤 아나볼릭 스테로이드도 근육 효과와 안드로겐 효과의 완전한 분리를 달성하지 못했으며, 단백동화 작용이 강한 스테로이드라도 여전히 다모증을 유발하고 결국 여성과 소아에서 남성화를 일으킨다고 지적합니다 (Kicman 2008).

연구되지 않은 영역

간, 혈중 지질, 심장, 혈압, 호르몬 억제, 생식능력 또는 기분에 대한 THG의 영향을 다룬 인체 데이터는 없으며, 안전하거나 효과적인 용량에 대한 데이터도 없습니다.

검출

THG는 당시의 일반적인 GC-MS 스크리닝에서는 나타나지 않았습니다 (Kicman 2008). 또한 트리엔 구조가 불안정하여 고전적인 GC-MS의 유도체화 단계에서 문제를 일으킵니다 (Marques et al., 2007). 발견 이후 실험실들은 다음 방법들을 추가했습니다:

  • 변형되지 않은 THG의 LC/MS/MS 분석법 및 안정적인 유도체를 사용하는 GC/HRMS 분석법 (Catlin et al., 2004);
  • 소변에서 2 ng/mL 미만의 THG, 게스트리논 및 트렌볼론을 확인할 수 있는 GC-MS 분석법 (Marques et al., 2007);
  • 인체 소변에서 검출 한계가 0.25 µg/L인 항체 검사(ELISA) (Salvador et al., 2007).

핵심 요약

  • 의약품이었던 적이 없는 디자이너 스테로이드. THG는 게스트리논의 17α-에티닐기를 에틸기로 환원시킨 물질로, 도핑 검사를 피하기 위해 만들어졌으며 2003년 BALCO 사건을 통해 세상에 드러났습니다.
  • 인체 임상시험 없음. 효과, 용량, 반감기 또는 안전성에 대한 대조 인체 데이터가 없습니다. 유일한 생체 내 반감기(1.9시간)는 말에서 측정된 것입니다.
  • 강력하지만 비선택적임. 최소한 DHT만큼 강하게 안드로겐 수용체에 결합하지만, 프로게스틴으로도 작용하며 글루코코르티코이드 및 미네랄로코르티코이드 수용체에도 결합합니다.
  • 설치류에서의 단백동화 작용. 거세된 쥐와 마우스에서 근육 및 생식 기관 무게를 회복시켰으며, 단백동화 효과와 안드로겐 효과 사이의 분리는 거의 없었습니다.
  • 실험실 안전성 신호. 세포 연구에서 염색체 손상과 다이옥신 유사 신호전달이 발견되었고, 쥐 연구에서는 간에서의 글루코코르티코이드 간섭이 확인되었습니다.
  • 금지 및 통제 물질. FDA는 이를 미승인 신약으로 규정하며, 미국에서는 스케줄 III 통제물질이고 WADA에 의해 상시 금지되어 있습니다.

출처

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