Il tetraidrogestrinone (THG) è uno steroide anabolizzante androgeno (AAS) sintetico che non è mai stato sviluppato né commercializzato come medicinale. È una forma leggermente modificata del gestrinone, un progestinico in commercio, ed è stato apparentemente creato per sfuggire ai test antidoping impiegati nello sport all’epoca (Handelsman, Sci STKE 2004). Nel 2003 l’UCLA Olympic Analytical Laboratory lo ha identificato nel residuo di una siringa usata (Catlin et al., Rapid Commun Mass Spectrom 2004; Malvey e Armsey, Curr Sports Med Rep 2005). Handelsman lo ha definito il primo vero «androgeno progettato su misura» (designer androgen) scoperto nello sport. Era lo steroide al centro del caso BALCO e il prodotto con il nome in codice «The Clear» (Kicman, Br J Pharmacol 2008).

Il dato più importante in assoluto: il THG non è mai stato testato in uno studio controllato sull’uomo. Poiché non è mai stato approvato, non sono stati condotti studi legittimi di dosaggio o di escrezione nell’uomo (Lévesque et al., Anal Chem 2005). Ciò che si sa proviene da saggi recettoriali, colture cellulari, studi su roditori e cavalli e analisi chimiche per i controlli antidoping. Negli Stati Uniti è una sostanza controllata espressamente nominata in tabella III (Schedule III), e la WADA lo vieta in ogni momento.

Questa pagina riassume quanto riportato dagli studi di laboratorio, dalla ricerca antidoping e dalle autorità regolatorie. Ha scopo puramente informativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà	Dettaglio
Classe	Steroide anabolizzante androgeno 19-nor «designer» con struttura 4,9,11-trienica (come il trenbolone)
Altri nomi	Tetraidrogestrinone, THG, «The Clear» (nome in codice BALCO)
Formula / peso	C₂₁H₂₈O₂; 312,4 g/mol (PubChem)
Origine	Ottenuto per idrogenazione del gestrinone; identificato dall’UCLA nel 2003
Approvazione medica	Nessuna; nel 2003 l’FDA lo ha definito un nuovo farmaco non approvato
Dosi studiate nell’uomo	Nessuna; nessuno studio controllato sull’uomo
Emivita	Non stabilita nell’uomo; 1,9 h nei cavalli dopo una dose orale
Profilo recettoriale	Forte androgeno e progestinico in vitro; si lega anche ai recettori dei glucocorticoidi e dei mineralcorticoidi
Stato negli USA	Steroide anabolizzante di tabella III (Schedule III), nominato nell’Anabolic Steroid Control Act del 2004
Stato WADA	Proibito in ogni momento (S1.1 steroidi anabolizzanti androgeni), elencato per nome

Che cos’è

Il nome chimico legale statunitense del THG è 13β,17α-diethyl-17β-hydroxygon-4,9,11-trien-3-one (21 CFR 1308.13). La WADA lo elenca come 17-hydroxy-18a-homo-19-nor-17α-pregna-4,9,11-trien-3-one (Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026 della WADA). PubChem riporta la formula C₂₁H₂₈O₂ e un peso molecolare di 312,4 g/mol (PubChem CID 6857686).

Il laboratorio dell’UCLA ha sintetizzato il THG di riferimento idrogenando il gestrinone (Catlin et al., 2004). La reazione riduce il triplo legame del gruppo 17α-etinile del gestrinone a un gruppo etile e lascia intatti i doppi legami dell’anello (Salvador et al., Anal Chem 2007). Il gestrinone è C₂₁H₂₄O₂ (PubChem CID 27812), quindi il passaggio aggiunge quattro atomi di idrogeno. Da qui deriva il prefisso «tetraidro» nel nome.

Steroide	Relazione con il THG	Stato
Gestrinone	Composto di partenza; ha un gruppo 17α-etinile dove il THG ha un gruppo 17α-etile	Progestinico in commercio
Trenbolone	Condivide il sistema ad anelli 4,9,11-trienico (la struttura «chetotrienilica» coniugata)	Promotore della crescita negli animali; tabella III (Schedule III)
Metiltrienolone (metribolone, R1881)	Stesso sistema ad anelli; il THG porta due gruppi metilici in più (etile al posto di metile in C-13 e C-17)	Potente androgeno sintetico; tabella III (Schedule III)

Fonti della tabella: Kicman 2008, Dorn et al., Arch Toxicol 2008, Marques et al., J Chromatogr A 2007, Pereira de Jésus-Tran et al., Protein Sci 2006 e 21 CFR 1308.13. Per lo steroide veterinario correlato, vedi Trenbolone acetato.

Perché la modifica in 17α è importante

Progestinici e androgeni agiscono su recettori strettamente correlati. In un saggio su lievito che ha analizzato molti progestinici in commercio, i progestinici 17α-etinilici (gestrinone, etisterone, noretisterone, norgestrel) mostravano la maggiore attività androgenica intrinseca. La trasformazione di quel gruppo etinile in un gruppo metile, etile o allile, come nel THG e nel norboletone, aumentava ulteriormente l’attività androgenica (McRobb et al., J Steroid Biochem Mol Biol 2008). Kicman osserva che questo semplice passaggio «cela il ragionamento» alla base della progettazione del THG (Kicman 2008).

Storia nel doping

2003, scoperta. L’UCLA ha identificato il THG in una siringa usata che si diceva contenesse uno steroide non rilevabile dai test sulle urine, e ha messo a punto nuovi test LC/MS/MS e GC/HRMS per individuarlo (Catlin et al., 2004). Il THG non compariva nello screening di routine in gascromatografia-spettrometria di massa utilizzato dai laboratori accreditati (Kicman 2008).
BALCO. La Bay Area Laboratory Co-operative forniva un preparato con il nome in codice «The Clear», che fu identificato come THG. Si ritiene che prima di essere sostituito dal THG il suo principio attivo fosse il norboletone. Veniva fornito in forma liquida per uso sublinguale (Kicman 2008).
28 ottobre 2003, FDA. L’FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) ha dichiarato il THG un nuovo farmaco non approvato e ha precisato che non rientra nella definizione di integratore alimentare (dichiarazione dell’FDA, 2003).
2004, legge statunitense. Il Congresso ha inserito nominalmente il THG tra gli steroidi anabolizzanti nell’Anabolic Steroid Control Act del 2004 (Public Law 108-358).

Il caso ha spinto i laboratori antidoping verso metodi di screening capaci di individuare steroidi mai visti prima, come i biosaggi per gli androgeni combinati con la spettrometria di massa (Handelsman, Sci STKE 2004). Il madol, un altro steroide «designer» scoperto dallo stesso laboratorio, è trattato nella pagina dedicata a Madol (DMT).

Come agisce nell’organismo

Attività recettoriale

Il THG agisce sul recettore degli androgeni (AR), lo stesso recettore utilizzato dal testosterone e dal diidrotestosterone (DHT). Gli studi concordano sul fatto che si leghi fortemente all’AR, ma discordano su quanto intensamente attivi il recettore:

Studio	Modello	Risultato principale
Death et al., JCEM 2004	Cellule di lievito che esprimono recettori umani	Androgeno e progestinico altamente potente; nessuna attività estrogenica; nessun antagonismo in nessuna delle tre classi recettoriali testate
Jasuja et al., Endocrinology 2005	AR ricombinante; cellule mesenchimali murine	Legame all’AR con affinità simile al DHT; ha promosso la formazione di cellule muscolari (miotubi) in coltura
Pereira de Jésus-Tran et al., Protein Sci 2006	Struttura cristallina del dominio di legame dell’AR umano	Affinità per l’AR circa doppia rispetto al DHT; valori di EC50 pari a 1,86 nM per il THG e 2,8 nM per il metribolone; più contatti con il recettore rispetto a DHT o testosterone
Friedel et al., Toxicol Lett 2006	Saggio con gene reporter; legame recettoriale	Attivazione dell’AR inferiore di due ordini di grandezza rispetto al DHT; legame elevato ma non selettivo ai recettori di androgeni, progesterone, glucocorticoidi e mineralcorticoidi, massimo per il recettore dei glucocorticoidi

La forza di legame e la forza di attivazione non sono la stessa cosa, e i risultati dipendono anche dal saggio utilizzato. La sintesi più prudente è che il THG è un potente androgeno e progestinico non selettivo per il recettore degli androgeni.

Farmacocinetica

Non sono stati pubblicati dati farmacocinetici sull’uomo, perciò l’emivita del THG nelle persone non è nota. I dati disponibili provengono da animali e da cellule epatiche umane:

Modello	Risultato
Cavalli, dose orale singola di 25 µg/kg (n = 10)	Livello plasmatico di picco 1,5–4,8 ng/mL; ritorno ai valori basali entro 24 h; rilevabile nelle urine per 36 h; emivita plasmatica di 1,9 h (Machnik et al., J Vet Pharmacol Ther 2009)
Studio di somministrazione nel babbuino	Il THG viene escreto nelle urine (Catlin et al., 2004)
Cellule epatiche umane (epatociti) in vitro	Idrossilazione e glucuronidazione in C-18, la stessa via del gestrinone; un secondo glucuronide ossidato molto probabilmente in C-16 (Lévesque et al., 2005)

I dati sui cavalli non sono direttamente trasferibili all’uomo; sono riportati qui perché rappresentano l’unica emivita in vivo pubblicata.

Stato regolatorio

FDA: nuovo farmaco non approvato che non può essere commercializzato legalmente; non è un integratore alimentare (dichiarazione dell’FDA, 2003).
Legislazione statunitense sulle sostanze controllate: l’Anabolic Steroid Control Act del 2004, approvato il 22 ottobre 2004, ha aggiunto il THG all’elenco di legge degli steroidi anabolizzanti; tali modifiche sono entrate in vigore 90 giorni dopo la promulgazione (Public Law 108-358). La DEA (l’agenzia antidroga statunitense) lo elenca per nome nella tabella III (Schedule III), insieme ai suoi sali, esteri ed eteri (21 CFR 1308.13).
Sport: la WADA (Agenzia mondiale antidoping) elenca il THG per nome nella classe S1.1 steroidi anabolizzanti androgeni. È proibito in competizione e fuori competizione, e tutte le sostanze S1 sono sostanze non specificate (Lista delle sostanze e metodi proibiti 2026 della WADA). Le federazioni sportive lo vietano anche negli sport equestri (Machnik et al., 2009).

Cosa mostra la ricerca

Non esistono studi sull’uomo sul THG per alcun esito: né su muscoli, forza o prestazioni, né sulla sicurezza. Le evidenze sul suo effetto anabolizzante provengono dai roditori.

Studi sugli animali

Tre gruppi hanno testato il THG in roditori maschi, misurando il peso della prostata e delle vescicole seminali (effetto androgenico) e dell’elevatore dell’ano (levator ani), un muscolo utilizzato per valutare l’effetto anabolizzante:

Studio	Animale	Risultato
Jasuja et al., 2005	Ratti castrati	Ha prevenuto la riduzione di volume indotta dalla castrazione di elevatore dell’ano, prostata e vescicole seminali, e ha prevenuto la perdita di massa magra
Labrie et al., J Endocrinol 2005	Topi	Circa il 20% della potenza del DHT nell’aumentare il peso di prostata, vescicole seminali ed elevatore dell’ano; le variazioni dell’espressione genica nel muscolo e nella prostata si sovrapponevano ampiamente a quelle del DHT (671 geni condivisi nell’elevatore dell’ano, 95 nel gastrocnemio, 939 nella prostata)
Friedel et al., 2006	Ratti castrati	Ha stimolato prostata, vescicole seminali ed elevatore dell’ano; ha ridotto l’espressione di un gene epatico regolato dai glucocorticoidi (tirosina aminotransferasi), a differenza del testosterone propionato

Sulle affermazioni «anabolizzante senza effetti androgenici». Riesaminando questi tre studi, Kicman ha riscontrato una scarsa separazione tra gli effetti di crescita muscolare e gli effetti androgenici del THG nei test sugli animali (Kicman 2008). Non esistono evidenze pubblicate che il THG sia più «selettivo» per il muscolo rispetto ad altri steroidi anabolizzanti.

Effetti collaterali e rischi

Non esistono dati sulla sicurezza nell’uomo. Nel 2003 l’FDA ha affermato che si sapeva poco a livello formale sulla sicurezza del THG, ma che la sua struttura e la sua relazione con steroidi noti suggerivano che il suo uso potesse comportare considerevoli rischi per la salute (dichiarazione dell’FDA, 2003). Handelsman ha descritto il suo impiego ad alte dosi, con contaminanti ignoti e senza alcun test biologico o tossicologico preliminare, come un rischio significativo per la salute (Handelsman 2004).

Risultati dagli studi su animali e cellule

Interferenza con i glucocorticoidi (nei ratti). Tra tutti i recettori testati, il THG si è legato più fortemente al recettore dei glucocorticoidi e ha soppresso un gene epatico dipendente dai glucocorticoidi. Gli autori hanno concluso che sono ipotizzabili effetti avversi legati a questo meccanismo (Friedel et al., 2006).
Danno cromosomico (in colture cellulari di criceto). Il THG e il trenbolone hanno fino a raddoppiato la frequenza di micronuclei (piccoli frammenti di cromosomi, un marcatore di danno genetico) nelle cellule V79, mentre il testosterone non lo ha fatto. Il quadro indicava errori nella distribuzione dei cromosomi (effetto aneugenico), con picco a 3 µM per il THG. Gli autori non hanno potuto escludere un rischio genotossico nelle persone che ne fanno uso (Dorn et al., Arch Toxicol 2008).
Segnalazione simile alla diossina (in coltura cellulare). Il THG ha attivato il recettore per gli idrocarburi arilici e ha aumentato i livelli dell’enzima CYP1A1, la stessa via attraverso cui agiscono le diossine (Moon et al., Toxicol In Vitro 2012).
Attività progestinica. Il THG è un potente progestinico oltre che un androgeno (Death et al., 2004). Gli effetti della combinazione di entrambe le azioni nell’uomo non sono stati studiati.

Effetti di classe attesi

In quanto potente androgeno, ci si aspetterebbe che il THG condivida i rischi della classe degli steroidi anabolizzanti, ma nessuno di essi è stato misurato per il THG in sé. Kicman osserva che nessuno steroide anabolizzante ha mai raggiunto una completa separazione degli effetti muscolari da quelli androgenici, e che gli steroidi fortemente anabolizzanti causano comunque crescita eccessiva di peli e, col tempo, virilizzazione nelle donne e nei bambini (Kicman 2008).

Cosa non è stato studiato

Non esistono dati sull’uomo riguardanti gli effetti del THG su fegato, lipidi ematici, cuore, pressione arteriosa, soppressione ormonale, fertilità o umore, né dati su una dose sicura o efficace.

Rilevamento

Il THG non compariva nello screening GC-MS di routine dell’epoca (Kicman 2008). La sua struttura trienica è inoltre labile, il che crea problemi nella fase di derivatizzazione della GC-MS classica (Marques et al., 2007). Dopo la scoperta, i laboratori hanno introdotto:

analisi LC/MS/MS del THG inalterato e un metodo GC/HRMS basato su un derivato stabile (Catlin et al., 2004);
un metodo GC-MS in grado di confermare THG, gestrinone e trenbolone al di sotto di 2 ng/mL nelle urine (Marques et al., 2007);
un test anticorpale (ELISA) con un limite di rilevamento di 0,25 µg/L nelle urine umane (Salvador et al., 2007).

Punti chiave

Uno steroide «designer», mai un farmaco. Il THG è gestrinone con il gruppo 17α-etinile ridotto a etile, creato per eludere i test antidoping e scoperto nel 2003 attraverso il caso BALCO.
Nessuno studio sull’uomo. Non esistono dati controllati sull’uomo sui suoi effetti, dosaggio, emivita o sicurezza. L’unica emivita in vivo (1,9 h) proviene dai cavalli.
Potente ma non selettivo. Si lega al recettore degli androgeni almeno con la stessa forza del DHT, ma agisce anche come progestinico e si lega ai recettori dei glucocorticoidi e dei mineralcorticoidi.
Anabolizzante nei roditori. Ha ripristinato il peso dei muscoli e degli organi sessuali in ratti e topi castrati, con scarsa separazione tra effetti anabolizzanti e androgenici.
Segnali di sicurezza in laboratorio. Gli studi cellulari hanno riscontrato danno cromosomico e segnalazione simile alla diossina, mentre gli studi sui ratti hanno rilevato interferenza con i glucocorticoidi nel fegato.
Vietato e sottoposto a controllo. L’FDA lo definisce un nuovo farmaco non approvato; negli Stati Uniti è in tabella III (Schedule III) ed è proibito in ogni momento dalla WADA.

Fonti

Catlin DH, Sekera MH, Ahrens BD, et al. Tetrahydrogestrinone: discovery, synthesis, and detection in urine. Rapid Commun Mass Spectrom. 2004;18(12):1245–1249. PubMed.
Malvey TC, Armsey TD 2nd. Tetrahydrogestrinone: the discovery of a designer steroid. Curr Sports Med Rep. 2005;4(4):227–230. PubMed.
Kicman AT. Pharmacology of anabolic steroids. Br J Pharmacol. 2008;154(3):502–521. PMC.
Lévesque JF, Templeton E, Trimble L, et al. Discovery, biosynthesis, and structure elucidation of metabolites of a doping agent and a direct analogue, tetrahydrogestrinone and gestrinone, using human hepatocytes. Anal Chem. 2005;77(10):3164–3172. PubMed.
Food and Drug Administration. FDA statement on THG. 28 ottobre 2003. FDA (archiviato).
Anabolic Steroid Control Act of 2004. Public Law 108-358, 118 Stat. 1661. 22 ottobre 2004. govinfo.
Code of Federal Regulations. 21 CFR 1308.13, Schedule III. eCFR.
World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List: International Standard. In vigore dal 1° gennaio 2026. WADA 2026 Prohibited List.
National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 6857686, Tetrahydrogestrinone. PubChem.
National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary for CID 27812, Gestrinone. PubChem.
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Friedel A, Geyer H, Kamber M, et al. Tetrahydrogestrinone is a potent but unselective binding steroid and affects glucocorticoid signalling in the liver. Toxicol Lett. 2006;164(1):16–23. PubMed.
Machnik M, Gerlach M, Kietzmann M, et al. Detection and pharmacokinetics of tetrahydrogestrinone in horses. J Vet Pharmacol Ther. 2009;32(2):197–202. PubMed.
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Dorn SB, Bolt HM, Thevis M, et al. Induction of micronuclei in V79 cells by the anabolic doping steroids tetrahydrogestrinone and trenbolone. Arch Toxicol. 2008;82(4):257–263. PubMed.
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THG (tetraidrogestrinone)