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ACE-083

Aggiornato il · 13 fonti

L’ACE-083 è una proteina ingegnerizzata sperimentale costruita a partire dalla follistatina umana, la proteina con cui l’organismo stesso lega la miostatina e le activine. Acceleron Pharma l’ha progettata per essere iniettata direttamente in un singolo muscolo debole e per agire solo lì, come possibile trattamento di malattie neuromuscolari in cui alcuni muscoli si atrofizzano in modo irregolare, come la distrofia muscolare facio-scapolo-omerale (FSHD) e la malattia di Charcot-Marie-Tooth (CMT) (Pearsall et al., Sci Rep 2019; Glasser et al., Muscle Nerve 2018).

Il fatto più importante sull’ACE-083 è che ha funzionato sulle immagini ma non sul paziente. In tre studi sull’uomo controllati con placebo ha ingrossato in modo affidabile il muscolo iniettato di circa il 9–16%, ma nella FSHD e nella CMT non ha migliorato la camminata, la funzione del braccio, le cadute o la qualità di vita rispetto al placebo. Acceleron ha interrotto il programma sulla FSHD a settembre 2019 e ha sospeso del tutto l’ACE-083 a marzo 2020 (Acceleron, Sept 2019; Acceleron, March 2020). Non è mai stato approvato in nessun Paese.

Questa pagina riassume ciò che riportano gli studi pubblicati, i registri degli studi e le comunicazioni regolatorie della stessa Acceleron. Ha scopo esclusivamente educativo e non è un parere medico.

Proprietà Dettaglio
Che cos’è Proteina di fusione ricombinante: una follistatina umana accorciata (FST291) unita al dominio Fc dell’IgG2 umana, che forma un dimero
Classe di farmaci Inibitore della via miostatina/activina («trappola per ligandi»); Acceleron lo definiva un agente «Myostatin+»
Sviluppatore Acceleron Pharma (ora una controllata di Merck & Co.)
Via studiata Iniezione intramuscolare in un muscolo bersaglio, sotto guida EMG o ecografica
Dosi studiate nell’uomo 50–200 mg per muscolo (volontari sani); 150–240 mg per muscolo ogni 3 settimane (FSHD, CMT)
Emivita Non stabilita nell’uomo; nello studio di fase 1 l’ACE-083 sierico era rilevabile solo durante il primo giorno dopo l’iniezione, per lo più vicino al limite inferiore del test
Ligandi neutralizzati (in vitro) Miostatina (GDF8), GDF11, activina A e activina B
Stato di approvazione Mai approvato; sviluppo interrotto a marzo 2020
Stato di sostanza controllata negli Stati Uniti Non incluso nella tabella degli steroidi anabolizzanti (21 CFR 1308.13)
Stato WADA Non nominato, ma rientra nella classe S4.3 (proteine che legano la miostatina, come la follistatina), proibita in ogni momento

Che cos’è

La follistatina è una proteina naturale che intrappola diversi membri della famiglia del TGF-β che frenano la crescita muscolare, tra cui la miostatina e le activine. Esiste in forme che differiscono per quanto si attaccano alla matrice che circonda le cellule: la forma lunga (FST315) circola nel sangue, mentre la forma corta (FST288) si lega all’eparan solfato sulla superficie delle cellule e tende ad agire a livello locale (Pearsall et al., Sci Rep 2019). La pagina su follistatina-344 tratta la proteina naturale e gli studi di terapia genica che l’hanno usata.

L’ACE-083 è stato progettato per sfruttare questo comportamento di legame locale. Rispetto alla FST315 nativa è stata rimossa quasi tutta la regione C-terminale, il che espone il sito di legame all’eparina, e la follistatina rimanente (FST291) è stata fusa a un frammento Fc di IgG2 umana. Il frammento Fc accoppia due catene di follistatina in un’unica molecola, il che raddoppia il numero dei siti di legame all’eparina (Pearsall et al., Sci Rep 2019). Nei test di laboratorio:

  • l’ACE-083 richiedeva una concentrazione di sale più alta per essere staccato da una colonna di eparina rispetto a una proteina FST315-Fc a lunghezza intera (938 vs 792 mM), e si legava molto più saldamente a un estratto di matrice extracellulare;
  • si legava strettamente ad activina A, activina B, miostatina e GDF11, con costanti di dissociazione di circa 10–350 pM;
  • in un test reporter su cellule umane bloccava la segnalazione di tutti e quattro i ligandi, con valori di IC50 di circa 40–700 pM (5–80 ng/mL).

L’obiettivo di progettazione dichiarato era un farmaco che rimanesse più a lungo nel muscolo iniettato e fosse rapidamente inattivato una volta raggiunto il circolo sanguigno (Glasser et al., Muscle Nerve 2018). In altre parole, doveva far crescere un solo muscolo senza gli effetti su tutto l’organismo di un bloccante sistemico della miostatina o dell’activina.

Come agisce nell’organismo

La miostatina, il GDF11 e le activine trasmettono il segnale attraverso i recettori di tipo II dell’activina e la via Smad2/3 per frenare la crescita muscolare. Intrappolando questi ligandi all’esterno della cellula, l’ACE-083 toglie quel freno nel tessuto in cui viene iniettato. Nei topi, i muscoli iniettati mostravano meno Smad3 fosforilata e più Akt fosforilata, un segnale che favorisce la crescita (Pearsall et al., Sci Rep 2019).

Farmacocinetica nell’uomo

Esistono solo dati limitati sull’esposizione nell’uomo. Nello studio di fase 1, un primo dosaggio immunologico è stato abbandonato perché rilevava prodotti di degradazione inattivi. Un test più specifico di spettrometria di massa (limite inferiore di quantificazione 10 ng/mL) è stato quindi applicato alle due coorti del tibiale anteriore (Glasser et al., Muscle Nerve 2018):

Misura Risultato
Campioni sopra il limite di rilevazione 14 su 252 (5,6%), da 6 delle 12 donne trattate
Livello sierico più alto misurato, dose da 100 mg 13,3 ng/mL
Livello sierico più alto misurato, dose da 150 mg 37,2 ng/mL
Momento del livello più alto 3–24 h dopo l’iniezione
Rilevabile dopo il primo giorno No

Gli autori hanno concluso che dopo le prime 24 ore l’esposizione sistemica era scarsa o assente. Poiché così pochi campioni erano misurabili, non è stato possibile calcolare alcuna emivita. L’emivita di 216 ore (9 giorni) riportata in alcune banche dati di composti non corrisponde ad alcuna misurazione pubblicata nell’uomo.

Nei successivi studi di fase 2, i marcatori di laboratorio che segnalerebbero un’esposizione sistemica a questa classe di farmaci (emoglobina e frammenti di collagene C-terminale sierici) non sono cambiati (Statland et al., Muscle Nerve 2022; Thomas et al., Neurology 2022).

Storia dello sviluppo e stato regolatorio

Data Evento
Ott 2014 – apr 2016 Studio di fase 1 su 58 donne sane in postmenopausa (NCT02257489)
Nov 2016 – ott 2019 Studio di fase 2 nella FSHD, 95 partecipanti in entrambe le parti (NCT02927080)
Lug 2017 – mar 2020 Studio di fase 2 nella CMT di tipo 1 e X, 63 partecipanti (NCT03124459)
16 settembre 2019 Acceleron annuncia i risultati preliminari (topline) sulla FSHD e sospende l’ACE-083 nella FSHD
9 marzo 2020 Acceleron annuncia i risultati preliminari (topline) sulla CMT e sospende lo sviluppo dell’ACE-083
Marzo 2020 Studio di estensione in aperto per entrambe le malattie interrotto (NCT03943290)

L’annuncio di settembre 2019 affermava che lo studio sulla FSHD aveva raggiunto l’endpoint primario sul volume muscolare ma che l’aumento non si era tradotto in miglioramenti statisticamente significativi nei test funzionali, e che Acceleron non avrebbe condotto ulteriori studi sulla FSHD. Lo stesso comunicato precisava che l’ACE-083 non era approvato per alcun uso in alcun Paese (Acceleron, Sept 2019).

Il comunicato di marzo 2020 ha riportato lo stesso quadro nella CMT: un aumento significativo del volume muscolare totale, ma nessun miglioramento significativo in alcun endpoint secondario funzionale o di qualità di vita, e l’amministratore delegato di Acceleron ha affermato che l’ipotesi «myostatin-plus» dell’azienda non aveva prodotto gli esiti funzionali necessari per un beneficio clinicamente significativo (Acceleron, March 2020). La successiva relazione trimestrale dell’azienda ha confermato che lo sviluppo dell’ACE-083 veniva sospeso (Acceleron 10-Q, Q1 2020). Il registro indica ora lo sponsor come una controllata interamente posseduta da Merck & Co. (NCT03124459).

  • Nessuna approvazione. L’ACE-083 non è mai arrivato a una domanda di commercializzazione in alcun Paese.
  • Non è una sostanza controllata negli Stati Uniti. È una proteina, non uno steroide anabolizzante, e non è incluso nella tabella III (Schedule III) (21 CFR 1308.13).
  • Proibito nello sport. La lista WADA non nomina l’ACE-083, ma la classe S4.3 (agenti che impediscono l’attivazione del recettore IIB dell’activina) comprende le proteine che legano la miostatina, con la follistatina indicata come esempio, e la classe è aperta («including, but not limited to»). Le sostanze S4.3 sono proibite in ogni momento e sono non specificate (WADA 2026 Prohibited List).

Cosa mostra la ricerca

Studi sugli animali

Nei topi selvatici, l’ACE-083 iniettato in un muscolo del polpaccio due volte alla settimana per 4 settimane ha aumentato il peso di quel muscolo in modo dose-dipendente, dell’85% alla dose più alta (100 µg), senza modificare il peso del polpaccio opposto, dei muscoli vicini, il peso corporeo o l’ormone follicolo-stimolante (Pearsall et al., Sci Rep 2019). Lo stesso schema di dosaggio nel tibiale anteriore (il muscolo della tibia che solleva il piede) ha dato questi risultati nei topi:

Modello murino Peso del muscolo iniettato Forza
Selvatico ≈+75% vs veicolo Contrazione singola +52%, tetano di picco +40% vs veicolo
Trembler-J (modello di CMT1A) +73% Contrazione singola +44%, tetano +65% vs lato non trattato; coppia di dorsiflessione della caviglia +137% vs veicolo
mdx (modello di Duchenne) +77% vs lato non trattato Non riassunta qui

Sia nei topi selvatici sia in quelli con CMT, l’aumento della forza assoluta corrispondeva all’aumento delle dimensioni del muscolo: la forza per unità di sezione trasversale (forza specifica) non è migliorata. Sono risultati sugli animali e non hanno previsto l’esito nell’uomo.

Volontari sani (fase 1, n = 58)

Il primo studio sull’uomo era randomizzato, in doppio cieco e controllato con placebo. Donne sane in postmenopausa di 45–75 anni hanno ricevuto ACE-083 (42 donne) o placebo (16) in un retto femorale (la parte anteriore della coscia) o in un tibiale anteriore, come dose singola o due dosi a distanza di 3 settimane (Glasser et al., Muscle Nerve 2018).

Muscolo Dose Aumento medio massimo del volume del muscolo iniettato
Retto femorale 200 mg × 2 14,5% ± 4,5% (3 settimane dopo l’ultima dose)
Tibiale anteriore 150 mg × 2 8,9% ± 4,7% (3 settimane dopo l’ultima dose)
  • Il muscolo non iniettato dell’altra gamba è cambiato più o meno quanto il muscolo iniettato con placebo, in linea con un effetto locale.
  • Gli aumenti di volume correlavano con la dose per grammo di muscolo (r = 0,77–0,78); le dosi superiori a 1,0 mg/g erano associate ad aumenti superiori al 5%.
  • A 8 settimane dall’ultima dose gli aumenti alle dosi più alte non erano più statisticamente significativi.
  • La forza non è cambiata in modo significativo né con la dinamometria manuale né con quella fissa in nessuno dei due muscoli.

Distrofia muscolare facio-scapolo-omerale (fase 2, n = 95)

La FSHD è una distrofia muscolare ereditaria che indebolisce il viso, le spalle, la parte alta delle braccia e la parte bassa delle gambe, spesso in modo asimmetrico. Lo studio aveva due parti (Statland et al., Muscle Nerve 2022):

  • Parte 1 (in aperto, 37 partecipanti): 150, 200 o 240 mg per muscolo nel bicipite brachiale o nel tibiale anteriore ogni 3 settimane, fino a 5 dosi. Il volume muscolare totale è aumentato di oltre il 15% a 200–240 mg.
  • Parte 2 (randomizzata, in doppio cieco, 58 arruolati, 55 valutabili): 240 mg per muscolo o placebo in entrambi i bicipiti o in entrambi i tibiali anteriori ogni 3 settimane per 27 settimane (9 dosi), seguiti da 6 mesi di ACE-083 in aperto.

Risultati della Parte 2 al giorno 190, ACE-083 meno placebo (media dei minimi quadrati, IC 90%):

Gruppo Esito Differenza p
Bicipite (14 vs 14) Volume muscolare totale, endpoint primario +16,4% (da 9,8 a 23,0) inferiore a 0,0001
Bicipite Volume muscolare contrattile +23,3% (da 10,8 a 35,8) 0,002
Bicipite Punteggio di funzione dell’arto superiore (PUL midlevel) +2,9% (da 0,1 a 5,7) 0,09
Bicipite Forza di flessione del gomito (dinamometro manuale) +36,1% (da 11,8 a 60,5) 0,02
Tibiale anteriore (13 vs 14) Volume muscolare totale, endpoint primario +9,5% (da 3,2 a 15,9) 0,01
Tibiale anteriore Frazione di grasso (assoluta) −2,7 punti (da −4,9 a −0,6) 0,04
Tibiale anteriore Distanza al test del cammino di 6 minuti −5,3% (da −12,0 a 1,4) 0,20
Tibiale anteriore Forza di dorsiflessione della caviglia −14,5% (da −34,3 a 5,2) 0,22

La differenza di forza del bicipite non è stata osservata in altri momenti nell’arco di 12 mesi e non è comparsa quando i pazienti del gruppo placebo sono passati all’ACE-083. Non vi erano differenze significative nel punteggio totale del FSHD Health Index e, nel gruppo del tibiale anteriore, i test del cammino e della salita delle scale non sono migliorati. Lo studio e la sua estensione sono stati interrotti in anticipo per il mancato raggiungimento degli endpoint funzionali, e gli autori affermano che il programma di sviluppo nella FSHD è stato sospeso sulla base di questi risultati (Statland et al., Muscle Nerve 2022; NCT02927080).

Malattia di Charcot-Marie-Tooth (fase 2, n = 63)

La CMT è una malattia ereditaria dei nervi; i tipi 1 e X danneggiano la guaina mielinica dei nervi lunghi, causando debolezza della parte bassa delle gambe e piede cadente. Lo studio ha arruolato adulti con CMT1 o CMTX con debole dorsiflessione della caviglia (Thomas et al., Neurology 2022):

  • Parte 1 (in aperto, 18 pazienti): 150, 200 o 240 mg per muscolo in entrambi i tibiali anteriori ogni 3 settimane, fino a 5 dosi. Il volume muscolare totale è aumentato del 12,6–14,2% tra le coorti al giorno 106.
  • Parte 2 (randomizzata, in doppio cieco, 44 trattati: 23 con ACE-083, 21 con placebo): 240 mg per muscolo in entrambi i tibiali anteriori ogni 3 settimane, fino a 9 dosi nell’arco di ≈6 mesi, poi ACE-083 in aperto.

Risultati della Parte 2 al giorno 190 (popolazione per protocollo, n = 40, ACE-083 meno placebo):

Esito Differenza (IC 90%) p
Volume muscolare totale, endpoint primario +13,5% (da 4,9 a 22,1) 0,0096
Volume muscolare contrattile +23,3% (da 7,2 a 39,4) 0,02
Frazione di grasso (assoluta) −3,1 punti (da −6,8 a 0,6) 0,16
Punteggio al test muscolare manuale di dorsiflessione della caviglia +0,3 (da 0,1 a 0,5) 0,03
Forza di dorsiflessione della caviglia, dinamometro manuale Non significativa 0,13
Punteggio totale del CMT Health Index Non significativo 0,63
Rischio di prima caduta HR 1,04 (da 0,50 a 2,18) 0,93
Rischio di cadute ripetute HR 1,41 (da 0,72 a 2,74) 0,40

Il cammino di 6 minuti e la camminata/corsa di 10 metri sono migliorati in modo simile in entrambi i gruppi, cosa che i ricercatori hanno attribuito a un effetto placebo o di apprendimento, e i pazienti del gruppo placebo non sono migliorati ulteriormente dopo il passaggio all’ACE-083. Gli autori hanno concluso che, nonostante i muscoli più grandi, i pazienti trattati con ACE-083 non sono migliorati dal punto di vista funzionale più di quelli trattati con placebo, e che questo insuccesso ha portato lo sponsor a sospendere lo sviluppo per la CMT. Dei 45 pazienti randomizzati, 23 hanno lasciato lo studio perché lo sponsor lo ha concluso (Thomas et al., Neurology 2022).

Perché muscoli più grandi non hanno significato una funzione migliore

I ricercatori hanno proposto diverse possibili spiegazioni anziché un’unica risposta (Statland et al., Muscle Nerve 2022; Thomas et al., Neurology 2022):

  • questa classe di farmaci potrebbe aumentare il volume muscolare senza migliorare direttamente la forza o la funzione nel muscolo malato;
  • la camminata e i compiti con le braccia dipendono da molti muscoli, quindi ingrandirne uno potrebbe non bastare;
  • gli studi erano dimensionati per il volume muscolare, non per la forza, e potrebbero essere stati troppo brevi;
  • i miglioramenti funzionali potrebbero richiedere l’esercizio fisico insieme al farmaco;
  • gli effetti di apprendimento nei test di cammino ripetuti hanno fatto sembrare migliori entrambi i bracci.

I dati sui topi vanno nella stessa direzione: la forza aggiuntiva nei muscoli iniettati derivava solo dalle maggiori dimensioni, non da una migliore qualità del muscolo (Pearsall et al., Sci Rep 2019).

Effetti collaterali e rischi

I tre studi hanno arruolato 216 partecipanti in totale (58, 95 e 63), compresi quelli che hanno ricevuto il placebo, tutti trattati sotto controllo medico con iniezioni guidate da EMG o ecografia. Nessun prodotto ha una scheda tecnica, quindi i dati qui sotto rappresentano tutto ciò che si sa.

Effetti nel sito di iniezione e sui muscoli

Nello studio di fase 1 non vi sono stati eventi avversi gravi, né eventi di grado 3 o superiore, né interruzioni per eventi avversi. Il dolore nel sito di iniezione è stato quasi universale in entrambi i gruppi (Glasser et al., Muscle Nerve 2018):

Evento avverso correlato ACE-083 (n = 42) Placebo (n = 16)
Dolore nel sito di iniezione 90% 100%
Fastidio nel sito di iniezione 19% 25%
Reazione nel sito di iniezione 14% 6%
Emorragia nel sito di iniezione 12% 0%
Dolore a un arto 43% 44%
Contrazioni muscolari 19% 19%
Mialgia (dolore muscolare) 10% 0%

Nella FSHD, le reazioni nel sito di iniezione (eritema, fastidio, gonfiore, prurito, calore), la mialgia e il gonfiore periferico o articolare sono stati più comuni con l’ACE-083 che con il placebo; gli eventi correlati erano di grado 2 o inferiore e nessuno era grave. Un partecipante della Parte 1 ha interrotto il farmaco per mialgia e gonfiore muscolare (Statland et al., Muscle Nerve 2022). Nella CMT, gli eventi correlati più comuni sono stati le reazioni nel sito di iniezione, la mialgia e il dolore a un arto, e non vi sono stati eventi avversi gravi correlati al farmaco (Thomas et al., Neurology 2022).

Eventi legati ai nervi

Nello studio sulla FSHD, un paziente con ACE-083 nel tibiale anteriore ha sviluppato parestesia del piede, una lesione assonale parziale del nervo peroneo e intorpidimento del dorso del piede, tutti giudicati probabilmente correlati al farmaco; si sono risolti lasciando una debolezza duratura che migliorava gradualmente. Un paziente trattato nel bicipite ha interrotto il trattamento per un formicolio iniziato ai piedi, anch’esso giudicato probabilmente correlato (Statland et al., Muscle Nerve 2022). Le iniezioni ripetute vicino a un nervo periferico sono una parte intrinseca del modo in cui questo farmaco veniva somministrato.

Altre interruzioni

Nello studio sulla CMT, due pazienti con ACE-083 hanno interrotto il trattamento per eventi giudicati possibilmente correlati: uno per eritema moderato e gonfiore periferico, e uno per un lupus eritematoso sistemico di nuova diagnosi, di gravità moderata, durante il periodo in aperto (Thomas et al., Neurology 2022).

Anticorpi anti-farmaco

Il sistema immunitario ha riconosciuto spesso l’ACE-083 come estraneo:

Studio Pazienti con anticorpi anti-ACE-083
Fase 1, donne sane 3 positive confermate; una con titoli fino a 2.560
FSHD, Parte 2 in doppio cieco 39,3% con ACE-083 vs 3,3% con placebo
CMT, Parte 2 in doppio cieco 47,8% con ACE-083 vs 0% con placebo

Nessuno degli articoli ha collegato questi anticorpi a problemi clinici, ma gli studi erano brevi e di piccole dimensioni (Glasser et al., Muscle Nerve 2018; Statland et al., Muscle Nerve 2022; Thomas et al., Neurology 2022).

Cosa non si sa

  • Non esistono dati oltre circa 12 mesi di trattamento né studi su atleti o su uomini sani; gli unici dati su volontari sani derivano da una o due dosi in donne in postmenopausa. Non si sa nulla sull’associazione dell’ACE-083 con altri farmaci.
  • Poiché il farmaco è stato sospeso, nessuna autorità regolatoria ha esaminato la sua produzione, la sua potenza o la sua sicurezza a lungo termine. Qualsiasi materiale venduto con questo nome al di fuori degli studi originali non ha alcun legame verificabile con la proteina di grado clinico.

Punti chiave

  • Una follistatina ingegnerizzata che agisce a livello locale. L’ACE-083 è una follistatina umana troncata fusa a un frammento Fc di IgG2, costruita per rimanere nel muscolo iniettato e neutralizzare lì miostatina, GDF11 e activine A e B.
  • Ha fatto crescere in modo affidabile il muscolo iniettato. Gli studi controllati con placebo hanno mostrato aumenti di volume di circa il 9–16% in donne sane, nella FSHD e nella CMT, con poco farmaco misurabile nel sangue dopo il primo giorno.
  • Non ha fatto funzionare meglio i pazienti. Camminata, funzione del braccio, cadute e qualità di vita non sono migliorate rispetto al placebo in nessuna delle due malattie, e gli aumenti di forza sono stati incoerenti.
  • Il programma è finito. Acceleron ha abbandonato la FSHD a settembre 2019 e ha sospeso l’ACE-083 a marzo 2020; non è mai stato approvato in nessun Paese.
  • Effetti collaterali locali e anticorpi frequenti. Le reazioni nel sito di iniezione e il dolore muscolare erano comuni, alcuni pazienti con FSHD hanno avuto eventi legati ai nervi e il 39–48% dei pazienti trattati ha sviluppato anticorpi anti-farmaco.
  • Vietato nello sport. Come proteina che lega la miostatina a base di follistatina, rientra nella classe WADA S4.3, proibita in ogni momento.

Fonti

  1. Pearsall RS, Davies MV, Cannell M, et al. Follistatin-based ligand trap ACE-083 induces localized hypertrophy of skeletal muscle with functional improvement in models of neuromuscular disease. Sci Rep. 2019;9(1):11392. PubMed.
  2. Glasser CE, Gartner MR, Wilson D, Miller B, Sherman ML, Attie KM. Locally acting ACE-083 increases muscle volume in healthy volunteers. Muscle Nerve. 2018;57(6):921–926. PubMed.
  3. Statland JM, Campbell C, Desai U, et al. Randomized phase 2 study of ACE-083, a muscle-promoting agent, in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Muscle Nerve. 2022;66(1):50–62. PubMed.
  4. Thomas FP, Brannagan TH 3rd, Butterfield RJ, et al. Randomized phase 2 study of ACE-083 in patients with Charcot-Marie-Tooth disease. Neurology. 2022;98(23):e2356–e2367. PubMed.
  5. Acceleron Pharma. Acceleron announces topline results from the Phase 2 trial of ACE-083 in patients with facioscapulohumeral muscular dystrophy. Form 8-K, Exhibit 99.1. 16 settembre 2019. SEC.
  6. Acceleron Pharma. Acceleron announces topline results from the Phase 2 trial of ACE-083 in patients with Charcot-Marie-Tooth disease. Form 8-K, Exhibit 99.1. 9 marzo 2020. SEC.
  7. Acceleron Pharma. Relazione trimestrale su Form 10-Q per il periodo concluso il 31 marzo 2020. SEC.
  8. Acceleron Pharma. Phase 1 study of ACE-083 in healthy subjects. NCT02257489. ClinicalTrials.gov.
  9. Acceleron Pharma. Study of ACE-083 in patients with facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD). NCT02927080. ClinicalTrials.gov.
  10. Acceleron Pharma. Study of ACE-083 in patients with Charcot-Marie-Tooth disease. NCT03124459. ClinicalTrials.gov.
  11. Acceleron Pharma. Extension study to evaluate the long-term effects of ACE-083 in patients with facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) and Charcot-Marie Tooth (CMT) disease types 1 and X (CMT1 and CMTX). NCT03943290. ClinicalTrials.gov.
  12. World Anti-Doping Agency. Prohibited List 2026, class S4.3. WADA 2026 Prohibited List.
  13. Drug Enforcement Administration. Schedule III anabolic steroids. 21 CFR 1308.13. eCFR.