ACE-083 to eksperymentalne, zmodyfikowane białko zbudowane z ludzkiej folistatyny, własnego białka organizmu wiążącego miostatynę i aktywiny. Firma Acceleron Pharma zaprojektowała je tak, aby wstrzykiwać je bezpośrednio do pojedynczego osłabionego mięśnia i aby działało tylko tam, jako możliwe leczenie chorób nerwowo-mięśniowych, w których poszczególne mięśnie zanikają nierównomiernie, takich jak dystrofia mięśniowa twarzowo-łopatkowo-ramienna (FSHD) i choroba Charcota-Mariego-Tootha (CMT) (Pearsall et al., Sci Rep 2019; Glasser et al., Muscle Nerve 2018).
Najważniejszy fakt o ACE-083 jest taki, że zadziałał na obrazie, ale nie u pacjenta. W trzech badaniach z udziałem ludzi kontrolowanych placebo wiarygodnie powiększał mięsień, do którego go wstrzyknięto, o mniej więcej 9–16%, ale w FSHD i CMT nie poprawiał chodzenia, funkcji ramion, upadków ani jakości życia w porównaniu z placebo. Acceleron zakończył program dotyczący FSHD we wrześniu 2019 r., a ACE-083 całkowicie wycofał w marcu 2020 r. (Acceleron, wrzesień 2019; Acceleron, marzec 2020). Nigdzie nie został zatwierdzony.
Ta strona podsumowuje to, co podają opublikowane badania, rejestry badań i własne dokumenty regulacyjne firmy Acceleron. Ma charakter wyłącznie edukacyjny i nie jest poradą medyczną.
| Właściwość | Szczegóły |
|---|---|
| Czym jest | Rekombinowane białko fuzyjne: skrócona ludzka folistatyna (FST291) połączona z domeną Fc ludzkiej IgG2, tworząca dimer |
| Klasa leku | Inhibitor szlaku miostatyny/aktywiny („pułapka na ligandy”); Acceleron nazywał go środkiem „Myostatin+” |
| Producent | Acceleron Pharma (obecnie spółka zależna Merck & Co.) |
| Badana droga podania | Wstrzyknięcie domięśniowe do jednego mięśnia docelowego, pod kontrolą EMG lub USG |
| Dawki badane u ludzi | 50–200 mg na mięsień (zdrowi ochotnicy); 150–240 mg na mięsień co 3 tygodnie (FSHD, CMT) |
| Okres półtrwania | Nie ustalono u ludzi; w badaniu fazy 1 ACE-083 w surowicy był wykrywalny tylko w pierwszej dobie po wstrzyknięciu, głównie w pobliżu dolnej granicy oznaczalności testu |
| Zneutralizowane ligandy (in vitro) | Miostatyna (GDF8), GDF11, aktywina A i aktywina B |
| Status rejestracyjny | Nigdy nie zatwierdzony; rozwój zakończono w marcu 2020 r. |
| Status substancji kontrolowanej w USA | Nie znajduje się w wykazie sterydów anabolicznych (21 CFR 1308.13) |
| Status WADA | Nie jest wymieniony z nazwy, ale mieści się w klasie S4.3 (białka wiążące miostatynę, takie jak folistatyna), zabronionej przez cały czas |
Czym jest
Folistatyna to naturalne białko, które wychwytuje kilku członków rodziny TGF-β hamujących wzrost mięśni, w tym miostatynę i aktywiny. Występuje w postaciach różniących się siłą przylegania do macierzy wokół komórek: forma długa (FST315) krąży we krwi, natomiast forma krótka (FST288) wiąże siarczan heparanu na powierzchni komórek i zwykle działa lokalnie (Pearsall et al., Sci Rep 2019). Strona o folistatynie-344 omawia białko naturalne i badania terapii genowej, w których je wykorzystano.
ACE-083 zaprojektowano tak, aby wykorzystać to zachowanie polegające na wiązaniu lokalnym. W porównaniu z natywną FST315 usunięto prawie całą domenę C-końcową, co odsłania miejsce wiążące heparynę, a pozostałą folistatynę (FST291) połączono z fragmentem Fc ludzkiej IgG2. Fragment Fc łączy dwa łańcuchy folistatyny w jedną cząsteczkę, co podwaja liczbę miejsc wiążących heparynę (Pearsall et al., Sci Rep 2019). W testach laboratoryjnych:
- ACE-083 wymagał wyższego stężenia soli, aby zostać zmyty z kolumny heparynowej, niż białko FST315-Fc o pełnej długości (938 vs 792 mM), i znacznie silniej wiązał się z wyciągiem z macierzy zewnątrzkomórkowej.
- Silnie wiązał aktywinę A, aktywinę B, miostatynę i GDF11, ze stałymi dysocjacji wynoszącymi około 10–350 pM.
- W ludzkim teście reporterowym opartym na komórkach blokował sygnalizację wszystkich czterech ligandów, z wartościami IC50 około 40–700 pM (5–80 ng/mL).
Deklarowanym celem projektu był lek, który dłużej pozostaje w mięśniu, do którego go wstrzyknięto, i jest szybko inaktywowany po dostaniu się do krwiobiegu (Glasser et al., Muscle Nerve 2018). Innymi słowy, miał powiększać jeden mięsień bez ogólnoustrojowych skutków układowego blokera miostatyny lub aktywin.
Jak działa w organizmie
Miostatyna, GDF11 i aktywiny przekazują sygnał przez receptory aktywiny typu II i szlak Smad2/3, hamując wzrost mięśni. Wychwytując te ligandy poza komórką, ACE-083 usuwa ten hamulec w tkance, do której go wstrzyknięto. U myszy w mięśniach, do których wstrzyknięto lek, było mniej ufosforylowanego Smad3 i więcej ufosforylowanego Akt, sygnału sprzyjającego wzrostowi (Pearsall et al., Sci Rep 2019).
Farmakokinetyka u ludzi
Istnieją tylko ograniczone dane o ekspozycji u ludzi. W badaniu fazy 1 początkowy test immunologiczny porzucono, ponieważ wykrywał nieaktywne produkty rozpadu. Bardziej swoisty test spektrometrii mas (dolna granica oznaczalności 10 ng/mL) zastosowano następnie w dwóch kohortach z mięśniem piszczelowym przednim (Glasser et al., Muscle Nerve 2018):
| Miara | Wynik |
|---|---|
| Próbki powyżej granicy wykrywalności | 14 z 252 (5,6%), od 6 z 12 leczonych kobiet |
| Najwyższe zmierzone stężenie w surowicy, dawka 100 mg | 13,3 ng/mL |
| Najwyższe zmierzone stężenie w surowicy, dawka 150 mg | 37,2 ng/mL |
| Czas najwyższego stężenia | 3–24 h po wstrzyknięciu |
| Wykrywalny po pierwszej dobie | Nie |
Autorzy stwierdzili, że po pierwszych 24 godzinach ekspozycja układowa była niewielka lub żadna. Ponieważ tak niewiele próbek dało się zmierzyć, nie można było obliczyć okresu półtrwania. 216-godzinny (9-dniowy) okres półtrwania podawany w niektórych bazach związków nie odpowiada żadnemu opublikowanemu pomiarowi u ludzi.
W późniejszych badaniach fazy 2 markery laboratoryjne, które świadczyłyby o ekspozycji układowej na tę klasę leków (hemoglobina i sieciowania kolagenu C-końcowego w surowicy), nie zmieniły się (Statland et al., Muscle Nerve 2022; Thomas et al., Neurology 2022).
Historia rozwoju i status regulacyjny
| Data | Zdarzenie |
|---|---|
| Październik 2014 – kwiecień 2016 | Badanie fazy 1 u 58 zdrowych kobiet po menopauzie (NCT02257489) |
| Listopad 2016 – październik 2019 | Badanie fazy 2 w FSHD, 95 uczestników w obu częściach (NCT02927080) |
| Lipiec 2017 – marzec 2020 | Badanie fazy 2 w CMT typu 1 i X, 63 uczestników (NCT03124459) |
| 16 września 2019 r. | Acceleron ogłasza wstępne wyniki (topline) dla FSHD i wycofuje ACE-083 w FSHD |
| 9 marca 2020 r. | Acceleron ogłasza wstępne wyniki (topline) dla CMT i kończy rozwój ACE-083 |
| Marzec 2020 | Zakończono badanie rozszerzone z otwartą fazą dla obu chorób (NCT03943290) |
Ogłoszenie z września 2019 r. stwierdzało, że w badaniu FSHD osiągnięto pierwszorzędowy punkt końcowy dotyczący objętości mięśnia, ale zysk ten nie przełożył się na statystycznie istotną poprawę w testach funkcjonalnych, oraz że Acceleron nie będzie prowadzić dalszych badań w FSHD. W tym samym komunikacie zaznaczono, że ACE-083 nie został zatwierdzony do żadnego zastosowania w żadnym kraju (Acceleron, wrzesień 2019).
Komunikat z marca 2020 r. opisał ten sam wzorzec w CMT: istotny wzrost całkowitej objętości mięśnia, ale brak istotnej poprawy w jakimkolwiek drugorzędowym punkcie końcowym dotyczącym funkcji lub jakości życia, a prezes firmy Acceleron powiedział, że hipoteza „myostatin-plus” nie przyniosła wyników funkcjonalnych potrzebnych do klinicznie znaczącej korzyści (Acceleron, marzec 2020). Następny kwartalny raport firmy potwierdził, że rozwój ACE-083 jest kończony (Acceleron 10-Q, Q1 2020). Rejestr podaje obecnie sponsora jako spółkę zależną będącą w całości własnością Merck & Co. (NCT03124459).
- Brak rejestracji. ACE-083 nigdy nie doczekał się wniosku o dopuszczenie do obrotu w żadnym kraju.
- Nie jest substancją kontrolowaną w USA. To białko, a nie steryd anaboliczny, i nie znajduje się w wykazie III (Schedule III) (21 CFR 1308.13).
- Zabroniony w sporcie. Lista WADA nie wymienia ACE-083 z nazwy, ale klasa S4.3 (czynniki zapobiegające aktywacji receptora aktywiny IIB) obejmuje białka wiążące miostatynę, z folistatyną podaną jako przykład, a klasa ma charakter otwarty („w tym, bez ograniczeń do”). Substancje z klasy S4.3 są zabronione przez cały czas i są nieokreślone (WADA 2026 Prohibited List).
Co pokazują badania
Badania na zwierzętach
U myszy dzikiego typu ACE-083 wstrzykiwany do jednego mięśnia łydki dwa razy w tygodniu przez 4 tygodnie zwiększał masę tego mięśnia zależnie od dawki, o 85% przy najwyższej dawce (100 µg), bez zmiany masy przeciwległej łydki, pobliskich mięśni, masy ciała ani hormonu folikulotropowego (Pearsall et al., Sci Rep 2019). Takie samo dawkowanie do mięśnia piszczelowego przedniego (mięśnia goleni unoszącego stopę) dało następujące wyniki u myszy:
| Model mysi | Masa mięśnia, do którego wstrzyknięto lek | Siła |
|---|---|---|
| Dziki typ | ≈+75% vs nośnik | Skurcz pojedynczy +52%, szczytowy skurcz tężcowy +40% vs nośnik |
| Trembler-J (model CMT1A) | +73% | Skurcz pojedynczy +44%, tężcowy +65% vs strona nieleczona; moment obrotowy zgięcia grzbietowego stawu skokowego +137% vs nośnik |
| mdx (model dystrofii Duchenne’a) | +77% vs strona nieleczona | Nie podsumowano tutaj |
Zarówno u myszy dzikiego typu, jak i u myszy z CMT wzrost siły bezwzględnej odpowiadał wzrostowi wielkości mięśnia: siła na jednostkę pola przekroju poprzecznego (siła swoista) nie poprawiła się. Są to wyniki uzyskane u zwierząt i nie przewidziały wyniku u ludzi.
Zdrowi ochotnicy (faza 1, n = 58)
Pierwsze badanie u ludzi było randomizowane, podwójnie zaślepione i kontrolowane placebo. Zdrowe kobiety po menopauzie w wieku 45–75 lat otrzymały ACE-083 (42 kobiety) lub placebo (16) do jednego mięśnia prostego uda (przód uda) lub jednego mięśnia piszczelowego przedniego, w jednej dawce lub w dwóch dawkach w odstępie 3 tygodni (Glasser et al., Muscle Nerve 2018).
| Mięsień | Dawka | Szczytowy średni wzrost objętości mięśnia, do którego wstrzyknięto lek |
|---|---|---|
| Mięsień prosty uda | 200 mg × 2 | 14,5% ± 4,5% (3 tygodnie po ostatniej dawce) |
| Mięsień piszczelowy przedni | 150 mg × 2 | 8,9% ± 4,7% (3 tygodnie po ostatniej dawce) |
- Mięsień bez wstrzyknięcia w drugiej nodze zmieniał się mniej więcej tak samo jak mięsień ze wstrzyknięciem placebo, co jest zgodne z działaniem lokalnym.
- Przyrosty objętości korelowały z dawką na gram mięśnia (r = 0,77–0,78); dawki powyżej 1,0 mg/g wiązały się ze wzrostami powyżej 5%.
- W 8 tygodni po ostatniej dawce wzrosty przy najwyższych dawkach nie były już statystycznie istotne.
- Siła nie zmieniła się istotnie w pomiarach dynamometrem ręcznym ani stacjonarnym w żadnym z mięśni.
Dystrofia mięśniowa twarzowo-łopatkowo-ramienna (faza 2, n = 95)
FSHD to dziedziczna dystrofia mięśniowa, która osłabia twarz, barki, ramiona i dolne części nóg, często asymetrycznie. Badanie miało dwie części (Statland et al., Muscle Nerve 2022):
- Część 1 (otwarta, 37 uczestników): 150, 200 lub 240 mg na mięsień do mięśnia dwugłowego ramienia lub piszczelowego przedniego co 3 tygodnie, do 5 dawek. Całkowita objętość mięśnia wzrosła o ponad 15% przy 200–240 mg.
- Część 2 (randomizowana, podwójnie zaślepiona, 58 włączonych, 55 ocenianych): 240 mg na mięsień lub placebo do obu mięśni dwugłowych ramienia lub obu mięśni piszczelowych przednich co 3 tygodnie przez 27 tygodni (9 dawek), a następnie 6 miesięcy otwartego leczenia ACE-083.
Wyniki części 2 w dniu 190, ACE-083 minus placebo (średnia najmniejszych kwadratów, 90% CI):
| Grupa | Wynik | Różnica | p |
|---|---|---|---|
| Mięsień dwugłowy (14 vs 14) | Całkowita objętość mięśnia, pierwszorzędowy punkt końcowy | +16,4% (9,8 do 23,0) | poniżej 0,0001 |
| Mięsień dwugłowy | Objętość kurczliwej części mięśnia | +23,3% (10,8 do 35,8) | 0,002 |
| Mięsień dwugłowy | Wynik funkcji kończyny górnej (PUL midlevel) | +2,9% (0,1 do 5,7) | 0,09 |
| Mięsień dwugłowy | Siła zgięcia w stawie łokciowym (dynamometr ręczny) | +36,1% (11,8 do 60,5) | 0,02 |
| Mięsień piszczelowy przedni (13 vs 14) | Całkowita objętość mięśnia, pierwszorzędowy punkt końcowy | +9,5% (3,2 do 15,9) | 0,01 |
| Mięsień piszczelowy przedni | Frakcja tłuszczu (bezwzględna) | −2,7 punktu (−4,9 do −0,6) | 0,04 |
| Mięsień piszczelowy przedni | Dystans w teście 6-minutowego marszu | −5,3% (−12,0 do 1,4) | 0,20 |
| Mięsień piszczelowy przedni | Siła zgięcia grzbietowego stawu skokowego | −14,5% (−34,3 do 5,2) | 0,22 |
Różnicy siły mięśnia dwugłowego nie obserwowano w innych punktach czasowych w ciągu 12 miesięcy i nie pojawiła się ona, gdy pacjenci z grupy placebo przeszli na ACE-083. Nie było istotnych różnic w całkowitym wyniku FSHD Health Index, a w grupie mięśnia piszczelowego przedniego testy chodzenia i wchodzenia po schodach nie poprawiły się. Badanie i jego rozszerzenie przerwano wcześniej z powodu niespełnienia funkcjonalnych punktów końcowych, a autorzy podają, że program rozwoju w FSHD zakończono na podstawie tych wyników (Statland et al., Muscle Nerve 2022; NCT02927080).
Choroba Charcota-Mariego-Tootha (faza 2, n = 63)
CMT to dziedziczna choroba nerwów; typy 1 i X uszkadzają osłonkę mielinową długich nerwów, powodując osłabienie dolnych części nóg i opadanie stopy. W badaniu uczestniczyli dorośli z CMT1 lub CMTX, u których zgięcie grzbietowe stawu skokowego było osłabione (Thomas et al., Neurology 2022):
- Część 1 (otwarta, 18 pacjentów): 150, 200 lub 240 mg na mięsień do obu mięśni piszczelowych przednich co 3 tygodnie, do 5 dawek. Całkowita objętość mięśnia wzrosła o 12,6–14,2% w poszczególnych kohortach w dniu 106.
- Część 2 (randomizowana, podwójnie zaślepiona, 44 leczonych: 23 ACE-083, 21 placebo): 240 mg na mięsień do obu mięśni piszczelowych przednich co 3 tygodnie, do 9 dawek w ciągu ≈6 miesięcy, a następnie otwarte leczenie ACE-083.
Wyniki części 2 w dniu 190 (zbiór zgodny z protokołem, n = 40, ACE-083 minus placebo):
| Wynik | Różnica (90% CI) | p |
|---|---|---|
| Całkowita objętość mięśnia, pierwszorzędowy punkt końcowy | +13,5% (4,9 do 22,1) | 0,0096 |
| Objętość kurczliwej części mięśnia | +23,3% (7,2 do 39,4) | 0,02 |
| Frakcja tłuszczu (bezwzględna) | −3,1 punktu (−6,8 do 0,6) | 0,16 |
| Wynik ręcznego testu mięśniowego zgięcia grzbietowego stawu skokowego | +0,3 (0,1 do 0,5) | 0,03 |
| Siła zgięcia grzbietowego stawu skokowego, dynamometr ręczny | Nieistotne | 0,13 |
| Całkowity wynik CMT Health Index | Nieistotne | 0,63 |
| Ryzyko pierwszego upadku | HR 1,04 (0,50 do 2,18) | 0,93 |
| Ryzyko powtarzających się upadków | HR 1,41 (0,72 do 2,74) | 0,40 |
Test 6-minutowego marszu i 10-metrowy marsz/bieg poprawiły się podobnie w obu grupach, co badacze przypisali efektowi placebo lub uczenia się, a pacjenci z grupy placebo nie poprawili się dalej po przejściu na ACE-083. Autorzy doszli do wniosku, że mimo większych mięśni pacjenci przyjmujący ACE-083 nie poprawili się funkcjonalnie bardziej niż ci z grupy placebo i że ta porażka skłoniła sponsora do wstrzymania rozwoju w CMT. Spośród 45 pacjentów poddanych randomizacji 23 opuściło badanie, ponieważ sponsor je zakończył (Thomas et al., Neurology 2022).
Dlaczego większe mięśnie nie oznaczały lepszej funkcji
Badacze przedstawili kilka możliwych wyjaśnień, a nie jedną odpowiedź (Statland et al., Muscle Nerve 2022; Thomas et al., Neurology 2022):
- ta klasa leków może zwiększać objętość mięśnia bez bezpośredniej poprawy siły lub funkcji w chorym mięśniu;
- chodzenie i zadania ramion zależą od wielu mięśni, więc powiększenie jednego może nie wystarczyć;
- badania zaplanowano pod kątem objętości mięśnia, a nie siły, i mogły być zbyt krótkie;
- poprawa funkcji mogłaby wymagać ćwiczeń równolegle z lekiem;
- efekty uczenia się przy powtarzanych testach chodzenia sprawiły, że obie grupy wyglądały lepiej.
Dane z badań na myszach wskazują w tym samym kierunku: dodatkowa siła w mięśniach, do których wstrzyknięto lek, wynikała wyłącznie z większych rozmiarów, a nie z lepszej jakości mięśnia (Pearsall et al., Sci Rep 2019).
Działania niepożądane i ryzyko
W trzech badaniach uczestniczyło łącznie 216 osób (58, 95 i 63), w tym osoby otrzymujące placebo, wszystkie leczone pod nadzorem medycznym ze wstrzyknięciami pod kontrolą EMG lub USG. Żaden produkt nie ma charakterystyki ani ulotki, więc poniższe dane stanowią całość tego, co wiadomo.
Działania w miejscu wstrzyknięcia i w mięśniach
W badaniu fazy 1 nie było poważnych zdarzeń niepożądanych, zdarzeń stopnia 3. lub wyższego ani przerwań leczenia z powodu zdarzeń niepożądanych. Ból w miejscu wstrzyknięcia występował niemal powszechnie w obu grupach (Glasser et al., Muscle Nerve 2018):
| Powiązane zdarzenie niepożądane | ACE-083 (n = 42) | Placebo (n = 16) |
|---|---|---|
| Ból w miejscu wstrzyknięcia | 90% | 100% |
| Dyskomfort w miejscu wstrzyknięcia | 19% | 25% |
| Odczyn w miejscu wstrzyknięcia | 14% | 6% |
| Krwawienie w miejscu wstrzyknięcia | 12% | 0% |
| Ból kończyny | 43% | 44% |
| Drżenia mięśni | 19% | 19% |
| Bóle mięśniowe (mialgia) | 10% | 0% |
W FSHD odczyny w miejscu wstrzyknięcia (rumień, dyskomfort, obrzęk, świąd, ocieplenie), bóle mięśniowe oraz obrzęk obwodowy lub stawów były częstsze po ACE-083 niż po placebo; powiązane zdarzenia miały stopień 2. lub niższy i żadne nie było poważne. Jeden uczestnik części 1 przerwał przyjmowanie leku z powodu bólów mięśniowych i obrzęku mięśnia (Statland et al., Muscle Nerve 2022). W CMT najczęstszymi powiązanymi zdarzeniami były odczyny w miejscu wstrzyknięcia, bóle mięśniowe i ból kończyny, a poważnych zdarzeń niepożądanych związanych z lekiem nie było (Thomas et al., Neurology 2022).
Zdarzenia związane z nerwami
W badaniu FSHD u jednego pacjenta z mięśniem piszczelowym przednim przyjmującego ACE-083 wystąpiły parestezje stopy, częściowe uszkodzenie aksonalne nerwu strzałkowego i drętwienie wierzchu stopy, wszystkie uznane za prawdopodobnie związane z lekiem; ustąpiły, pozostawiając trwałe, stopniowo ustępujące osłabienie. Pacjent z mięśniem dwugłowym ramienia przerwał leczenie z powodu mrowienia zaczynającego się w stopach, również uznanego za prawdopodobnie związane z lekiem (Statland et al., Muscle Nerve 2022). Powtarzane wstrzyknięcia w pobliżu nerwu obwodowego są nieodłączną częścią sposobu podawania tego leku.
Inne przerwania leczenia
W badaniu CMT dwóch pacjentów przyjmujących ACE-083 przerwało leczenie z powodu zdarzeń uznanych za możliwie związane z lekiem: jeden z powodu umiarkowanego rumienia i obrzęku obwodowego, a drugi z powodu nowo rozpoznanego, umiarkowanie ciężkiego tocznia rumieniowatego układowego w okresie leczenia otwartego (Thomas et al., Neurology 2022).
Przeciwciała przeciwlekowe
Układ odpornościowy często rozpoznawał ACE-083 jako obcy:
| Badanie | Pacjenci z przeciwciałami przeciw ACE-083 |
|---|---|
| Faza 1, zdrowe kobiety | 3 potwierdzone dodatnie; jedna z mianem do 2560 |
| FSHD, część 2 podwójnie zaślepiona | 39,3% po ACE-083 vs 3,3% po placebo |
| CMT, część 2 podwójnie zaślepiona | 47,8% po ACE-083 vs 0% po placebo |
Żadna z prac nie powiązała tych przeciwciał z problemami klinicznymi, ale badania były krótkie i małe (Glasser et al., Muscle Nerve 2018; Statland et al., Muscle Nerve 2022; Thomas et al., Neurology 2022).
Czego nie wiadomo
- Nie ma danych dotyczących leczenia dłuższego niż około 12 miesięcy ani badań u sportowców lub u zdrowych mężczyzn; jedyne dane od zdrowych ochotników pochodzą z jednej lub dwóch dawek u kobiet po menopauzie. Nic nie wiadomo o łączeniu ACE-083 z innymi lekami.
- Ponieważ lek wycofano, żaden organ regulacyjny nie ocenił jego produkcji, mocy ani bezpieczeństwa długoterminowego. Każdy materiał sprzedawany pod tą nazwą poza oryginalnymi badaniami nie ma możliwego do zweryfikowania związku z białkiem klasy klinicznej.
Najważniejsze informacje
- Zmodyfikowana folistatyna o działaniu miejscowym. ACE-083 to skrócona ludzka folistatyna połączona z fragmentem Fc IgG2, zaprojektowana tak, by pozostawać w mięśniu, do którego ją wstrzyknięto, i tam neutralizować miostatynę, GDF11 oraz aktywiny A i B.
- Wiarygodnie powiększał mięsień, do którego go wstrzyknięto. Badania kontrolowane placebo wykazały wzrosty objętości o około 9–16% u zdrowych kobiet, w FSHD i w CMT, przy niewielkiej mierzalnej ilości leku we krwi po pierwszej dobie.
- Nie poprawił funkcjonowania pacjentów. Chodzenie, funkcja ramion, upadki i jakość życia nie poprawiły się w porównaniu z placebo w żadnej z chorób, a przyrosty siły były niespójne.
- Program się zakończył. Acceleron zrezygnował z FSHD we wrześniu 2019 r. i zakończył rozwój ACE-083 w marcu 2020 r.; nigdzie nie został zatwierdzony.
- Miejscowe działania niepożądane i częste przeciwciała. Odczyny w miejscu wstrzyknięcia i ból mięśni były częste, zdarzenia związane z nerwami wystąpiły u kilku pacjentów z FSHD, a u 39–48% leczonych pacjentów powstały przeciwciała przeciwlekowe.
- Zabroniony w sporcie. Jako białko wiążące miostatynę oparte na folistatynie mieści się w klasie WADA S4.3, zabronionej przez cały czas.
Źródła
- Pearsall RS, Davies MV, Cannell M, et al. Follistatin-based ligand trap ACE-083 induces localized hypertrophy of skeletal muscle with functional improvement in models of neuromuscular disease. Sci Rep. 2019;9(1):11392. PubMed.
- Glasser CE, Gartner MR, Wilson D, Miller B, Sherman ML, Attie KM. Locally acting ACE-083 increases muscle volume in healthy volunteers. Muscle Nerve. 2018;57(6):921–926. PubMed.
- Statland JM, Campbell C, Desai U, et al. Randomized phase 2 study of ACE-083, a muscle-promoting agent, in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Muscle Nerve. 2022;66(1):50–62. PubMed.
- Thomas FP, Brannagan TH 3rd, Butterfield RJ, et al. Randomized phase 2 study of ACE-083 in patients with Charcot-Marie-Tooth disease. Neurology. 2022;98(23):e2356–e2367. PubMed.
- Acceleron Pharma. Acceleron announces topline results from the Phase 2 trial of ACE-083 in patients with facioscapulohumeral muscular dystrophy. Form 8-K, Exhibit 99.1. September 16, 2019. SEC.
- Acceleron Pharma. Acceleron announces topline results from the Phase 2 trial of ACE-083 in patients with Charcot-Marie-Tooth disease. Form 8-K, Exhibit 99.1. March 9, 2020. SEC.
- Acceleron Pharma. Quarterly report on Form 10-Q for the period ended March 31, 2020. SEC.
- Acceleron Pharma. Phase 1 study of ACE-083 in healthy subjects. NCT02257489. ClinicalTrials.gov.
- Acceleron Pharma. Study of ACE-083 in patients with facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD). NCT02927080. ClinicalTrials.gov.
- Acceleron Pharma. Study of ACE-083 in patients with Charcot-Marie-Tooth disease. NCT03124459. ClinicalTrials.gov.
- Acceleron Pharma. Extension study to evaluate the long-term effects of ACE-083 in patients with facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) and Charcot-Marie Tooth (CMT) disease types 1 and X (CMT1 and CMTX). NCT03943290. ClinicalTrials.gov.
- World Anti-Doping Agency. Prohibited List 2026, class S4.3. WADA 2026 Prohibited List.
- Drug Enforcement Administration. Schedule III anabolic steroids. 21 CFR 1308.13. eCFR.