ACE-083 ist ein experimentelles, gentechnisch konstruiertes Protein, das auf humanem Follistatin basiert, dem körpereigenen Bindungsprotein für Myostatin und Activine. Acceleron Pharma entwickelte es so, dass es direkt in einen einzelnen geschwächten Muskel injiziert wird und nur dort wirkt, als mögliche Behandlung neuromuskulärer Erkrankungen, bei denen einzelne Muskeln ungleichmäßig schwinden, etwa der fazioskapulohumeralen Muskeldystrophie (FSHD) und der Charcot-Marie-Tooth-Krankheit (CMT) (Pearsall et al., Sci Rep 2019; Glasser et al., Muscle Nerve 2018).
Die mit Abstand wichtigste Tatsache über ACE-083: Es wirkte auf dem Scan, aber nicht beim Patienten. In drei placebokontrollierten Studien am Menschen vergrößerte es den injizierten Muskel zuverlässig um etwa 9–16 %, doch bei FSHD und CMT verbesserte es Gehen, Armfunktion, Stürze oder Lebensqualität im Vergleich zu Placebo nicht. Acceleron stellte das FSHD-Programm im September 2019 ein und beendete die Entwicklung von ACE-083 im März 2020 vollständig (Acceleron, Sept. 2019; Acceleron, März 2020). Es wurde nirgendwo zugelassen.
Diese Seite fasst zusammen, was die veröffentlichten Studien, Studienregister und Accelerons eigene behördliche Meldungen berichten. Sie dient ausschließlich der Information und ist keine medizinische Beratung.
| Eigenschaft | Angabe |
|---|---|
| Was es ist | Rekombinantes Fusionsprotein: ein verkürztes humanes Follistatin (FST291), verbunden mit der Fc-Domäne von humanem IgG2, das ein Dimer bildet |
| Wirkstoffklasse | Hemmstoff des Myostatin-/Activin-Signalwegs („Ligandenfalle“); Acceleron bezeichnete es als „Myostatin+“-Wirkstoff |
| Entwickler | Acceleron Pharma (heute eine Tochtergesellschaft von Merck & Co.) |
| Untersuchter Verabreichungsweg | Intramuskuläre Injektion in einen Zielmuskel unter EMG- oder Ultraschallkontrolle |
| Beim Menschen untersuchte Dosen | 50–200 mg pro Muskel (gesunde Freiwillige); 150–240 mg pro Muskel alle 3 Wochen (FSHD, CMT) |
| Halbwertszeit | Beim Menschen nicht bestimmt; in der Phase-1-Studie war ACE-083 im Serum nur am ersten Tag nach der Injektion nachweisbar, meist nahe der unteren Nachweisgrenze des Assays |
| Neutralisierte Liganden (in vitro) | Myostatin (GDF8), GDF11, Activin A und Activin B |
| Zulassungsstatus | Nie zugelassen; Entwicklung im März 2020 eingestellt |
| Status als kontrollierte Substanz in den USA | Nicht in der Liste der anabolen Steroide aufgeführt (21 CFR 1308.13) |
| WADA-Status | Nicht namentlich genannt, fällt aber unter S4.3 (Myostatin-bindende Proteine wie Follistatin), jederzeit verboten |
Was es ist
Follistatin ist ein natürliches Protein, das mehrere Mitglieder der TGF-β-Familie abfängt, die das Muskelwachstum bremsen, darunter Myostatin und die Activine. Es kommt in Formen vor, die unterschiedlich stark an der Matrix um die Zellen haften: Die lange Form (FST315) zirkuliert im Blut, während die kurze Form (FST288) an Heparansulfat auf Zelloberflächen bindet und eher lokal wirkt (Pearsall et al., Sci Rep 2019). Die Seite zu Follistatin-344 behandelt das natürliche Protein und die Gentherapie-Studien, in denen es eingesetzt wurde.
ACE-083 wurde konstruiert, um dieses lokale Bindungsverhalten auszunutzen. Im Vergleich zum nativen FST315 wurde fast die gesamte C-terminale Domäne entfernt, wodurch die Heparin-Bindungsstelle freigelegt wird, und das verbleibende Follistatin (FST291) wurde mit einem humanen IgG2-Fc-Fragment fusioniert. Das Fc-Fragment verbindet zwei Follistatin-Ketten zu einem Molekül, wodurch sich die Zahl der Heparin-Bindungsstellen verdoppelt (Pearsall et al., Sci Rep 2019). In Labortests:
- ACE-083 benötigte eine höhere Salzkonzentration, um von einer Heparinsäule gewaschen zu werden, als ein FST315-Fc-Protein voller Länge (938 vs. 792 mM), und es band deutlich stärker an einen Extrakt aus extrazellulärer Matrix.
- Es band Activin A, Activin B, Myostatin und GDF11 fest, mit Dissoziationskonstanten von etwa 10–350 pM.
- In einem zellbasierten Reporter-Assay mit humanen Zellen blockierte es die Signalübertragung aller vier Liganden, mit IC50-Werten von etwa 40–700 pM (5–80 ng/mL).
Das erklärte Entwicklungsziel war ein Wirkstoff, der länger im injizierten Muskel verbleibt und schnell inaktiviert wird, sobald er in den Blutkreislauf gelangt (Glasser et al., Muscle Nerve 2018). Mit anderen Worten: Es sollte einen einzelnen Muskel wachsen lassen, ohne die Ganzkörperwirkungen eines systemischen Myostatin- oder Activin-Blockers.
Wie es im Körper wirkt
Myostatin, GDF11 und die Activine signalisieren über Activin-Typ-II-Rezeptoren und den Smad2/3-Signalweg und bremsen so das Muskelwachstum. Indem ACE-083 diese Liganden außerhalb der Zelle abfängt, löst es diese Bremse in dem Gewebe, in das es injiziert wird. Bei Mäusen zeigten injizierte Muskeln weniger phosphoryliertes Smad3 und mehr phosphoryliertes Akt, ein wachstumsförderndes Signal (Pearsall et al., Sci Rep 2019).
Pharmakokinetik beim Menschen
Es gibt nur begrenzte Expositionsdaten beim Menschen. In der Phase-1-Studie wurde ein anfänglicher Immunoassay aufgegeben, weil er inaktive Abbauprodukte miterfasste. Anschließend wurde ein spezifischerer massenspektrometrischer Assay (untere Bestimmungsgrenze 10 ng/mL) bei den beiden Tibialis-anterior-Kohorten eingesetzt (Glasser et al., Muscle Nerve 2018):
| Messgröße | Ergebnis |
|---|---|
| Proben über der Nachweisgrenze | 14 von 252 (5,6 %), von 6 von 12 behandelten Frauen |
| Höchster gemessener Serumspiegel, Dosis 100 mg | 13,3 ng/mL |
| Höchster gemessener Serumspiegel, Dosis 150 mg | 37,2 ng/mL |
| Zeitpunkt des höchsten Spiegels | 3–24 h nach der Injektion |
| Nach dem ersten Tag nachweisbar | Nein |
Die Autoren folgerten, dass nach den ersten 24 Stunden kaum oder keine systemische Exposition bestand. Da so wenige Proben messbar waren, ließ sich keine Halbwertszeit berechnen. Die in manchen Substanzdatenbanken angegebene Halbwertszeit von 216 Stunden (9 Tagen) entspricht keiner veröffentlichten Messung beim Menschen.
In den späteren Phase-2-Studien veränderten sich Laborwerte, die eine systemische Exposition gegenüber dieser Wirkstoffklasse anzeigen würden (Hämoglobin und C-terminale Kollagen-Crosslinks im Serum), nicht (Statland et al., Muscle Nerve 2022; Thomas et al., Neurology 2022).
Entwicklungsgeschichte und regulatorischer Status
| Datum | Ereignis |
|---|---|
| Okt. 2014 – Apr. 2016 | Phase-1-Studie mit 58 gesunden postmenopausalen Frauen (NCT02257489) |
| Nov. 2016 – Okt. 2019 | Phase-2-Studie bei FSHD, 95 Teilnehmende in beiden Teilen (NCT02927080) |
| Juli 2017 – März 2020 | Phase-2-Studie bei CMT Typ 1 und X, 63 Teilnehmende (NCT03124459) |
| 16. September 2019 | Acceleron gibt die Topline-Ergebnisse bei FSHD bekannt und stellt ACE-083 bei FSHD ein |
| 9. März 2020 | Acceleron gibt die Topline-Ergebnisse bei CMT bekannt und stellt die Entwicklung von ACE-083 ein |
| März 2020 | Offene Verlängerungsstudie für beide Erkrankungen abgebrochen (NCT03943290) |
Die Mitteilung vom September 2019 besagte, dass die FSHD-Studie ihren primären Endpunkt Muskelvolumen erreicht habe, der Zuwachs sich aber nicht in statistisch signifikante Verbesserungen in Funktionstests übertragen habe und Acceleron keine weiteren FSHD-Studien durchführen werde. In derselben Mitteilung hieß es, dass ACE-083 in keinem Land für irgendeine Anwendung zugelassen sei (Acceleron, Sept. 2019).
Die Mitteilung vom März 2020 berichtete dasselbe Muster bei CMT: eine signifikante Zunahme des Gesamtmuskelvolumens, aber keine signifikante Verbesserung bei irgendeinem sekundären Endpunkt zu Funktion oder Lebensqualität; der Vorstandschef von Acceleron sagte, die „Myostatin-plus“-Hypothese des Unternehmens habe nicht zu den funktionellen Ergebnissen geführt, die für einen klinisch bedeutsamen Nutzen nötig wären (Acceleron, März 2020). Der nächste Quartalsbericht des Unternehmens bestätigte, dass die Entwicklung von ACE-083 eingestellt wurde (Acceleron 10-Q, Q1 2020). Das Register führt den Sponsor inzwischen als hundertprozentige Tochtergesellschaft von Merck & Co. (NCT03124459).
- Keine Zulassung. ACE-083 gelangte in keinem Land bis zu einem Zulassungsantrag.
- In den USA keine kontrollierte Substanz. Es ist ein Protein, kein anaboles Steroid, und ist nicht in Schedule III (Anlage III des US-Betäubungsmittelrechts) aufgeführt (21 CFR 1308.13).
- Im Sport verboten. Die Liste der Welt-Anti-Doping-Agentur (WADA) nennt ACE-083 nicht, doch die Klasse S4.3 (Wirkstoffe, die die Aktivierung des Activin-Rezeptors IIB verhindern) umfasst Myostatin-bindende Proteine, mit Follistatin als Beispiel, und die Klasse ist offen formuliert („einschließlich, aber nicht beschränkt auf“). S4.3-Substanzen sind jederzeit verboten und gelten als nicht spezifiziert (WADA 2026 Prohibited List).
Was die Forschung zeigt
Tierstudien
Bei Wildtyp-Mäusen steigerte ACE-083, zweimal wöchentlich über 4 Wochen in einen Wadenmuskel injiziert, das Gewicht dieses Muskels dosisabhängig, bei der höchsten Dosis (100 µg) um 85 %, ohne das Gewicht der gegenüberliegenden Wade, benachbarter Muskeln, das Körpergewicht oder das follikelstimulierende Hormon zu verändern (Pearsall et al., Sci Rep 2019). Dieselbe Dosierung im Tibialis anterior (dem Schienbeinmuskel, der den Fuß anhebt) ergab bei Mäusen folgende Ergebnisse:
| Mausmodell | Gewicht des injizierten Muskels | Kraft |
|---|---|---|
| Wildtyp | ≈+75 % vs. Vehikel | Einzelzuckung +52 %, maximale tetanische Kraft +40 % vs. Vehikel |
| Trembler-J (CMT1A-Modell) | +73 % | Einzelzuckung +44 %, tetanisch +65 % vs. unbehandelte Seite; Drehmoment der Dorsalflexion im Sprunggelenk +137 % vs. Vehikel |
| mdx (Duchenne-Modell) | +77 % vs. unbehandelte Seite | Hier nicht zusammengefasst |
Sowohl bei Wildtyp- als auch bei CMT-Mäusen entsprach der Zuwachs an absoluter Kraft dem Zuwachs an Muskelgröße: Die Kraft pro Querschnittsfläche (spezifische Kraft) verbesserte sich nicht. Dies sind Ergebnisse aus Tierversuchen, und sie sagten das Ergebnis beim Menschen nicht voraus.
Gesunde Freiwillige (Phase 1, n = 58)
Die erste Studie am Menschen war randomisiert, doppelblind und placebokontrolliert. Gesunde postmenopausale Frauen im Alter von 45–75 Jahren erhielten ACE-083 (42 Frauen) oder Placebo (16) in einen Rectus femoris (vorderer Oberschenkel) oder einen Tibialis anterior, als eine Dosis oder als zwei Dosen im Abstand von 3 Wochen (Glasser et al., Muscle Nerve 2018).
| Muskel | Dosis | Maximale mittlere Zunahme des Volumens des injizierten Muskels |
|---|---|---|
| Rectus femoris | 200 mg × 2 | 14,5 % ± 4,5 % (3 Wochen nach der letzten Dosis) |
| Tibialis anterior | 150 mg × 2 | 8,9 % ± 4,7 % (3 Wochen nach der letzten Dosis) |
- Der nicht injizierte Muskel am anderen Bein veränderte sich etwa so stark wie ein mit Placebo injizierter Muskel, was mit einer lokalen Wirkung vereinbar ist.
- Die Volumenzunahme korrelierte mit der Dosis pro Gramm Muskel (r = 0,77–0,78); Dosen über 1,0 mg/g gingen mit Zunahmen von über 5 % einher.
- 8 Wochen nach der letzten Dosis waren die Zunahmen bei den höchsten Dosen nicht mehr statistisch signifikant.
- Die Kraft veränderte sich nicht signifikant, gemessen mit Hand- oder stationärer Dynamometrie, in keinem der beiden Muskeln.
Fazioskapulohumerale Muskeldystrophie (Phase 2, n = 95)
FSHD ist eine erbliche Muskeldystrophie, die Gesicht, Schultern, Oberarme und Unterschenkel schwächt, oft asymmetrisch. Die Studie bestand aus zwei Teilen (Statland et al., Muscle Nerve 2022):
- Teil 1 (offen, 37 Teilnehmende): 150, 200 oder 240 mg pro Muskel in den Musculus biceps brachii oder den Tibialis anterior alle 3 Wochen für bis zu 5 Dosen. Das Gesamtmuskelvolumen stieg bei 200–240 mg um mehr als 15 %.
- Teil 2 (randomisiert, doppelblind, 58 eingeschlossen, 55 auswertbar): 240 mg pro Muskel oder Placebo in beide Bizepsmuskeln oder beide Tibialis-anterior-Muskeln alle 3 Wochen über 27 Wochen (9 Dosen), gefolgt von 6 Monaten offener Behandlung mit ACE-083.
Ergebnisse von Teil 2 an Tag 190, ACE-083 minus Placebo (Kleinste-Quadrate-Mittelwert, 90-%-KI):
| Gruppe | Endpunkt | Differenz | p |
|---|---|---|---|
| Bizeps (14 vs. 14) | Gesamtmuskelvolumen, primärer Endpunkt | +16,4 % (9,8 bis 23,0) | unter 0,0001 |
| Bizeps | Kontraktiles Muskelvolumen | +23,3 % (10,8 bis 35,8) | 0,002 |
| Bizeps | Funktionsscore der oberen Extremität (PUL, mittlere Ebene) | +2,9 % (0,1 bis 5,7) | 0,09 |
| Bizeps | Kraft der Ellenbogenbeugung (Handdynamometer) | +36,1 % (11,8 bis 60,5) | 0,02 |
| Tibialis anterior (13 vs. 14) | Gesamtmuskelvolumen, primärer Endpunkt | +9,5 % (3,2 bis 15,9) | 0,01 |
| Tibialis anterior | Fettanteil (absolut) | −2,7 Punkte (−4,9 bis −0,6) | 0,04 |
| Tibialis anterior | 6-Minuten-Gehstrecke | −5,3 % (−12,0 bis 1,4) | 0,20 |
| Tibialis anterior | Kraft der Dorsalflexion im Sprunggelenk | −14,5 % (−34,3 bis 5,2) | 0,22 |
Der Unterschied in der Bizepskraft zeigte sich zu anderen Zeitpunkten über 12 Monate nicht und trat auch nicht auf, als Placebo-Patienten auf ACE-083 wechselten. Beim Gesamtscore des FSHD Health Index gab es keine signifikanten Unterschiede, und in der Tibialis-anterior-Gruppe verbesserten sich Geh- und Treppensteigtests nicht. Die Studie und ihre Verlängerung wurden vorzeitig abgebrochen, weil die funktionellen Endpunkte verfehlt wurden, und die Autoren geben an, dass das FSHD-Entwicklungsprogramm auf Grundlage dieser Ergebnisse eingestellt wurde (Statland et al., Muscle Nerve 2022; NCT02927080).
Charcot-Marie-Tooth-Krankheit (Phase 2, n = 63)
CMT ist eine erbliche Nervenerkrankung; die Typen 1 und X schädigen die Myelinscheide langer Nerven und verursachen eine Schwäche der Unterschenkel und eine Fußheberschwäche. In die Studie wurden Erwachsene mit CMT1 oder CMTX und schwacher Dorsalflexion im Sprunggelenk aufgenommen (Thomas et al., Neurology 2022):
- Teil 1 (offen, 18 Patienten): 150, 200 oder 240 mg pro Muskel in beide Tibialis-anterior-Muskeln alle 3 Wochen für bis zu 5 Dosen. Das Gesamtmuskelvolumen stieg an Tag 106 kohortenübergreifend um 12,6–14,2 %.
- Teil 2 (randomisiert, doppelblind, 44 behandelt: 23 ACE-083, 21 Placebo): 240 mg pro Muskel in beide Tibialis-anterior-Muskeln alle 3 Wochen für bis zu 9 Dosen über ≈6 Monate, danach offene Behandlung mit ACE-083.
Ergebnisse von Teil 2 an Tag 190 (Per-Protocol-Population, n = 40, ACE-083 minus Placebo):
| Endpunkt | Differenz (90-%-KI) | p |
|---|---|---|
| Gesamtmuskelvolumen, primärer Endpunkt | +13,5 % (4,9 bis 22,1) | 0,0096 |
| Kontraktiles Muskelvolumen | +23,3 % (7,2 bis 39,4) | 0,02 |
| Fettanteil (absolut) | −3,1 Punkte (−6,8 bis 0,6) | 0,16 |
| Score des manuellen Muskeltests für die Dorsalflexion im Sprunggelenk | +0,3 (0,1 bis 0,5) | 0,03 |
| Kraft der Dorsalflexion im Sprunggelenk, Handdynamometer | Nicht signifikant | 0,13 |
| Gesamtscore des CMT Health Index | Nicht signifikant | 0,63 |
| Risiko eines ersten Sturzes | HR 1,04 (0,50 bis 2,18) | 0,93 |
| Risiko wiederholter Stürze | HR 1,41 (0,72 bis 2,74) | 0,40 |
Der 6-Minuten-Gehtest und der 10-Meter-Geh-/Lauftest verbesserten sich in beiden Gruppen ähnlich, was die Prüfärzte einem Placebo- oder Lerneffekt zuschrieben, und Placebo-Patienten verbesserten sich nach dem Wechsel auf ACE-083 nicht weiter. Die Autoren folgerten, dass sich Patienten unter ACE-083 trotz größerer Muskeln funktionell nicht stärker verbesserten als jene unter Placebo und dass dieses Scheitern den Sponsor veranlasste, die Entwicklung für CMT auszusetzen. Von 45 randomisierten Patienten schieden 23 aus der Studie aus, weil der Sponsor sie beendete (Thomas et al., Neurology 2022).
Warum größere Muskeln keine bessere Funktion bedeuteten
Die Prüfärzte boten mehrere mögliche Erklärungen statt einer einzigen Antwort an (Statland et al., Muscle Nerve 2022; Thomas et al., Neurology 2022):
- Diese Wirkstoffklasse könnte das Muskelvolumen erhöhen, ohne Kraft oder Funktion in erkranktem Muskel direkt zu verbessern;
- Gehen und Armaufgaben hängen von vielen Muskeln ab, sodass die Vergrößerung eines einzelnen möglicherweise nicht ausreicht;
- die Studien waren statistisch auf das Muskelvolumen ausgelegt, nicht auf die Kraft, und waren möglicherweise zu kurz;
- funktionelle Verbesserungen könnten Training zusätzlich zum Wirkstoff erfordern;
- Lerneffekte bei wiederholten Gehtests ließen beide Studienarme besser aussehen.
Die Mausdaten weisen in dieselbe Richtung: Die zusätzliche Kraft in injizierten Muskeln stammte nur aus zusätzlicher Größe, nicht aus einer besseren Muskelqualität (Pearsall et al., Sci Rep 2019).
Nebenwirkungen und Risiken
Die drei Studien schlossen insgesamt 216 Teilnehmende ein (58, 95 und 63), einschließlich der Placebo-Empfänger, alle unter ärztlicher Aufsicht mit EMG- oder ultraschallgesteuerten Injektionen behandelt. Für kein Produkt gibt es eine Fachinformation, daher stellen die folgenden Daten den gesamten Wissensstand dar.
Wirkungen an der Injektionsstelle und am Muskel
In der Phase-1-Studie gab es keine schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse, keine Ereignisse vom Grad 3 oder höher und keine Abbrüche wegen unerwünschter Ereignisse. Schmerzen an der Injektionsstelle traten in beiden Gruppen fast bei allen auf (Glasser et al., Muscle Nerve 2018):
| Behandlungsbezogenes unerwünschtes Ereignis | ACE-083 (n = 42) | Placebo (n = 16) |
|---|---|---|
| Schmerzen an der Injektionsstelle | 90 % | 100 % |
| Beschwerden an der Injektionsstelle | 19 % | 25 % |
| Reaktion an der Injektionsstelle | 14 % | 6 % |
| Blutung an der Injektionsstelle | 12 % | 0 % |
| Schmerzen in einer Extremität | 43 % | 44 % |
| Muskelzucken | 19 % | 19 % |
| Myalgie (Muskelschmerzen) | 10 % | 0 % |
Bei FSHD traten Reaktionen an der Injektionsstelle (Rötung, Beschwerden, Schwellung, Juckreiz, Wärmegefühl), Myalgie sowie periphere oder Gelenkschwellungen unter ACE-083 häufiger auf als unter Placebo; behandlungsbezogene Ereignisse waren höchstens vom Grad 2, und keines war schwerwiegend. Ein Teilnehmer aus Teil 1 setzte den Wirkstoff wegen Myalgie und Muskelschwellung ab (Statland et al., Muscle Nerve 2022). Bei CMT waren die häufigsten behandlungsbezogenen Ereignisse Reaktionen an der Injektionsstelle, Myalgie und Schmerzen in einer Extremität, und es gab keine wirkstoffbedingten schwerwiegenden unerwünschten Ereignisse (Thomas et al., Neurology 2022).
Nervenbezogene Ereignisse
In der FSHD-Studie entwickelte ein Patient der Tibialis-anterior-Gruppe unter ACE-083 Parästhesien am Fuß, eine partielle axonale Schädigung des Nervus peroneus und ein Taubheitsgefühl auf dem Fußrücken, die alle als wahrscheinlich wirkstoffbedingt eingestuft wurden; sie bildeten sich zurück, mit einer anhaltenden, sich allmählich bessernden Schwäche. Ein Patient der Bizeps-Gruppe brach die Behandlung wegen eines in den Füßen beginnenden Kribbelns ab, das ebenfalls als wahrscheinlich behandlungsbezogen eingestuft wurde (Statland et al., Muscle Nerve 2022). Wiederholte Injektionen in der Nähe eines peripheren Nervs sind ein unvermeidbarer Bestandteil der Art, wie dieser Wirkstoff verabreicht wurde.
Weitere Abbrüche
In der CMT-Studie brachen zwei Patienten unter ACE-083 wegen Ereignissen ab, die als möglicherweise behandlungsbezogen eingestuft wurden: einer wegen mäßiger Rötung und peripherer Schwellung und einer wegen eines neu diagnostizierten, mittelschweren systemischen Lupus erythematodes während der offenen Phase (Thomas et al., Neurology 2022).
Anti-Drug-Antikörper
Das Immunsystem erkannte ACE-083 häufig als fremd:
| Studie | Patienten mit Antikörpern gegen ACE-083 |
|---|---|
| Phase 1, gesunde Frauen | 3 bestätigt positiv; eine mit Titern bis 2.560 |
| FSHD, Teil 2 doppelblind | 39,3 % unter ACE-083 vs. 3,3 % unter Placebo |
| CMT, Teil 2 doppelblind | 47,8 % unter ACE-083 vs. 0 % unter Placebo |
Keine der Veröffentlichungen brachte diese Antikörper mit klinischen Problemen in Verbindung, doch die Studien waren kurz und klein (Glasser et al., Muscle Nerve 2018; Statland et al., Muscle Nerve 2022; Thomas et al., Neurology 2022).
Was unbekannt ist
- Es gibt keine Daten über etwa 12 Monate Behandlung hinaus und keine Studien an Sportlern oder an gesunden Männern; die einzigen Daten von gesunden Freiwilligen stammen aus einer oder zwei Dosen bei postmenopausalen Frauen. Über die Kombination von ACE-083 mit anderen Wirkstoffen ist nichts bekannt.
- Da der Wirkstoff eingestellt wurde, hat keine Behörde seine Herstellung, Wirkstärke oder Langzeitsicherheit geprüft. Material, das außerhalb der ursprünglichen Studien unter diesem Namen verkauft wird, hat keine überprüfbare Verbindung zum Protein in klinischer Qualität.
Das Wichtigste in Kürze
- Ein gentechnisch konstruiertes, lokal wirkendes Follistatin. ACE-083 ist ein verkürztes humanes Follistatin, fusioniert mit einem IgG2-Fc-Fragment, das so gebaut ist, dass es im injizierten Muskel haftet und dort Myostatin, GDF11 sowie Activin A und B neutralisiert.
- Es ließ den injizierten Muskel zuverlässig wachsen. Placebokontrollierte Studien zeigten Volumenzunahmen von etwa 9–16 % bei gesunden Frauen, bei FSHD und bei CMT, mit kaum messbarem Wirkstoff im Blut nach dem ersten Tag.
- Es verbesserte die Funktion der Patienten nicht. Gehen, Armfunktion, Stürze und Lebensqualität verbesserten sich bei keiner der beiden Erkrankungen gegenüber Placebo, und Kraftzuwächse waren uneinheitlich.
- Das Programm ist beendet. Acceleron gab FSHD im September 2019 auf und stellte ACE-083 im März 2020 ein; es wurde nirgendwo zugelassen.
- Lokale Nebenwirkungen und häufige Antikörper. Reaktionen an der Injektionsstelle und Muskelschmerzen waren häufig, nervenbezogene Ereignisse traten bei einigen FSHD-Patienten auf, und 39–48 % der behandelten Patienten bildeten Anti-Drug-Antikörper.
- Im Sport verboten. Als Myostatin-bindendes Protein auf Follistatin-Basis fällt es unter die WADA-Klasse S4.3 und ist jederzeit verboten.
Quellen
- Pearsall RS, Davies MV, Cannell M, et al. Follistatin-based ligand trap ACE-083 induces localized hypertrophy of skeletal muscle with functional improvement in models of neuromuscular disease. Sci Rep. 2019;9(1):11392. PubMed.
- Glasser CE, Gartner MR, Wilson D, Miller B, Sherman ML, Attie KM. Locally acting ACE-083 increases muscle volume in healthy volunteers. Muscle Nerve. 2018;57(6):921–926. PubMed.
- Statland JM, Campbell C, Desai U, et al. Randomized phase 2 study of ACE-083, a muscle-promoting agent, in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Muscle Nerve. 2022;66(1):50–62. PubMed.
- Thomas FP, Brannagan TH 3rd, Butterfield RJ, et al. Randomized phase 2 study of ACE-083 in patients with Charcot-Marie-Tooth disease. Neurology. 2022;98(23):e2356–e2367. PubMed.
- Acceleron Pharma. Acceleron announces topline results from the Phase 2 trial of ACE-083 in patients with facioscapulohumeral muscular dystrophy. Form 8-K, Exhibit 99.1. 16. September 2019. SEC.
- Acceleron Pharma. Acceleron announces topline results from the Phase 2 trial of ACE-083 in patients with Charcot-Marie-Tooth disease. Form 8-K, Exhibit 99.1. 9. März 2020. SEC.
- Acceleron Pharma. Quarterly report on Form 10-Q for the period ended March 31, 2020. SEC.
- Acceleron Pharma. Phase 1 study of ACE-083 in healthy subjects. NCT02257489. ClinicalTrials.gov.
- Acceleron Pharma. Study of ACE-083 in patients with facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD). NCT02927080. ClinicalTrials.gov.
- Acceleron Pharma. Study of ACE-083 in patients with Charcot-Marie-Tooth disease. NCT03124459. ClinicalTrials.gov.
- Acceleron Pharma. Extension study to evaluate the long-term effects of ACE-083 in patients with facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) and Charcot-Marie Tooth (CMT) disease types 1 and X (CMT1 and CMTX). NCT03943290. ClinicalTrials.gov.
- World Anti-Doping Agency. Prohibited List 2026, Klasse S4.3. WADA 2026 Prohibited List.
- Drug Enforcement Administration. Schedule III anabolic steroids. 21 CFR 1308.13. eCFR.