ACE-083 é uma proteína experimental, produzida por engenharia a partir da folistatina humana, a proteína de ligação do próprio corpo para a miostatina e as ativinas. A Acceleron Pharma a projetou para ser injetada diretamente em um único músculo fraco e agir apenas ali, como possível tratamento para doenças neuromusculares em que determinados músculos se atrofiam de forma desigual, como a distrofia muscular facioescapuloumeral (FSHD) e a doença de Charcot-Marie-Tooth (CMT) (Pearsall et al., Sci Rep 2019; Glasser et al., Muscle Nerve 2018).

O fato mais importante sobre o ACE-083 é que ele funcionou no exame de imagem, mas não no paciente. Em três estudos em humanos controlados por placebo, ele aumentou de forma consistente o músculo injetado em cerca de 9–16%, mas na FSHD e na CMT não melhorou a marcha, a função do braço, as quedas nem a qualidade de vida em comparação com o placebo. A Acceleron interrompeu o programa de FSHD em setembro de 2019 e descontinuou totalmente o ACE-083 em março de 2020 (Acceleron, set. 2019; Acceleron, março 2020). Ele nunca foi aprovado em lugar nenhum.

Esta página resume o que relatam os estudos publicados, os registros de ensaios clínicos e os documentos regulatórios da própria Acceleron. Ela tem fins exclusivamente educativos e não é aconselhamento médico.

Propriedade	Detalhe
O que é	Proteína de fusão recombinante: uma folistatina humana encurtada (FST291) ligada ao domínio Fc da IgG2 humana, formando um dímero
Classe do fármaco	Inibidor da via da miostatina/ativina (“armadilha de ligantes”); a Acceleron o chamava de agente “Myostatin+”
Desenvolvedor	Acceleron Pharma (hoje subsidiária da Merck & Co.)
Via estudada	Injeção intramuscular em um músculo-alvo, guiada por EMG ou ultrassom
Doses estudadas em humanos	50–200 mg por músculo (voluntários saudáveis); 150–240 mg por músculo a cada 3 semanas (FSHD, CMT)
Meia-vida	Não estabelecida em humanos; no estudo de fase 1, o ACE-083 no soro só foi detectável durante o primeiro dia após a injeção, em geral perto do limite inferior do ensaio
Ligantes neutralizados (in vitro)	Miostatina (GDF8), GDF11, ativina A e ativina B
Status de aprovação	Nunca aprovado; desenvolvimento descontinuado em março de 2020
Status de substância controlada nos EUA	Não consta da lista de esteroides anabolizantes (21 CFR 1308.13)
Status na WADA	Não é citado nominalmente, mas se enquadra na S4.3 (proteínas que se ligam à miostatina, como a folistatina), proibido em todos os momentos

O que é

A folistatina é uma proteína natural que captura vários membros da família TGF-β que freiam o crescimento muscular, entre eles a miostatina e as ativinas. Ela existe em formas que diferem na força com que se prendem à matriz ao redor das células: a forma longa (FST315) circula no sangue, enquanto a forma curta (FST288) se liga ao sulfato de heparana na superfície das células e tende a agir localmente (Pearsall et al., Sci Rep 2019). A página sobre a folistatina-344 trata da proteína natural e dos estudos de terapia gênica que a utilizaram.

O ACE-083 foi projetado para explorar esse comportamento de ligação local. Em comparação com a FST315 nativa, quase todo o domínio C-terminal foi removido, o que expõe o sítio de ligação à heparina, e a folistatina restante (FST291) foi fundida a um fragmento Fc de IgG2 humana. O fragmento Fc une duas cadeias de folistatina em uma só molécula, o que dobra o número de sítios de ligação à heparina (Pearsall et al., Sci Rep 2019). Em testes de laboratório:

O ACE-083 precisou de uma concentração de sal mais alta para ser removido de uma coluna de heparina do que uma proteína FST315-Fc de comprimento total (938 vs 792 mM), e se ligou com muito mais força a um extrato de matriz extracelular.
Ele se ligou firmemente à ativina A, à ativina B, à miostatina e ao GDF11, com constantes de dissociação de cerca de 10–350 pM.
Em um ensaio com gene repórter em células humanas, bloqueou a sinalização dos quatro ligantes, com valores de IC50 de cerca de 40–700 pM (5–80 ng/mL).

O objetivo declarado do projeto era um fármaco que permanecesse por mais tempo no músculo injetado e fosse rapidamente inativado ao chegar à corrente sanguínea (Glasser et al., Muscle Nerve 2018). Em outras palavras, a ideia era fazer um único músculo crescer sem os efeitos no corpo todo de um bloqueador sistêmico da miostatina ou da ativina.

Como age no corpo

A miostatina, o GDF11 e as ativinas sinalizam por meio dos receptores de ativina do tipo II e da via Smad2/3 para conter o crescimento muscular. Ao capturar esses ligantes fora da célula, o ACE-083 remove esse freio no tecido em que é injetado. Em camundongos, os músculos injetados mostraram menos Smad3 fosforilado e mais Akt fosforilado, um sinal que promove o crescimento (Pearsall et al., Sci Rep 2019).

Farmacocinética em humanos

Existem apenas dados limitados de exposição em humanos. No estudo de fase 1, um imunoensaio inicial foi abandonado porque detectava produtos de degradação inativos. Em seguida, um ensaio mais específico por espectrometria de massas (limite inferior de quantificação de 10 ng/mL) foi aplicado às duas coortes de tibial anterior (Glasser et al., Muscle Nerve 2018):

Medida	Resultado
Amostras acima do limite de detecção	14 de 252 (5,6%), de 6 de 12 mulheres tratadas
Maior nível sérico medido, dose de 100 mg	13,3 ng/mL
Maior nível sérico medido, dose de 150 mg	37,2 ng/mL
Momento do nível mais alto	3–24 h após a injeção
Detectável após o primeiro dia	Não

Os autores concluíram que havia pouca ou nenhuma exposição sistêmica após as primeiras 24 horas. Como pouquíssimas amostras foram mensuráveis, não foi possível calcular a meia-vida. A meia-vida de 216 horas (9 dias) listada em alguns bancos de dados de compostos não corresponde a nenhuma medição publicada em humanos.

Nos estudos de fase 2 posteriores, os marcadores laboratoriais que indicariam exposição sistêmica a essa classe de fármacos (hemoglobina e telopeptídeos C-terminais do colágeno no soro) não se alteraram (Statland et al., Muscle Nerve 2022; Thomas et al., Neurology 2022).

Histórico de desenvolvimento e situação regulatória

Data	Evento
out. 2014 – abr. 2016	Estudo de fase 1 com 58 mulheres saudáveis na pós-menopausa (NCT02257489)
nov. 2016 – out. 2019	Estudo de fase 2 na FSHD, 95 participantes nas duas partes (NCT02927080)
jul. 2017 – mar. 2020	Estudo de fase 2 na CMT tipos 1 e X, 63 participantes (NCT03124459)
16 de setembro de 2019	A Acceleron anuncia os resultados principais na FSHD e descontinua o ACE-083 na FSHD
9 de março de 2020	A Acceleron anuncia os resultados principais na CMT e descontinua o desenvolvimento do ACE-083
Março de 2020	Estudo de extensão aberto para ambas as doenças encerrado (NCT03943290)

O anúncio de setembro de 2019 afirmou que o estudo na FSHD atingiu seu desfecho primário de volume muscular, mas que o ganho não se traduziu em melhoras estatisticamente significativas nos testes funcionais, e que a Acceleron não faria novos estudos na FSHD. O mesmo comunicado observou que o ACE-083 não estava aprovado para nenhum uso em nenhum país (Acceleron, set. 2019).

O comunicado de março de 2020 relatou o mesmo padrão na CMT: um aumento significativo do volume muscular total, mas nenhuma melhora significativa em qualquer desfecho secundário funcional ou de qualidade de vida, e o diretor-executivo da Acceleron disse que a hipótese “miostatina plus” da empresa não havia produzido os resultados funcionais necessários para um benefício clinicamente relevante (Acceleron, março 2020). O relatório trimestral seguinte da empresa confirmou que o desenvolvimento do ACE-083 estava sendo descontinuado (Acceleron 10-Q, Q1 2020). O registro hoje lista o patrocinador como uma subsidiária integral da Merck & Co. (NCT03124459).

Nenhuma aprovação. O ACE-083 nunca chegou a um pedido de registro para comercialização em nenhum país.
Não é substância controlada nos EUA. É uma proteína, não um esteroide anabolizante, e não consta da Lista III (Schedule III) (21 CFR 1308.13).
Proibido no esporte. A lista da Agência Mundial Antidopagem (WADA) não cita o ACE-083, mas a classe S4.3 (agentes que impedem a ativação do receptor de ativina IIB) abrange as proteínas que se ligam à miostatina, com a folistatina dada como exemplo, e a classe é aberta (“incluindo, mas não se limitando a”). As substâncias S4.3 são proibidas em todos os momentos e são não especificadas (WADA 2026 Prohibited List).

O que a pesquisa mostra

Estudos em animais

Em camundongos selvagens, o ACE-083 injetado em um músculo da panturrilha duas vezes por semana durante 4 semanas aumentou o peso desse músculo de forma dependente da dose, em 85% na dose mais alta (100 µg), sem alterar o peso da panturrilha oposta, dos músculos vizinhos, o peso corporal ou o hormônio folículo-estimulante (Pearsall et al., Sci Rep 2019). A mesma dosagem no tibial anterior (o músculo da canela que levanta o pé) deu estes resultados em camundongos:

Modelo em camundongo	Peso do músculo injetado	Força
Selvagem	≈+75% vs veículo	Contração simples +52%, tetânica máxima +40% vs veículo
Trembler-J (modelo de CMT1A)	+73%	Contração simples +44%, tetânica +65% vs lado não tratado; torque de dorsiflexão do tornozelo +137% vs veículo
mdx (modelo de Duchenne)	+77% vs lado não tratado	Não resumido aqui

Tanto nos camundongos selvagens quanto nos camundongos com CMT, o ganho de força absoluta acompanhou o ganho de tamanho muscular: a força por unidade de área de secção transversal (força específica) não melhorou. Estes são resultados em animais e não previram o resultado em humanos.

Voluntários saudáveis (fase 1, n = 58)

O primeiro estudo em humanos foi randomizado, duplo-cego e controlado por placebo. Mulheres saudáveis na pós-menopausa, de 45–75 anos, receberam ACE-083 (42 mulheres) ou placebo (16) em um reto femoral (parte da frente da coxa) ou em um tibial anterior, em uma dose ou em duas doses com intervalo de 3 semanas (Glasser et al., Muscle Nerve 2018).

Músculo	Dose	Aumento médio máximo do volume do músculo injetado
Reto femoral	200 mg × 2	14,5% ± 4,5% (3 semanas após a última dose)
Tibial anterior	150 mg × 2	8,9% ± 4,7% (3 semanas após a última dose)

O músculo não injetado da outra perna mudou mais ou menos tanto quanto o músculo injetado com placebo, o que é compatível com um efeito local.
Os ganhos de volume se correlacionaram com a dose por grama de músculo (r = 0,77–0,78); doses acima de 1,0 mg/g foram associadas a aumentos acima de 5%.
8 semanas após a última dose, os aumentos nas doses mais altas já não eram estatisticamente significativos.
A força não mudou de forma significativa na dinamometria manual ou fixa em nenhum dos dois músculos.

Distrofia muscular facioescapuloumeral (fase 2, n = 95)

A FSHD é uma distrofia muscular hereditária que enfraquece o rosto, os ombros, a parte superior dos braços e a parte inferior das pernas, muitas vezes de forma assimétrica. O estudo teve duas partes (Statland et al., Muscle Nerve 2022):

Parte 1 (aberta, 37 participantes): 150, 200 ou 240 mg por músculo no bíceps braquial ou no tibial anterior a cada 3 semanas, por até 5 doses. O volume muscular total subiu mais de 15% com 200–240 mg.
Parte 2 (randomizada, duplo-cega, 58 incluídos, 55 avaliáveis): 240 mg por músculo ou placebo em ambos os bíceps ou em ambos os tibiais anteriores a cada 3 semanas durante 27 semanas (9 doses), seguidos de 6 meses de ACE-083 em regime aberto.

Resultados da Parte 2 no dia 190, ACE-083 menos placebo (média de mínimos quadrados, IC de 90%):

Grupo	Desfecho	Diferença	p
Bíceps (14 vs 14)	Volume muscular total, desfecho primário	+16,4% (9,8 a 23,0)	menor que 0,0001
Bíceps	Volume muscular contrátil	+23,3% (10,8 a 35,8)	0,002
Bíceps	Escore de função do membro superior (PUL, nível médio)	+2,9% (0,1 a 5,7)	0,09
Bíceps	Força de flexão do cotovelo (dinamômetro manual)	+36,1% (11,8 a 60,5)	0,02
Tibial anterior (13 vs 14)	Volume muscular total, desfecho primário	+9,5% (3,2 a 15,9)	0,01
Tibial anterior	Fração de gordura (absoluta)	−2,7 pontos (−4,9 a −0,6)	0,04
Tibial anterior	Distância no teste de caminhada de 6 minutos	−5,3% (−12,0 a 1,4)	0,20
Tibial anterior	Força de dorsiflexão do tornozelo	−14,5% (−34,3 a 5,2)	0,22

A diferença de força no bíceps não foi observada em outros momentos ao longo de 12 meses e não apareceu quando os pacientes do grupo placebo passaram para o ACE-083. Não houve diferenças significativas no escore total do FSHD Health Index, e no grupo do tibial anterior os testes de caminhada e de subir escadas não melhoraram. O estudo e sua extensão foram interrompidos antes do previsto por não atingirem os desfechos funcionais, e os autores afirmam que o programa de desenvolvimento na FSHD foi descontinuado com base nesses resultados (Statland et al., Muscle Nerve 2022; NCT02927080).

Doença de Charcot-Marie-Tooth (fase 2, n = 63)

A CMT é uma doença hereditária dos nervos; os tipos 1 e X danificam a bainha de mielina dos nervos longos, causando fraqueza na parte inferior das pernas e pé caído. O estudo incluiu adultos com CMT1 ou CMTX que tinham dorsiflexão do tornozelo fraca (Thomas et al., Neurology 2022):

Parte 1 (aberta, 18 pacientes): 150, 200 ou 240 mg por músculo em ambos os tibiais anteriores a cada 3 semanas, por até 5 doses. O volume muscular total subiu 12,6–14,2% entre as coortes no dia 106.
Parte 2 (randomizada, duplo-cega, 44 tratados: 23 com ACE-083, 21 com placebo): 240 mg por músculo em ambos os tibiais anteriores a cada 3 semanas, por até 9 doses ao longo de ≈6 meses, depois ACE-083 em regime aberto.

Resultados da Parte 2 no dia 190 (população por protocolo, n = 40, ACE-083 menos placebo):

Desfecho	Diferença (IC de 90%)	p
Volume muscular total, desfecho primário	+13,5% (4,9 a 22,1)	0,0096
Volume muscular contrátil	+23,3% (7,2 a 39,4)	0,02
Fração de gordura (absoluta)	−3,1 pontos (−6,8 a 0,6)	0,16
Escore do teste muscular manual de dorsiflexão do tornozelo	+0,3 (0,1 a 0,5)	0,03
Força de dorsiflexão do tornozelo, dinamômetro manual	Não significativa	0,13
Escore total do CMT Health Index	Não significativo	0,63
Risco de primeira queda	HR 1,04 (0,50 a 2,18)	0,93
Risco de quedas recorrentes	HR 1,41 (0,72 a 2,74)	0,40

O teste de caminhada de 6 minutos e o de caminhada/corrida de 10 metros melhoraram de forma semelhante nos dois grupos, o que os investigadores atribuíram a um efeito placebo ou de aprendizado, e os pacientes do grupo placebo não melhoraram mais depois de passar para o ACE-083. Os autores concluíram que, apesar de músculos maiores, os pacientes em uso de ACE-083 não melhoraram funcionalmente mais do que os que receberam placebo, e que esse fracasso levou o patrocinador a suspender o desenvolvimento para a CMT. Dos 45 pacientes randomizados, 23 saíram do estudo porque o patrocinador o encerrou (Thomas et al., Neurology 2022).

Por que músculos maiores não significaram melhor função

Os investigadores ofereceram várias explicações possíveis em vez de uma única resposta (Statland et al., Muscle Nerve 2022; Thomas et al., Neurology 2022):

essa classe de fármacos pode aumentar o volume muscular sem melhorar diretamente a força ou a função do músculo doente;
caminhar e realizar tarefas com os braços dependem de muitos músculos, então aumentar um só pode não ser suficiente;
os estudos foram dimensionados (poder estatístico) para o volume muscular, não para a força, e podem ter sido curtos demais;
ganhos funcionais talvez exijam exercício junto com o fármaco;
efeitos de aprendizado em testes de caminhada repetidos fizeram os dois braços do estudo parecerem melhores.

Os dados em camundongos apontam na mesma direção: a força extra nos músculos injetados veio apenas do tamanho extra, não de um músculo de melhor qualidade (Pearsall et al., Sci Rep 2019).

Efeitos colaterais e riscos

Os três estudos incluíram 216 participantes no total (58, 95 e 63), incluindo os que receberam placebo, todos tratados sob supervisão médica com injeções guiadas por EMG ou ultrassom. Nenhum produto tem bula, então os dados abaixo representam tudo o que se sabe.

Efeitos no local da injeção e no músculo

No estudo de fase 1 não houve eventos adversos graves, nenhum evento de grau 3 ou superior e nenhuma descontinuação por eventos adversos. A dor no local da injeção foi quase universal nos dois grupos (Glasser et al., Muscle Nerve 2018):

Evento adverso relacionado	ACE-083 (n = 42)	Placebo (n = 16)
Dor no local da injeção	90%	100%
Desconforto no local da injeção	19%	25%
Reação no local da injeção	14%	6%
Hemorragia no local da injeção	12%	0%
Dor em extremidade	43%	44%
Contrações musculares involuntárias	19%	19%
Mialgia (dor muscular)	10%	0%

Na FSHD, reações no local da injeção (eritema, desconforto, inchaço, coceira, calor), mialgia e inchaço periférico ou articular foram mais comuns com o ACE-083 do que com placebo; os eventos relacionados foram de grau 2 ou inferior e nenhum foi grave. Um participante da Parte 1 interrompeu o fármaco por causa de mialgia e inchaço muscular (Statland et al., Muscle Nerve 2022). Na CMT, os eventos relacionados mais comuns foram reações no local da injeção, mialgia e dor em extremidade, e não houve eventos adversos graves relacionados ao fármaco (Thomas et al., Neurology 2022).

Eventos relacionados aos nervos

No estudo da FSHD, um paciente do grupo do tibial anterior em uso de ACE-083 desenvolveu parestesia no pé, uma lesão axonal parcial do nervo fibular (peroneal) e dormência no dorso do pé, todos considerados provavelmente relacionados ao fármaco; eles se resolveram, com fraqueza persistente que foi melhorando gradualmente. Um paciente do grupo do bíceps interrompeu o tratamento por causa de formigamento que começou nos pés, também considerado provavelmente relacionado (Statland et al., Muscle Nerve 2022). Injeções repetidas perto de um nervo periférico são parte inerente da forma como esse fármaco era administrado.

Outras descontinuações

No estudo da CMT, dois pacientes em uso de ACE-083 descontinuaram por eventos considerados possivelmente relacionados: um por eritema moderado e inchaço periférico, e outro por lúpus eritematoso sistêmico recém-diagnosticado, de gravidade moderada, durante o período aberto (Thomas et al., Neurology 2022).

Anticorpos antifármaco

O sistema imunológico com frequência reconheceu o ACE-083 como estranho:

Estudo	Pacientes com anticorpos anti-ACE-083
Fase 1, mulheres saudáveis	3 positivos confirmados; um com títulos de até 2.560
FSHD, Parte 2 duplo-cega	39,3% com ACE-083 vs 3,3% com placebo
CMT, Parte 2 duplo-cega	47,8% com ACE-083 vs 0% com placebo

Nenhum dos artigos associou esses anticorpos a problemas clínicos, mas os estudos foram curtos e pequenos (Glasser et al., Muscle Nerve 2018; Statland et al., Muscle Nerve 2022; Thomas et al., Neurology 2022).

O que não se sabe

Não há dados além de cerca de 12 meses de tratamento nem estudos em atletas ou em homens saudáveis; os únicos dados em voluntários saudáveis vêm de uma ou duas doses em mulheres na pós-menopausa. Nada se sabe sobre a combinação do ACE-083 com outros fármacos.
Como o fármaco foi descontinuado, nenhuma agência reguladora avaliou sua fabricação, potência ou segurança a longo prazo. Qualquer material vendido com esse nome fora dos estudos originais não tem nenhum vínculo verificável com a proteína de grau clínico.

Pontos principais

Uma folistatina modificada por engenharia, de ação local. O ACE-083 é uma folistatina humana truncada fundida a um fragmento Fc de IgG2, construída para ficar retida no músculo injetado e neutralizar ali a miostatina, o GDF11 e as ativinas A e B.
Ele fez o músculo injetado crescer de forma consistente. Estudos controlados por placebo mostraram aumentos de volume de cerca de 9–16% em mulheres saudáveis, na FSHD e na CMT, com pouco fármaco mensurável no sangue após o primeiro dia.
Ele não fez os pacientes funcionarem melhor. Marcha, função do braço, quedas e qualidade de vida não melhoraram em relação ao placebo em nenhuma das duas doenças, e os ganhos de força foram inconsistentes.
O programa acabou. A Acceleron abandonou a FSHD em setembro de 2019 e descontinuou o ACE-083 em março de 2020; ele nunca foi aprovado em lugar nenhum.
Efeitos colaterais locais e anticorpos frequentes. Reações no local da injeção e dor muscular foram comuns, eventos relacionados aos nervos ocorreram em alguns pacientes com FSHD, e 39–48% dos pacientes tratados desenvolveram anticorpos antifármaco.
Proibido no esporte. Como proteína de ligação à miostatina baseada na folistatina, ele se enquadra na classe S4.3 da WADA, proibido em todos os momentos.

Fontes

Pearsall RS, Davies MV, Cannell M, et al. Follistatin-based ligand trap ACE-083 induces localized hypertrophy of skeletal muscle with functional improvement in models of neuromuscular disease. Sci Rep. 2019;9(1):11392. PubMed.
Glasser CE, Gartner MR, Wilson D, Miller B, Sherman ML, Attie KM. Locally acting ACE-083 increases muscle volume in healthy volunteers. Muscle Nerve. 2018;57(6):921–926. PubMed.
Statland JM, Campbell C, Desai U, et al. Randomized phase 2 study of ACE-083, a muscle-promoting agent, in facioscapulohumeral muscular dystrophy. Muscle Nerve. 2022;66(1):50–62. PubMed.
Thomas FP, Brannagan TH 3rd, Butterfield RJ, et al. Randomized phase 2 study of ACE-083 in patients with Charcot-Marie-Tooth disease. Neurology. 2022;98(23):e2356–e2367. PubMed.
Acceleron Pharma. Acceleron announces topline results from the Phase 2 trial of ACE-083 in patients with facioscapulohumeral muscular dystrophy. Form 8-K, Exhibit 99.1. 16 de setembro de 2019. SEC.
Acceleron Pharma. Acceleron announces topline results from the Phase 2 trial of ACE-083 in patients with Charcot-Marie-Tooth disease. Form 8-K, Exhibit 99.1. 9 de março de 2020. SEC.
Acceleron Pharma. Quarterly report on Form 10-Q for the period ended March 31, 2020. SEC.
Acceleron Pharma. Phase 1 study of ACE-083 in healthy subjects. NCT02257489. ClinicalTrials.gov.
Acceleron Pharma. Study of ACE-083 in patients with facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD). NCT02927080. ClinicalTrials.gov.
Acceleron Pharma. Study of ACE-083 in patients with Charcot-Marie-Tooth disease. NCT03124459. ClinicalTrials.gov.
Acceleron Pharma. Extension study to evaluate the long-term effects of ACE-083 in patients with facioscapulohumeral muscular dystrophy (FSHD) and Charcot-Marie Tooth (CMT) disease types 1 and X (CMT1 and CMTX). NCT03943290. ClinicalTrials.gov.
World Anti-Doping Agency. Prohibited List 2026, classe S4.3. WADA 2026 Prohibited List.
Drug Enforcement Administration. Schedule III anabolic steroids. 21 CFR 1308.13. eCFR.

ACE-083