El apitegromab (código de desarrollo SRK-015) es un anticuerpo monoclonal totalmente humano fabricado por Scholar Rock. Bloquea la miostatina, una proteína que limita cuánto músculo construye el cuerpo. A diferencia de la mayoría de los fármacos dirigidos a esta vía, no se une a la hormona activa. En cambio, mantiene la miostatina atrapada en sus formas precursoras inactivas, de modo que la hormona activa nunca llega a liberarse.
El 11 de septiembre de 2026, la FDA (agencia estadounidense del medicamento) aprobó el apitegromab como Isembyld (apitegromab-mstn) para la atrofia muscular espinal (AME) en pacientes de 2 años o más que ya reciben un fármaco dirigido a SMN2 (nusinersén o risdiplam). Se administra en infusión intravenosa cada 4 semanas. No está aprobado en la UE: la primera solicitud en la UE se retiró en agosto de 2026 por un problema en un centro de fabricación, y la empresa volvió a presentarla en octubre de 2026. Un ensayo de fase 2 también lo ha probado para preservar la masa magra durante la pérdida de peso con tirzepatida. La Agencia Mundial Antidopaje (AMA/WADA) lo prohíbe en todo momento.
Esta página resume lo que informan la ficha técnica de la FDA, los ensayos clínicos y los organismos reguladores. Tiene fines exclusivamente educativos y no constituye consejo médico.
| Propiedad | Detalle |
|---|---|
| Clase de fármaco | Anticuerpo monoclonal IgG4 lambda totalmente humano; inhibidor de la activación de la miostatina |
| Marca / aprobación | Isembyld (Scholar Rock); aprobado por la FDA el 11 de septiembre de 2026 para la AME |
| Vía | Infusión intravenosa durante 60–120 minutos |
| Concentración | Vial monodosis de 150 mg/3 mL (50 mg/mL) |
| Dosis según ficha técnica | 10 mg/kg cada 4 semanas |
| Vida media (ficha técnica) | ≈31 días (31,2 días, modelo de FC poblacional en pacientes con AME) |
| Mecanismo | Se une a la pro-miostatina y a la miostatina latente e impide su activación; no se une a la miostatina madura |
| Advertencia principal | Fracturas, incluidas fracturas graves de fémur |
| Situación en la UE | No aprobado; primera solicitud retirada en agosto de 2026, presentada de nuevo en octubre de 2026 |
| WADA | Prohibido en todo momento (S4.3, citado expresamente como ejemplo) |
Qué es
La miostatina, también llamada GDF8, pertenece a la familia TGF-β de factores de crecimiento. Actúa como un freno del crecimiento del músculo esquelético, por lo que bloquearla se ha estudiado como una forma de tratar enfermedades que causan pérdida muscular (Dagbay et al., J Biol Chem 2020).
La miostatina se produce como un precursor inactivo. Necesita dos cortes por parte de enzimas (proteasas) antes de que el factor de crecimiento activo se libere de su envoltura, el «prodominio» (Pirruccello-Straub et al., Sci Rep 2018). El enfoque de Scholar Rock fue bloquear este paso de liberación en lugar de la hormona activa o su receptor. La lista de la WADA agrupa las distintas formas de interferir con esta vía (Lista de Prohibiciones 2026 de la WADA):
| Enfoque (redacción de la WADA en S4.3) | Ejemplo citado por la WADA |
|---|---|
| Anticuerpos neutralizantes de la miostatina o de sus precursores | Apitegromab, domagrozumab, landogrozumab, estamulumab |
| Proteínas de unión a la miostatina | Folistatina (ver Follistatin-344), propéptido de miostatina |
| Receptores señuelo de activina | ACE-031 |
| Anticuerpos contra el receptor de activina IIB | Bimagrumab |
Una estructura cristalina muestra que el anticuerpo se une a la región del «brazo» del prodominio. Esta región es muy diferente de la misma parte de los factores de crecimiento relacionados. La unión mantiene el complejo en su estado latente y hace que los sitios de corte de las proteasas sean más difíciles de alcanzar (Dagbay et al., J Biol Chem 2020). Los desarrolladores informan que el apitegromab no se une a la miostatina madura ni a factores de crecimiento estrechamente relacionados (Welsh et al., Int J Toxicol 2021). El objetivo de esta selectividad es evitar efectos secundarios observados con bloqueadores más amplios de la vía de la activina.
Antes de los ensayos en humanos, una versión murina del anticuerpo aumentó la masa muscular, la función muscular y los parámetros óseos en un modelo de AME en ratones tratados con un fármaco que restablece SMN (Long et al., Hum Mol Genet 2019). Son datos en ratones.
La ficha técnica describe el apitegromab-mstn como un anticuerpo de 147 kDa producido en células de ovario de hámster chino (ficha técnica de la FDA).
Farmacocinética
Como otros anticuerpos, el apitegromab se degrada en péptidos y aminoácidos, no mediante las enzimas hepáticas que metabolizan fármacos ni por los riñones. Datos de la ficha técnica, basados en un modelo poblacional en pacientes con AME de 2–21 años:
| Parámetro | Valor |
|---|---|
| Vida media terminal | 31,2 días (CV 32 %) |
| Aclaramiento | 0,055 L/día |
| Volumen de distribución en estado estacionario | 2,16 L |
| Acumulación con dosis cada 4 semanas | ≈2 veces |
| Tiempo hasta el estado estacionario | ≈16–20 semanas |
| Proporcionalidad de la dosis | Lineal entre 10 y 20 mg/kg |
El estudio de fase 1 en adultos sanos administró dosis únicas de 1–30 mg/kg y dosis repetidas de 10–30 mg/kg. Encontró una vida media terminal media de 24–31 días en los distintos grupos de dosis (Barrett et al., Adv Ther 2021). Los niveles en sangre de miostatina latente, la diana del fármaco, aumentaron de forma dependiente de la dosis y sostenida. Este marcador indica que el fármaco se está uniendo a su diana, no que el músculo esté creciendo. En ese estudio no se formaron anticuerpos antifármaco. En SAPPHIRE, 1 de 128 pacientes tratados (0,8 %) dio positivo una vez, sin anticuerpos neutralizantes.
La ficha técnica no prevé interacciones farmacológicas por vía metabólica. En el modelo poblacional, el nusinersén y el risdiplam no modificaron los niveles de apitegromab.
Situación regulatoria
| Fecha | Evento | Fuente |
|---|---|---|
| 14 de diciembre de 2018 | Designación de medicamento huérfano en la UE para la AME | EMA |
| Septiembre de 2025 | Carta de respuesta completa (CRL) de la FDA, que citaba únicamente hallazgos de inspección en la planta de llenado y acabado de Catalent en Indiana | Scholar Rock, 23 de sept. de 2025 |
| 2026 | Solicitud presentada de nuevo, en revisión por la FDA, con un segundo centro de llenado y acabado añadido; fecha de decisión 30 de septiembre de 2026 | Scholar Rock, 6 de ago. de 2026 |
| 13 de agosto de 2026 | Retirada de la solicitud en la UE | EMA |
| 11 de septiembre de 2026 | Aprobación de la FDA como Isembyld | Scholar Rock, 11 de sept. de 2026 |
| 8 de octubre de 2026 | Solicitud en la UE presentada de nuevo con el centro alternativo de llenado y acabado | Scholar Rock, 8 de oct. de 2026 |
La empresa afirmó que la CRL de 2025 no planteó dudas sobre los datos de eficacia ni de seguridad. En la UE, la opinión provisional de la EMA en el momento de la retirada era que el fármaco aún no podía autorizarse, porque la empresa no había confirmado que el centro de fabricación cumpliera las normas de buenas prácticas de fabricación (GMP) de la UE. Tras volver a presentar la solicitud, la empresa dijo que espera una opinión del comité de medicamentos de uso humano de la EMA (CHMP) en el primer semestre de 2027. Se trata de una previsión de la empresa, no de una decisión de la EMA.
La empresa afirma que también recibió con la aprobación un bono de revisión prioritaria por enfermedad pediátrica rara (rare pediatric disease priority review voucher). Está llevando a cabo un ensayo de fase 2 (FORGE) en distrofia muscular facioescapulohumeral, que prevé aleatorizar a unos 60 pacientes a 10 mg/kg o placebo cada 4 semanas durante 52 semanas.
Uso médico aprobado
La ficha técnica de la FDA abarca la AME en adultos y niños de 2 años o más que estén recibiendo un tratamiento dirigido a SMN2 (ficha técnica de la FDA). La AME es una enfermedad genética en la que se pierden las neuronas motoras que controlan los músculos, lo que causa una debilidad progresiva. Los fármacos dirigidos a SMN2 actúan sobre el lado nervioso de la enfermedad. El apitegromab pretende añadir un tratamiento del lado muscular además de ellos.
- Dosis: 10 mg/kg cada 4 semanas en infusión IV, a una velocidad no superior a 150 mL/hora.
- Dosis más alta: se probaron 20 mg/kg, pero no se recomiendan porque no aportaron más eficacia.
- Contraindicaciones: ninguna indicada.
- No establecido: seguridad y eficacia en menores de 2 años. No se estudiaron pacientes de 65 años o más.
Qué muestra la investigación
SAPPHIRE: fase 3 en la AME
SAPPHIRE fue un ensayo doble ciego y controlado con placebo realizado en 48 hospitales de Europa y EE. UU. (Crawford et al., Lancet Neurol 2025). Incluyó a 188 pacientes de 2–21 años con AME tipo 2 o 3 que no podían caminar. Todos recibían ya nusinersén o risdiplam.
- Los niños de 2–12 años (n = 156) se aleatorizaron 1:1:1 a apitegromab 20 mg/kg, 10 mg/kg o placebo cada 4 semanas durante 12 meses.
- Los pacientes de 13–21 años (n = 32) se aleatorizaron 2:1 a 20 mg/kg o placebo.
- La variable principal fue la Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded (HFMSE): 33 tareas motoras puntuadas hasta un máximo de 66, donde una puntuación más alta es mejor.
Resultados a los 12 meses en niños de 2–12 años:
| Comparación | Cambio medio en la HFMSE, fármaco vs. placebo | Diferencia (IC del 95 %) | p |
|---|---|---|---|
| Ambas dosis combinadas (análisis primario preespecificado) | +0,6 vs. −1,2 | 1,8 (0,30–3,32) | 0,019 |
| 20 mg/kg sola | +0,2 vs. −1,2 | 1,4 (−0,34 a 3,13) | 0,11 |
| 10 mg/kg sola (dosis aprobada) | +1,0 vs. −1,2 | 2,2 (0,49–3,95) | 0,0121 (nominal) |
La fila de 10 mg/kg procede de la ficha técnica de la FDA. «Nominal» significa que el valor p no formaba parte de la jerarquía formal de pruebas.
Según la ficha técnica, el 34,2 % de los niños con 10 mg/kg ganaron 3 o más puntos en la HFMSE, frente al 13,5 % con placebo (odds ratio 3,8; IC del 95 % 1,33–10,90). En términos prácticos, el grupo placebo fue perdiendo función lentamente mientras que el grupo tratado mejoró un poco. La dosis más alta no fue mejor que la más baja.
Ensayos anteriores en la AME
El ensayo de fase 2 TOPAZ incluyó a 58 pacientes de 2–21 años, que recibieron apitegromab con o sin nusinersén (Crawford et al., Neurology 2024). No tenía grupo placebo. Tras 12 meses, la HFMSE cambió −0,3 puntos en los pacientes mayores que podían caminar y +0,6 en los pacientes mayores que no podían. En el grupo no ambulatorio más joven, las puntuaciones subieron 5,3 puntos con 2 mg/kg y 7,1 puntos con 20 mg/kg. En una extensión abierta, 35 pacientes no ambulatorios con 20 mg/kg tuvieron una mejora media en la HFMSE de +4,0 puntos a los 36 meses (Crawford et al., Front Neurol 2024). Sin un grupo de control, estas cifras son más difíciles de interpretar que las de SAPPHIRE.
Masa magra durante la pérdida de peso con tirzepatida (EMBRAZE)
Este es el único ensayo en personas sin una enfermedad muscular. El estudio de fase 2 EMBRAZE aleatorizó a 102 adultos con sobrepeso u obesidad a tirzepatida más apitegromab 10 mg/kg cada 4 semanas, o tirzepatida más placebo, durante 24 semanas (Pratley et al., Nat Med 2026). La tirzepatida se ajustó progresivamente hasta 15 mg/semana. La mayoría de los participantes eran mujeres (84 % y 80 % en los dos grupos). La masa magra se midió por DEXA (absorciometría de rayos X de energía dual), y el análisis principal incluyó a los 43 y 44 participantes por grupo que completaron el tratamiento con una exploración en la semana 24.
| Resultado en la semana 24 | Apitegromab + tirzepatida | Placebo + tirzepatida |
|---|---|---|
| Pérdida de peso total | 11,2 kg | 12,5 kg |
| Pérdida de masa magra | 1,6 kg | 3,5 kg |
| Pérdida de masa grasa | 8,5 kg | 8,0 kg |
| Masa magra como proporción del peso perdido | 14,6 % | 30,2 % |
El fármaco preservó 1,9 kg más de masa magra que el placebo (IC del 80 % 1,2–2,7). Los autores lo describen como una retención del 54,9 % de la masa magra que de otro modo se habría perdido. Ocho semanas después de suspender ambos fármacos, la diferencia se había reducido a 0,9 kg (IC del 80 % 0,3–1,5).
Hay varias limitaciones importantes:
- El ensayo informó intervalos de confianza del 80 % en lugar del 95 %, y los valores p son nominales.
- No encontró ninguna diferencia en la función física (fuerza con dinamómetro de mano, levantarse de la silla) ni diferencias en los marcadores cardiometabólicos.
- La «masa magra» por DEXA incluía aquí el tronco y sus órganos, no solo el músculo esquelético.
- El ensayo fue pequeño, duró 24 semanas y lo patrocinó la empresa.
Personas sanas o entrenadas
Ningún ensayo publicado ha probado el apitegromab para el crecimiento muscular o la fuerza en personas sanas o entrenadas. El estudio de fase 1 en adultos sanos midió la seguridad, los niveles del fármaco y la unión a la diana, no el músculo (Barrett et al., Adv Ther 2021). Los datos de crecimiento muscular en animales sanos proceden de ratones (Pirruccello-Straub et al., Sci Rep 2018).
Efectos secundarios y riesgos
Fracturas
La única advertencia de la ficha técnica es un mayor riesgo de fracturas, incluidas fracturas graves (ficha técnica de la FDA):
| Grupo | Pacientes con fracturas |
|---|---|
| SAPPHIRE, 10 mg/kg | 5 de 53 (9 %) |
| SAPPHIRE, 20 mg/kg | 3 de 53 (6 %) |
| SAPPHIRE, placebo | 1 de 50 (2 %) |
| Extensión abierta, 20 mg/kg | 22 pacientes (9 %), incluidas 5 fracturas graves de fémur |
Tres pacientes de SAPPHIRE tratados con apitegromab sufrieron fracturas de fémur. La mayoría de los pacientes que se fracturaron un hueso ya tenían baja densidad ósea, fracturas previas o contracturas articulares. Algunas fracturas no tuvieron una causa clara, como una caída. La ficha técnica recomienda precaución en personas con baja densidad ósea o múltiples fracturas previas.
En ratas, la ficha técnica describe daños en la cabeza y el cuello del fémur: fisuras, adelgazamiento, pérdida de la cabeza femoral y fracturas. Aparecieron con todas las dosis probadas, con exposiciones al fármaco inferiores a las de los humanos con 10 mg/kg. Un artículo de la empresa de 2021 no había informado de hallazgos adversos relacionados con el tratamiento en estudios en ratas de hasta 26 semanas (Welsh et al., Int J Toxicol 2021). La ficha técnica de la FDA de 2026 es la evaluación regulatoria más reciente y completa.
Efectos secundarios frecuentes
En SAPPHIRE, reacciones frecuentes con 10 mg/kg que se presentaron con mayor frecuencia que con placebo:
| Reacción adversa | Apitegromab 10 mg/kg (n = 53) | Placebo (n = 50) |
|---|---|---|
| Infecciones de las vías respiratorias superiores | 66 % | 54 % |
| Vómitos | 30 % | 16 % |
| Tos | 28 % | 22 % |
| Otras infecciones virales | 26 % | 16 % |
| Dolor de cabeza | 23 % | 16 % |
| Gastroenteritis | 23 % | 8 % |
| Faringitis | 21 % | 14 % |
| Hipersensibilidad (erupción, urticaria, rubefacción y similares) | 21 % | 16 % |
| Diarrea | 17 % | 0 % |
| Reacciones en el lugar de inyección | 13 % | 0 % |
Se produjo neumonía grave en 3 pacientes con 10 mg/kg y en ninguno con placebo. Ningún paciente de SAPPHIRE abandonó el tratamiento por un evento adverso (Crawford et al., Lancet Neurol 2025).
En EMBRAZE, hubo eventos adversos en el 76 % con apitegromab y el 71 % con placebo, con tirzepatida en ambos grupos. Las náuseas, la fatiga y el dolor de cabeza fueron más frecuentes con apitegromab.
Creatina quinasa
La creatina quinasa (CPK, una enzima que se libera del músculo) aumentó con más frecuencia con el fármaco: en el 28 % frente al 12 % con placebo. Tres pacientes (6 %) tuvieron niveles superiores a 2,5 veces el límite superior de la normalidad. Hacia el mes 12, la CPK media había subido 91 U/L con el fármaco y 3 U/L con placebo. Estos aumentos fueron en general asintomáticos. En EMBRAZE, un participante suspendió el fármaco tras un aumento de CPK que siguió a un nuevo e intenso programa de entrenamiento de fuerza.
Embarazo y fertilidad
Faltan datos en humanos. Los hallazgos en ratas de la ficha técnica incluyen:
- Embarazo y lactancia: las crías de madres tratadas mostraron retraso en la maduración sexual, cambios en la respuesta de sobresalto y, con la dosis más alta, alteración de la función reproductiva masculina.
- Fertilidad en adultos: la administración antes y durante el apareamiento redujo la concentración de espermatozoides, alteró los ciclos estrales y redujo la fertilidad con todas las dosis.
- Animales jóvenes: las ratas hembra tratadas en la etapa juvenil tuvieron menor fertilidad en la edad adulta.
No se encontró ninguna dosis sin efectos, y las dosis más bajas probadas dieron exposiciones al fármaco inferiores a las de los humanos. La ficha técnica indica que el apitegromab puede causar daño fetal y puede afectar la función reproductiva, según estos datos en animales.
Situación legal y uso fuera de la medicina
En EE. UU., el apitegromab es un medicamento biológico de venta con receta que se administra en infusión IV. Es un anticuerpo, no un esteroide, y no figura entre los esteroides anabólicos de 21 CFR 1308.13.
La Lista de Prohibiciones 2026 de la WADA menciona el apitegromab en S4.3 entre los «anticuerpos neutralizantes de la miostatina o de sus precursores». Las sustancias de S4.3 están prohibidas en competición y fuera de competición y son sustancias no especificadas. La misma clase abarca anticuerpos contra el receptor de activina como el bimagrumab, receptores señuelo como el ACE-031 y la folistatina.
Puntos clave
- Un tipo distinto de bloqueador de la miostatina. El apitegromab se une al precursor inactivo de la miostatina e impide su activación, en lugar de bloquear la hormona activa o su receptor.
- Aprobado por la FDA para la AME en septiembre de 2026. Está aprobado como Isembyld y se administra a 10 mg/kg IV cada 4 semanas junto con nusinersén o risdiplam. La solicitud en la UE se retiró por un centro de fabricación y se volvió a presentar en octubre de 2026.
- Beneficio modesto en la AME. Con 10 mg/kg, las puntuaciones de la HFMSE mejoraron 2,2 puntos frente a placebo en 12 meses. El doble de dosis no aportó nada.
- Masa magra, no fuerza demostrada. Con tirzepatida, redujo la pérdida de masa magra en 1,9 kg en 24 semanas, sin diferencias medidas en la función física. No hay ensayos de crecimiento muscular en personas sanas.
- Señales óseas y de fertilidad. Las fracturas fueron más frecuentes con el fármaco en los ensayos en AME (9 % vs. 2 %), y los estudios en ratas mostraron daño en la cabeza femoral y menor fertilidad con exposiciones inferiores a las de los humanos.
- Prohibido en el deporte. La WADA lo menciona por su nombre en S4.3, prohibido en todo momento.
Fuentes
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- Scholar Rock. Scholar Rock announces FDA approval of ISEMBYLD (apitegromab-mstn), the first and only muscle-targeted treatment for children and adults with spinal muscular atrophy (SMA). Comunicado de prensa, 11 de septiembre de 2026 (Form 8-K, Exhibit 99.1). SEC.
- Scholar Rock. FDA issues complete response letter (CRL) for apitegromab as a treatment for patients with spinal muscular atrophy (SMA) solely related to observations identified at Catalent Indiana LLC fill-finish facility. Comunicado de prensa, 23 de septiembre de 2025 (Form 8-K, Exhibit 99.1). SEC.
- Scholar Rock. Scholar Rock reports second quarter 2026 financial results and recent business highlights. Comunicado de prensa, 6 de agosto de 2026 (Form 8-K, Exhibit 99.1). SEC.
- European Medicines Agency. Withdrawal of application for the marketing authorisation of Isembyld (apitegromab). EMEA/H/C/005909. 21 de agosto de 2026. EMA.
- Scholar Rock. Scholar Rock resubmits apitegromab marketing authorisation application (MAA) to European Medicines Agency (EMA) for treatment of children and adults with spinal muscular atrophy (SMA). Comunicado de prensa (Business Wire), 8 de octubre de 2026. BioSpace.
- Crawford TO, Servais L, Mercuri E, et al. Safety and efficacy of apitegromab in nonambulatory type 2 or type 3 spinal muscular atrophy (SAPPHIRE): a phase 3, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2025;24(9):727–739. PubMed.
- Crawford TO, Darras BT, Day JW, et al. Safety and efficacy of apitegromab in patients with spinal muscular atrophy types 2 and 3: the phase 2 TOPAZ study. Neurology. 2024;102(5):e209151. PubMed.
- Crawford TO, Day JW, De Vivo DC, et al. Long-term efficacy, safety, and patient-reported outcomes of apitegromab in patients with spinal muscular atrophy: results from the 36-month TOPAZ study. Front Neurol. 2024;15:1419791. PubMed.
- Barrett D, Bilic S, Chyung Y, et al. A randomized phase 1 safety, pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the novel myostatin inhibitor apitegromab (SRK-015): a potential treatment for spinal muscular atrophy. Adv Ther. 2021;38(6):3203–3222. PubMed.
- Pratley RE, Denham DS, Trivedi R, et al. Apitegromab for lean mass preservation during tirzepatide-induced weight loss: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Nat Med. 2026;32(7):2673–2678. PubMed.
- Pirruccello-Straub M, Jackson J, Wawersik S, et al. Blocking extracellular activation of myostatin as a strategy for treating muscle wasting. Sci Rep. 2018;8(1):2292. PubMed.
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