L’apitégromab (code de développement SRK-015) est un anticorps monoclonal entièrement humain fabriqué par Scholar Rock. Il bloque la myostatine, une protéine qui limite la quantité de muscle que l’organisme construit. Contrairement à la plupart des médicaments visant cette voie, il ne se lie pas à l’hormone active. Il verrouille plutôt la myostatine dans ses formes précurseurs inactives, de sorte que l’hormone active n’est jamais libérée.

Le 11 septembre 2026, la FDA (agence américaine du médicament) a autorisé l’apitégromab sous le nom d’Isembyld (apitegromab-mstn) dans l’amyotrophie spinale (SMA) chez les patients âgés de 2 ans et plus déjà traités par un médicament ciblant SMN2 (nusinersen ou risdiplam). Il est administré en perfusion intraveineuse toutes les 4 semaines. Il n’est pas autorisé dans l’UE : la première demande européenne a été retirée en août 2026 en raison d’un problème sur un site de fabrication, et la société l’a de nouveau déposée en octobre 2026. Un essai de phase 2 l’a également testé pour préserver la masse maigre pendant une perte de poids sous tirzépatide. L’AMA (Agence mondiale antidopage) l’interdit en permanence.

Cette page résume ce que rapportent la notice de la FDA, les essais cliniques et les autorités réglementaires. Elle a une visée uniquement éducative et ne constitue pas un avis médical.

Propriété	Détail
Classe médicamenteuse	Anticorps monoclonal IgG4 lambda entièrement humain ; inhibiteur de l’activation de la myostatine
Marque / autorisation	Isembyld (Scholar Rock) ; autorisé par la FDA le 11 septembre 2026 dans la SMA
Voie	Perfusion intraveineuse en 60–120 minutes
Dosage	Flacon unidose de 150 mg/3 mL (50 mg/mL)
Dose selon la notice	10 mg/kg toutes les 4 semaines
Demi-vie (notice)	≈31 jours (31,2 jours, modèle PK de population chez des patients atteints de SMA)
Mécanisme	Se lie à la pro-myostatine et à la myostatine latente et empêche leur activation ; ne se lie pas à la myostatine mature
Principal avertissement	Fractures, y compris des fractures graves du fémur
Statut dans l’UE	Non autorisé ; première demande retirée en août 2026, de nouveau déposée en octobre 2026
AMA	Interdit en permanence (S4.3, cité comme exemple)

Qu’est-ce que c’est

La myostatine, aussi appelée GDF8, appartient à la famille des facteurs de croissance TGF-β. Elle agit comme un frein à la croissance du muscle squelettique, c’est pourquoi son blocage a été étudié comme moyen de traiter les maladies d’atrophie musculaire (Dagbay et al., J Biol Chem 2020).

La myostatine est fabriquée sous forme de précurseur inactif. Elle doit subir deux coupures par des enzymes (protéases) avant que le facteur de croissance actif ne soit libéré de son enveloppe, le « prodomaine » (Pirruccello-Straub et al., Sci Rep 2018). L’approche de Scholar Rock a consisté à bloquer cette étape de libération plutôt que l’hormone active ou son récepteur. La liste de l’AMA regroupe les différentes façons d’interférer avec cette voie (Liste des interdictions 2026 de l’AMA) :

Approche (formulation de la classe S4.3 de l’AMA)	Exemple cité par l’AMA
Anticorps neutralisant la myostatine ou ses précurseurs	Apitégromab, domagrozumab, landogrozumab, stamulumab
Protéines se liant à la myostatine	Follistatine (voir Follistatin-344), propeptide de la myostatine
Récepteurs leurres de l’activine	ACE-031
Anticorps anti-récepteur de l’activine de type IIB	Bimagrumab

Une structure cristallographique montre que l’anticorps se lie à la région du « bras » du prodomaine. Cette région est très différente de la même partie des facteurs de croissance apparentés. La liaison maintient le complexe dans son état latent et rend les sites de coupure des protéases plus difficiles d’accès (Dagbay et al., J Biol Chem 2020). Les développeurs indiquent que l’apitégromab ne se lie ni à la myostatine mature ni aux facteurs de croissance étroitement apparentés (Welsh et al., Int J Toxicol 2021). Le but de cette sélectivité est d’éviter les effets secondaires observés avec des bloqueurs plus larges de la voie de l’activine.

Avant les essais chez l’humain, une version murine de l’anticorps a augmenté la masse musculaire, la fonction et des mesures osseuses dans un modèle murin de SMA traité par un médicament restaurant SMN (Long et al., Hum Mol Genet 2019). Il s’agit de données chez la souris.

La notice décrit l’apitegromab-mstn comme un anticorps de 147 kDa produit dans des cellules d’ovaire de hamster chinois (FDA label).

Pharmacocinétique

Comme les autres anticorps, l’apitégromab est dégradé en peptides et en acides aminés, et non par les enzymes hépatiques de métabolisation des médicaments ou par les reins. Données de la notice, issues d’un modèle de population chez des patients atteints de SMA âgés de 2–21 ans :

Paramètre	Valeur
Demi-vie terminale	31,2 jours (CV 32 %)
Clairance	0,055 L/jour
Volume de distribution à l’état d’équilibre	2,16 L
Accumulation avec une administration toutes les 4 semaines	≈2 fois
Délai jusqu’à l’état d’équilibre	≈16–20 semaines
Proportionnalité à la dose	Linéaire entre 10 et 20 mg/kg

L’étude de phase 1 chez des adultes en bonne santé a administré des doses uniques de 1–30 mg/kg et des doses répétées de 10–30 mg/kg. Elle a trouvé une demi-vie terminale moyenne de 24–31 jours selon les groupes de dose (Barrett et al., Adv Ther 2021). Les taux sanguins de myostatine latente, la cible du médicament, ont augmenté de façon dose-dépendante et durable. Ce marqueur montre que le médicament se lie à sa cible, pas que le muscle se développe. Aucun anticorps anti-médicament ne s’est formé dans cette étude. Dans SAPPHIRE, 1 patient traité sur 128 (0,8 %) a été testé positif une fois, sans anticorps neutralisants.

La notice ne prévoit aucune interaction médicamenteuse liée au métabolisme. Dans le modèle de population, le nusinersen et le risdiplam n’ont pas modifié les taux d’apitégromab.

Statut réglementaire

Date	Événement	Source
14 décembre 2018	Désignation de médicament orphelin dans l’UE pour la SMA	EMA
Septembre 2025	Lettre de réponse complète (CRL) de la FDA, citant uniquement des constats d’inspection à l’usine de remplissage-finition de Catalent Indiana	Scholar Rock, Sept 23, 2025
2026	Demande de nouveau déposée, en cours d’examen par la FDA, avec un second site de remplissage-finition ; date d’action 30 septembre 2026	Scholar Rock, Aug 6, 2026
13 août 2026	Retrait de la demande européenne	EMA
11 septembre 2026	Autorisation de la FDA sous le nom d’Isembyld	Scholar Rock, Sept 11, 2026
8 octobre 2026	Nouveau dépôt de la demande européenne avec le site de remplissage-finition alternatif	Scholar Rock, Oct 8, 2026

La société a indiqué que la CRL de 2025 ne soulevait aucune préoccupation concernant les données d’efficacité ou de sécurité. Dans l’UE, l’avis provisoire de l’EMA au moment du retrait était que le médicament ne pouvait pas encore être autorisé, car la société n’avait pas confirmé que le site de fabrication respectait les normes européennes de bonnes pratiques de fabrication (BPF). Après le nouveau dépôt, la société a indiqué attendre un avis du comité des médicaments à usage humain de l’EMA (CHMP) au premier semestre 2027. Il s’agit d’une prévision de la société, et non d’une décision de l’EMA.

La société indique avoir également reçu, avec l’autorisation, un bon d’examen prioritaire pour maladie pédiatrique rare. Elle mène un essai de phase 2 (FORGE) dans la dystrophie musculaire facio-scapulo-humérale, qui prévoit de randomiser environ 60 patients entre 10 mg/kg et placebo toutes les 4 semaines pendant 52 semaines.

Usage médical autorisé

La notice de la FDA couvre la SMA chez les adultes et les enfants âgés de 2 ans et plus qui reçoivent actuellement un traitement ciblant SMN2 (FDA label). La SMA est une maladie génétique dans laquelle les motoneurones qui commandent les muscles disparaissent, entraînant une faiblesse progressive. Les médicaments ciblant SMN2 agissent sur le versant nerveux de la maladie. L’apitégromab est destiné à y ajouter un traitement agissant sur le versant musculaire.

Dose : 10 mg/kg toutes les 4 semaines en perfusion IV, à un débit ne dépassant pas 150 mL/heure.
Dose plus élevée : 20 mg/kg a été testée mais n’est pas recommandée, car elle n’apportait pas d’efficacité supplémentaire.
Contre-indications : aucune mentionnée.
Non établi : sécurité et efficacité avant l’âge de 2 ans. Aucun patient de 65 ans ou plus n’a été étudié.

Ce que montre la recherche

SAPPHIRE : phase 3 dans la SMA

SAPPHIRE était un essai en double aveugle contrôlé contre placebo mené dans 48 hôpitaux en Europe et aux États-Unis (Crawford et al., Lancet Neurol 2025). Il a inclus 188 patients âgés de 2–21 ans atteints de SMA de type 2 ou 3 qui ne pouvaient pas marcher. Tous étaient déjà sous nusinersen ou risdiplam.

Les enfants âgés de 2–12 ans (n = 156) ont été randomisés 1:1:1 entre apitégromab 20 mg/kg, 10 mg/kg ou placebo toutes les 4 semaines pendant 12 mois.
Les patients âgés de 13–21 ans (n = 32) ont été randomisés 2:1 entre 20 mg/kg et placebo.
Le critère principal était l’échelle Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded (HFMSE) : 33 tâches motrices notées jusqu’à un maximum de 66, un score plus élevé étant meilleur.

Résultats à 12 mois chez les enfants âgés de 2–12 ans :

Comparaison	Variation moyenne du HFMSE, médicament contre placebo	Différence (IC à 95 %)	p
Deux doses combinées (critère principal prédéfini)	+0,6 contre −1,2	1,8 (0,30–3,32)	0,019
20 mg/kg seul	+0,2 contre −1,2	1,4 (−0,34 à 3,13)	0,11
10 mg/kg seul (dose de la notice)	+1,0 contre −1,2	2,2 (0,49–3,95)	0,0121 (nominal)

La ligne 10 mg/kg provient de la notice de la FDA. « Nominal » signifie que la valeur p ne faisait pas partie de la hiérarchie formelle des tests.

Selon la notice, 34,2 % des enfants sous 10 mg/kg ont gagné 3 points de HFMSE ou plus, contre 13,5 % sous placebo (odds ratio 3,8, IC à 95 % 1,33–10,90). Concrètement, le groupe placebo a lentement perdu de la fonction tandis que le groupe traité en a un peu gagné. La dose plus élevée n’a pas fait mieux que la plus faible.

Essais antérieurs dans la SMA

L’essai de phase 2 TOPAZ a inclus 58 patients âgés de 2–21 ans, recevant l’apitégromab avec ou sans nusinersen (Crawford et al., Neurology 2024). Il n’avait pas de groupe placebo. Après 12 mois, le HFMSE a varié de −0,3 point chez les patients plus âgés capables de marcher et de +0,6 chez les patients plus âgés non ambulants. Dans le groupe non ambulant le plus jeune, les scores ont augmenté de 5,3 points sous 2 mg/kg et de 7,1 points sous 20 mg/kg. Dans une extension en ouvert, 35 patients non ambulants sous 20 mg/kg ont présenté un gain moyen de HFMSE de +4,0 points à 36 mois (Crawford et al., Front Neurol 2024). Sans groupe témoin, ces chiffres sont plus difficiles à interpréter que ceux de SAPPHIRE.

Masse maigre pendant une perte de poids sous tirzépatide (EMBRAZE)

C’est le seul essai chez des personnes sans maladie musculaire. L’étude de phase 2 EMBRAZE a randomisé 102 adultes en surpoids ou obèses entre tirzépatide plus apitégromab 10 mg/kg toutes les 4 semaines et tirzépatide plus placebo, pendant 24 semaines (Pratley et al., Nat Med 2026). Le tirzépatide a été augmenté progressivement jusqu’à 15 mg/semaine. La plupart des participants étaient des femmes (84 % et 80 % dans les deux bras). La masse maigre a été mesurée par DEXA (absorptiométrie biphotonique à rayons X), et l’analyse principale a porté sur les 43 et 44 participants par bras ayant terminé le traitement avec un examen à la semaine 24.

Résultat à la semaine 24	Apitégromab + tirzépatide	Placebo + tirzépatide
Perte de poids totale	11,2 kg	12,5 kg
Perte de masse maigre	1,6 kg	3,5 kg
Perte de masse grasse	8,5 kg	8,0 kg
Part de masse maigre dans le poids perdu	14,6 %	30,2 %

Le médicament a préservé 1,9 kg de masse maigre de plus que le placebo (IC à 80 % 1,2–2,7). Les auteurs décrivent cela comme une conservation de 54,9 % de la masse maigre qui aurait sinon été perdue. Huit semaines après l’arrêt des deux médicaments, la différence s’était réduite à 0,9 kg (IC à 80 % 0,3–1,5).

Plusieurs limites sont importantes :

L’essai a rapporté des intervalles de confiance à 80 % plutôt qu’à 95 %, et les valeurs p sont nominales.
Il n’a trouvé aucune différence de fonction physique (force au dynamomètre portatif, lever de chaise) ni aucune différence des marqueurs cardiométaboliques.
La « masse maigre » mesurée par DEXA incluait ici le tronc et ses organes, et pas seulement le muscle squelettique.
L’essai était petit, a duré 24 semaines et était financé par la société.

Personnes en bonne santé ou entraînées

Aucun essai publié n’a testé l’apitégromab pour la croissance ou la force musculaire chez des personnes en bonne santé ou entraînées. L’étude de phase 1 chez des adultes en bonne santé a mesuré la sécurité, les taux de médicament et la liaison à la cible, pas le muscle (Barrett et al., Adv Ther 2021). Les données de croissance musculaire chez des animaux sains proviennent de souris (Pirruccello-Straub et al., Sci Rep 2018).

Effets indésirables et risques

Fractures

Le seul avertissement de la notice est un risque accru de fractures, y compris graves (FDA label) :

Groupe	Patients ayant eu une fracture
SAPPHIRE, 10 mg/kg	5 sur 53 (9 %)
SAPPHIRE, 20 mg/kg	3 sur 53 (6 %)
SAPPHIRE, placebo	1 sur 50 (2 %)
Extension en ouvert, 20 mg/kg	22 patients (9 %), dont 5 fractures graves du fémur

Trois patients de SAPPHIRE sous apitégromab ont eu des fractures du fémur. La plupart des patients qui se sont fracturé un os avaient déjà une faible densité osseuse, des fractures antérieures ou des rétractions articulaires. Certaines fractures n’avaient pas de cause évidente comme une chute. La notice recommande la prudence chez les personnes ayant une faible densité osseuse ou plusieurs fractures antérieures.

Chez le rat, la notice décrit des lésions de la tête et du col du fémur : fissures, amincissement, perte de la tête fémorale et fractures. Elles sont apparues à toutes les doses testées, à des expositions au médicament inférieures à celles de l’humain à 10 mg/kg. Un article de la société de 2021 n’avait rapporté aucun résultat indésirable lié au traitement dans des études chez le rat allant jusqu’à 26 semaines (Welsh et al., Int J Toxicol 2021). La notice de la FDA de 2026 constitue l’évaluation réglementaire la plus récente et la plus complète.

Effets indésirables fréquents

Dans SAPPHIRE, réactions fréquentes sous 10 mg/kg survenues plus souvent que sous placebo :

Effet indésirable	Apitégromab 10 mg/kg (n = 53)	Placebo (n = 50)
Infections des voies respiratoires supérieures	66 %	54 %
Vomissements	30 %	16 %
Toux	28 %	22 %
Autres infections virales	26 %	16 %
Céphalées	23 %	16 %
Gastro-entérite	23 %	8 %
Pharyngite	21 %	14 %
Hypersensibilité (éruption cutanée, urticaire, bouffées vasomotrices et similaires)	21 %	16 %
Diarrhée	17 %	0 %
Réactions au site d’injection	13 %	0 %

Une pneumonie grave est survenue chez 3 patients sous 10 mg/kg et chez aucun sous placebo. Aucun patient de SAPPHIRE n’a arrêté le traitement en raison d’un événement indésirable (Crawford et al., Lancet Neurol 2025).

Dans EMBRAZE, des événements indésirables sont survenus chez 76 % des participants sous apitégromab et 71 % sous placebo, avec du tirzépatide dans les deux bras. Les nausées, la fatigue et les céphalées étaient plus fréquentes sous apitégromab.

Créatine kinase

La créatine kinase (CPK, une enzyme libérée par le muscle) a augmenté plus souvent sous médicament : chez 28 % contre 12 % sous placebo. Trois patients (6 %) avaient des taux supérieurs à 2,5 fois la limite supérieure de la normale. Au 12e mois, la CPK moyenne avait augmenté de 91 U/L sous médicament et de 3 U/L sous placebo. Ces augmentations étaient généralement asymptomatiques. Dans EMBRAZE, un participant a arrêté le médicament après une hausse de la CPK survenue à la suite d’un nouveau programme intensif de musculation.

Grossesse et fertilité

Les données chez l’humain manquent. Les résultats chez le rat figurant dans la notice comprennent :

Grossesse et allaitement : les petits de mères traitées présentaient une maturation sexuelle retardée, des modifications du comportement de sursaut et, à la dose la plus élevée, une altération de la fonction reproductive masculine.
Fertilité adulte : l’administration avant et pendant l’accouplement a diminué la concentration des spermatozoïdes, perturbé les cycles œstraux et réduit la fertilité à toutes les doses.
Animaux juvéniles : les rates traitées dans leur jeunesse avaient une fertilité réduite à l’âge adulte.

Aucune dose sans effet n’a été identifiée, et les doses les plus faibles testées donnaient des expositions au médicament inférieures à celles de l’humain. La notice indique que l’apitégromab peut nuire au fœtus et peut affecter la fonction reproductive, sur la base de ces données animales.

Statut légal et usage en dehors de la médecine

Aux États-Unis, l’apitégromab est un médicament biologique sur ordonnance administré en perfusion IV. C’est un anticorps, pas un stéroïde, et il ne figure pas parmi les stéroïdes anabolisants listés au 21 CFR 1308.13.

La Liste des interdictions 2026 de l’AMA nomme l’apitégromab dans la classe S4.3 parmi les « myostatin- or precursor-neutralizing antibodies » (anticorps neutralisant la myostatine ou ses précurseurs). Les substances S4.3 sont interdites en et hors compétition et sont des substances non spécifiées. La même classe couvre les anticorps anti-récepteur de l’activine comme le bimagrumab, les récepteurs leurres comme l’ACE-031, et la follistatine.

Points clés

Un autre type de bloqueur de la myostatine. L’apitégromab se lie au précurseur inactif de la myostatine et empêche son activation, au lieu de bloquer l’hormone active ou son récepteur.
Autorisé par la FDA dans la SMA en septembre 2026. Il est autorisé sous le nom d’Isembyld, administré à 10 mg/kg IV toutes les 4 semaines en association avec le nusinersen ou le risdiplam. La demande européenne a été retirée en raison d’un site de fabrication et a été de nouveau déposée en octobre 2026.
Bénéfice modeste dans la SMA. À 10 mg/kg, les scores HFMSE se sont améliorés de 2,2 points par rapport au placebo sur 12 mois. Une dose double n’a rien apporté.
De la masse maigre, pas une force démontrée. Avec le tirzépatide, il a réduit la perte de masse maigre de 1,9 kg sur 24 semaines, sans différence mesurée de fonction physique. Il n’existe aucun essai de croissance musculaire chez des personnes en bonne santé.
Signaux osseux et de fertilité. Les fractures étaient plus fréquentes sous médicament dans les essais sur la SMA (9 % contre 2 %), et les études chez le rat ont montré des lésions de la tête fémorale et une fertilité réduite à des expositions inférieures aux niveaux humains.
Interdit dans le sport. L’AMA le cite nommément dans la classe S4.3, interdit en permanence.

Sources

Scholar Rock. Isembyld (apitegromab-mstn) injection, for intravenous use, prescribing information. Première autorisation aux États-Unis : 2026. DailyMed.
Scholar Rock. Scholar Rock announces FDA approval of ISEMBYLD (apitegromab-mstn), the first and only muscle-targeted treatment for children and adults with spinal muscular atrophy (SMA). Communiqué de presse, 11 septembre 2026 (Form 8-K, Exhibit 99.1). SEC.
Scholar Rock. FDA issues complete response letter (CRL) for apitegromab as a treatment for patients with spinal muscular atrophy (SMA) solely related to observations identified at Catalent Indiana LLC fill-finish facility. Communiqué de presse, 23 septembre 2025 (Form 8-K, Exhibit 99.1). SEC.
Scholar Rock. Scholar Rock reports second quarter 2026 financial results and recent business highlights. Communiqué de presse, 6 août 2026 (Form 8-K, Exhibit 99.1). SEC.
Agence européenne des médicaments. Withdrawal of application for the marketing authorisation of Isembyld (apitegromab). EMEA/H/C/005909. 21 août 2026. EMA.
Scholar Rock. Scholar Rock resubmits apitegromab marketing authorisation application (MAA) to European Medicines Agency (EMA) for treatment of children and adults with spinal muscular atrophy (SMA). Communiqué de presse (Business Wire), 8 octobre 2026. BioSpace.
Crawford TO, Servais L, Mercuri E, et al. Safety and efficacy of apitegromab in nonambulatory type 2 or type 3 spinal muscular atrophy (SAPPHIRE): a phase 3, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2025;24(9):727–739. PubMed.
Crawford TO, Darras BT, Day JW, et al. Safety and efficacy of apitegromab in patients with spinal muscular atrophy types 2 and 3: the phase 2 TOPAZ study. Neurology. 2024;102(5):e209151. PubMed.
Crawford TO, Day JW, De Vivo DC, et al. Long-term efficacy, safety, and patient-reported outcomes of apitegromab in patients with spinal muscular atrophy: results from the 36-month TOPAZ study. Front Neurol. 2024;15:1419791. PubMed.
Barrett D, Bilic S, Chyung Y, et al. A randomized phase 1 safety, pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the novel myostatin inhibitor apitegromab (SRK-015): a potential treatment for spinal muscular atrophy. Adv Ther. 2021;38(6):3203–3222. PubMed.
Pratley RE, Denham DS, Trivedi R, et al. Apitegromab for lean mass preservation during tirzepatide-induced weight loss: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Nat Med. 2026;32(7):2673–2678. PubMed.
Pirruccello-Straub M, Jackson J, Wawersik S, et al. Blocking extracellular activation of myostatin as a strategy for treating muscle wasting. Sci Rep. 2018;8(1):2292. PubMed.
Dagbay KB, Treece E, Streich FC Jr, et al. Structural basis of specific inhibition of extracellular activation of pro- or latent myostatin by the monoclonal antibody SRK-015. J Biol Chem. 2020;295(16):5404–5418. PubMed.
Long KK, O’Shea KM, Khairallah RJ, et al. Specific inhibition of myostatin activation is beneficial in mouse models of SMA therapy. Hum Mol Genet. 2019;28(7):1076–1089. PubMed.
Welsh BT, Cote SM, Meshulam D, et al. Preclinical safety assessment and toxicokinetics of apitegromab, an antibody targeting proforms of myostatin for the treatment of muscle-atrophying disease. Int J Toxicol. 2021;40(4):322–336. PubMed.
Agence mondiale antidopage. 2026 Prohibited List. En vigueur au 1er janvier 2026. WADA 2026 Prohibited List.
DEA (agence américaine de lutte contre la drogue). Schedules of controlled substances: Schedule III. 21 CFR 1308.13. 21 CFR 1308.13.

Apitégromab