O apitegromabe (código de desenvolvimento SRK-015) é um anticorpo monoclonal totalmente humano fabricado pela Scholar Rock. Ele bloqueia a miostatina, uma proteína que limita quanto músculo o corpo constrói. Ao contrário da maioria dos medicamentos voltados para essa via, ele não se liga ao hormônio ativo. Em vez disso, prende a miostatina em suas formas precursoras inativas, de modo que o hormônio ativo nunca chega a ser liberado.
Em 11 de setembro de 2026, a FDA (agência reguladora dos EUA) aprovou o apitegromabe como Isembyld (apitegromab-mstn) para a atrofia muscular espinhal (AME) em pacientes a partir de 2 anos de idade que já usam um medicamento direcionado ao SMN2 (nusinersena ou risdiplam). Ele é administrado por infusão intravenosa a cada 4 semanas. Não está aprovado na UE: o primeiro pedido na UE foi retirado em agosto de 2026 por causa de um problema em uma unidade de fabricação, e a empresa o reapresentou em outubro de 2026. Um estudo de fase 2 também o testou para preservar a massa magra durante a perda de peso com tirzepatida. A Agência Mundial Antidopagem (WADA) o proíbe em todos os momentos.
Esta página resume o que a bula da FDA, os estudos clínicos e os órgãos reguladores relatam. Ela tem fins exclusivamente educativos e não é aconselhamento médico.
| Propriedade | Detalhe |
|---|---|
| Classe do medicamento | Anticorpo monoclonal IgG4 lambda totalmente humano; inibidor da ativação da miostatina |
| Marca / aprovação | Isembyld (Scholar Rock); aprovado pela FDA em 11 de setembro de 2026 para AME |
| Via | Infusão intravenosa ao longo de 60–120 minutos |
| Concentração | Frasco-ampola de dose única de 150 mg/3 mL (50 mg/mL) |
| Dose em bula | 10 mg/kg a cada 4 semanas |
| Meia-vida (bula) | ≈31 dias (31,2 dias, modelo de FC populacional em pacientes com AME) |
| Mecanismo | Liga-se à pró-miostatina e à miostatina latente e impede sua ativação; não se liga à miostatina madura |
| Principal advertência | Fraturas, incluindo fraturas graves de fêmur |
| Situação na UE | Não aprovado; primeiro pedido retirado em agosto de 2026, reapresentado em outubro de 2026 |
| WADA | Proibido em todos os momentos (S4.3, citado nominalmente como exemplo) |
O que é
A miostatina, também chamada de GDF8, pertence à família TGF-β de fatores de crescimento. Ela age como um freio no crescimento do músculo esquelético, e é por isso que seu bloqueio tem sido estudado como forma de tratar doenças que causam perda muscular (Dagbay et al., J Biol Chem 2020).
A miostatina é produzida como um precursor inativo. Ela precisa de dois cortes feitos por enzimas (proteases) antes que o fator de crescimento ativo seja liberado de seu envoltório, o “prodomínio” (Pirruccello-Straub et al., Sci Rep 2018). A abordagem da Scholar Rock foi bloquear essa etapa de liberação, e não o hormônio ativo ou seu receptor. A lista da WADA agrupa as diferentes formas de interferir nessa via (Lista Proibida 2026 da WADA):
| Abordagem (redação da WADA em S4.3) | Exemplo citado pela WADA |
|---|---|
| Anticorpos neutralizantes da miostatina ou de seus precursores | Apitegromabe, domagrozumabe, landogrozumabe, estamulumabe |
| Proteínas de ligação à miostatina | Folistatina (veja Follistatin-344), propeptídeo da miostatina |
| Receptores de ativina “isca” (decoy) | ACE-031 |
| Anticorpos contra o receptor de ativina IIB | Bimagrumabe |
Uma estrutura cristalina mostra que o anticorpo se liga à região do “braço” do prodomínio. Essa região é muito diferente da mesma parte de fatores de crescimento relacionados. A ligação mantém o complexo em seu estado latente e torna os locais de corte das proteases mais difíceis de alcançar (Dagbay et al., J Biol Chem 2020). Os desenvolvedores relatam que o apitegromabe não se liga à miostatina madura nem a fatores de crescimento intimamente relacionados (Welsh et al., Int J Toxicol 2021). O objetivo dessa seletividade é evitar efeitos colaterais observados com bloqueadores mais amplos da via da ativina.
Antes dos estudos em humanos, uma versão murina do anticorpo aumentou a massa muscular, a função muscular e parâmetros ósseos em um modelo de AME em camundongos tratados com um medicamento que restaura o SMN (Long et al., Hum Mol Genet 2019). São dados em camundongos.
A bula descreve o apitegromab-mstn como um anticorpo de 147 kDa produzido em células de ovário de hamster chinês (bula da FDA).
Farmacocinética
Como outros anticorpos, o apitegromabe é degradado em peptídeos e aminoácidos, e não pelas enzimas do fígado que metabolizam medicamentos nem pelos rins. Dados da bula, com base em um modelo populacional em pacientes com AME de 2–21 anos:
| Parâmetro | Valor |
|---|---|
| Meia-vida terminal | 31,2 dias (CV 32%) |
| Depuração | 0,055 L/dia |
| Volume de distribuição no estado de equilíbrio | 2,16 L |
| Acúmulo com doses a cada 4 semanas | ≈2 vezes |
| Tempo até o estado de equilíbrio | ≈16–20 semanas |
| Proporcionalidade da dose | Linear entre 10 e 20 mg/kg |
O estudo de fase 1 em adultos saudáveis administrou doses únicas de 1–30 mg/kg e doses repetidas de 10–30 mg/kg. Ele encontrou uma meia-vida terminal média de 24–31 dias entre os grupos de dose (Barrett et al., Adv Ther 2021). Os níveis sanguíneos de miostatina latente, o alvo do medicamento, aumentaram de forma dependente da dose e sustentada. Esse marcador mostra que o medicamento está se ligando ao alvo, não que o músculo esteja crescendo. Nenhum anticorpo antifármaco se formou nesse estudo. No SAPPHIRE, 1 de 128 pacientes tratados (0,8%) teve resultado positivo uma vez, sem anticorpos neutralizantes.
A bula não prevê interações medicamentosas por via metabólica. No modelo populacional, a nusinersena e o risdiplam não alteraram os níveis de apitegromabe.
Situação regulatória
| Data | Evento | Fonte |
|---|---|---|
| 14 de dezembro de 2018 | Designação de medicamento órfão na UE para AME | EMA |
| Setembro de 2025 | Carta de resposta completa (CRL) da FDA, citando apenas achados de inspeção na fábrica de envase e acabamento (fill-finish) da Catalent em Indiana | Scholar Rock, 23 de set. de 2025 |
| 2026 | Pedido reapresentado em análise pela FDA, com a inclusão de uma segunda unidade de envase e acabamento; data de decisão 30 de setembro de 2026 | Scholar Rock, 6 de ago. de 2026 |
| 13 de agosto de 2026 | Pedido na UE retirado | EMA |
| 11 de setembro de 2026 | Aprovação da FDA como Isembyld | Scholar Rock, 11 de set. de 2026 |
| 8 de outubro de 2026 | Pedido na UE reapresentado com a unidade alternativa de envase e acabamento | Scholar Rock, 8 de out. de 2026 |
A empresa disse que a CRL de 2025 não levantou preocupações sobre os dados de eficácia ou segurança. Na UE, a visão provisória da EMA no momento da retirada era de que o medicamento ainda não podia ser autorizado, porque a empresa não havia confirmado que a unidade de fabricação atendia às normas de boas práticas de fabricação (BPF/GMP) da UE. Após a reapresentação, a empresa disse esperar um parecer do comitê de medicamentos de uso humano da EMA (CHMP) no primeiro semestre de 2027. Trata-se de uma previsão da empresa, não de uma decisão da EMA.
A empresa afirma que também recebeu, junto com a aprovação, um voucher de revisão prioritária para doença pediátrica rara (rare pediatric disease priority review voucher). Ela está conduzindo um estudo de fase 2 (FORGE) em distrofia muscular facioescapuloumeral, que planeja randomizar cerca de 60 pacientes para 10 mg/kg ou placebo a cada 4 semanas por 52 semanas.
Uso médico aprovado
A bula da FDA abrange a AME em adultos e crianças a partir de 2 anos de idade que estejam recebendo um tratamento direcionado ao SMN2 (bula da FDA). A AME é uma doença genética em que os neurônios motores que controlam os músculos são perdidos, causando fraqueza progressiva. Os medicamentos direcionados ao SMN2 agem no lado nervoso da doença. O apitegromabe pretende acrescentar a eles um tratamento do lado muscular.
- Dose: 10 mg/kg a cada 4 semanas por infusão IV, a uma velocidade não superior a 150 mL/hora.
- Dose mais alta: 20 mg/kg foi testada, mas não é recomendada, porque não acrescentou eficácia.
- Contraindicações: nenhuma listada.
- Não estabelecido: segurança e eficácia abaixo de 2 anos de idade. Nenhum paciente com 65 anos ou mais foi estudado.
O que a pesquisa mostra
SAPPHIRE: fase 3 na AME
O SAPPHIRE foi um estudo duplo-cego, controlado por placebo, em 48 hospitais na Europa e nos EUA (Crawford et al., Lancet Neurol 2025). Ele incluiu 188 pacientes de 2–21 anos com AME tipo 2 ou 3 que não conseguiam andar. Todos já usavam nusinersena ou risdiplam.
- Crianças de 2–12 anos (n = 156) foram randomizadas na proporção 1:1:1 para apitegromabe 20 mg/kg, 10 mg/kg ou placebo a cada 4 semanas por 12 meses.
- Pacientes de 13–21 anos (n = 32) foram randomizados na proporção 2:1 para 20 mg/kg ou placebo.
- O desfecho principal foi a Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded (HFMSE): 33 tarefas motoras pontuadas até um máximo de 66, em que valores mais altos são melhores.
Resultados aos 12 meses em crianças de 2–12 anos:
| Comparação | Variação média na HFMSE, medicamento vs. placebo | Diferença (IC de 95%) | p |
|---|---|---|---|
| Ambas as doses combinadas (desfecho primário pré-especificado) | +0,6 vs. −1,2 | 1,8 (0,30–3,32) | 0,019 |
| 20 mg/kg isoladamente | +0,2 vs. −1,2 | 1,4 (−0,34 a 3,13) | 0,11 |
| 10 mg/kg isoladamente (dose em bula) | +1,0 vs. −1,2 | 2,2 (0,49–3,95) | 0,0121 (nominal) |
A linha de 10 mg/kg vem da bula da FDA. “Nominal” significa que o valor de p não fazia parte da hierarquia formal de testes.
Segundo a bula, 34,2% das crianças com 10 mg/kg ganharam 3 ou mais pontos na HFMSE, em comparação com 13,5% com placebo (razão de chances 3,8; IC de 95% 1,33–10,90). Na prática, o grupo placebo perdeu função lentamente, enquanto o grupo tratado ganhou um pouco. A dose mais alta não se saiu melhor que a mais baixa.
Estudos anteriores na AME
O estudo de fase 2 TOPAZ incluiu 58 pacientes de 2–21 anos, que receberam apitegromabe com ou sem nusinersena (Crawford et al., Neurology 2024). Não havia grupo placebo. Após 12 meses, a HFMSE variou −0,3 ponto nos pacientes mais velhos que conseguiam andar e +0,6 nos pacientes mais velhos que não conseguiam. No grupo não deambulante mais jovem, as pontuações subiram 5,3 pontos com 2 mg/kg e 7,1 pontos com 20 mg/kg. Em uma extensão aberta, 35 pacientes não deambulantes com 20 mg/kg tiveram ganho médio na HFMSE de +4,0 pontos aos 36 meses (Crawford et al., Front Neurol 2024). Sem um grupo controle, esses números são mais difíceis de interpretar do que os do SAPPHIRE.
Massa magra durante a perda de peso com tirzepatida (EMBRAZE)
Este é o único estudo em pessoas sem doença muscular. O estudo de fase 2 EMBRAZE randomizou 102 adultos com sobrepeso ou obesidade para tirzepatida mais apitegromabe 10 mg/kg a cada 4 semanas, ou tirzepatida mais placebo, por 24 semanas (Pratley et al., Nat Med 2026). A tirzepatida foi titulada até 15 mg/semana. A maioria dos participantes era mulher (84% e 80% nos dois braços). A massa magra foi medida por DEXA (absorciometria por raios X de dupla energia), e a análise principal incluiu os 43 e 44 participantes por braço que concluíram o tratamento com um exame na semana 24.
| Desfecho na semana 24 | Apitegromabe + tirzepatida | Placebo + tirzepatida |
|---|---|---|
| Perda de peso total | 11,2 kg | 12,5 kg |
| Perda de massa magra | 1,6 kg | 3,5 kg |
| Perda de massa gorda | 8,5 kg | 8,0 kg |
| Massa magra como proporção do peso perdido | 14,6% | 30,2% |
O medicamento preservou 1,9 kg a mais de massa magra que o placebo (IC de 80% 1,2–2,7). Os autores descrevem isso como uma retenção de 54,9% da massa magra que, de outra forma, teria sido perdida. Oito semanas depois da suspensão dos dois medicamentos, a diferença havia diminuído para 0,9 kg (IC de 80% 0,3–1,5).
Várias limitações são importantes:
- O estudo relatou intervalos de confiança de 80% em vez de 95%, e os valores de p são nominais.
- Ele não encontrou nenhuma diferença na função física (força medida com dinamômetro manual, levantar e sentar da cadeira) nem diferença nos marcadores cardiometabólicos.
- A “massa magra” medida por DEXA incluía aqui o tronco e seus órgãos, não apenas o músculo esquelético.
- O estudo foi pequeno, durou 24 semanas e foi patrocinado pela empresa.
Pessoas saudáveis ou treinadas
Nenhum estudo publicado testou o apitegromabe para crescimento muscular ou força em pessoas saudáveis ou treinadas. O estudo de fase 1 em adultos saudáveis mediu segurança, níveis do medicamento e ligação ao alvo, não o músculo (Barrett et al., Adv Ther 2021). Os dados de crescimento muscular em animais saudáveis vêm de camundongos (Pirruccello-Straub et al., Sci Rep 2018).
Efeitos colaterais e riscos
Fraturas
A única advertência da bula é um risco maior de fraturas, incluindo fraturas graves (bula da FDA):
| Grupo | Pacientes com fraturas |
|---|---|
| SAPPHIRE, 10 mg/kg | 5 de 53 (9%) |
| SAPPHIRE, 20 mg/kg | 3 de 53 (6%) |
| SAPPHIRE, placebo | 1 de 50 (2%) |
| Extensão aberta, 20 mg/kg | 22 pacientes (9%), incluindo 5 fraturas graves de fêmur |
Três pacientes do SAPPHIRE em uso de apitegromabe tiveram fraturas de fêmur. A maioria dos pacientes que fraturaram um osso já tinha baixa densidade óssea, fraturas anteriores ou contraturas articulares. Algumas fraturas não tiveram causa clara, como uma queda. A bula recomenda cautela em pessoas com baixa densidade óssea ou várias fraturas anteriores.
Em ratos, a bula descreve danos à cabeça e ao colo do fêmur: fissuras, afinamento, perda da cabeça femoral e fraturas. Eles apareceram em todas as doses testadas, com exposições ao medicamento menores que as de humanos com 10 mg/kg. Um artigo da empresa de 2021 não havia relatado achados adversos relacionados ao tratamento em estudos em ratos de até 26 semanas (Welsh et al., Int J Toxicol 2021). A bula da FDA de 2026 é a avaliação regulatória mais recente e completa.
Efeitos colaterais comuns
No SAPPHIRE, reações frequentes com 10 mg/kg que ocorreram com mais frequência do que com placebo:
| Reação adversa | Apitegromabe 10 mg/kg (n = 53) | Placebo (n = 50) |
|---|---|---|
| Infecções das vias aéreas superiores | 66% | 54% |
| Vômitos | 30% | 16% |
| Tosse | 28% | 22% |
| Outras infecções virais | 26% | 16% |
| Dor de cabeça | 23% | 16% |
| Gastroenterite | 23% | 8% |
| Faringite | 21% | 14% |
| Hipersensibilidade (erupção cutânea, urticária, rubor e semelhantes) | 21% | 16% |
| Diarreia | 17% | 0% |
| Reações no local da injeção | 13% | 0% |
Pneumonia grave ocorreu em 3 pacientes com 10 mg/kg e em nenhum com placebo. Nenhum paciente do SAPPHIRE interrompeu o tratamento por causa de um evento adverso (Crawford et al., Lancet Neurol 2025).
No EMBRAZE, eventos adversos ocorreram em 76% com apitegromabe e 71% com placebo, com tirzepatida nos dois braços. Náusea, fadiga e dor de cabeça foram mais comuns com apitegromabe.
Creatina quinase
A creatina quinase (CPK, uma enzima liberada pelo músculo) aumentou com mais frequência com o medicamento: em 28% contra 12% com placebo. Três pacientes (6%) tiveram níveis acima de 2,5 vezes o limite superior da normalidade. Até o mês 12, a CPK média havia subido 91 U/L com o medicamento e 3 U/L com placebo. Esses aumentos em geral não causaram sintomas. No EMBRAZE, um participante interrompeu o medicamento após um aumento de CPK que se seguiu a um novo e intenso programa de treino de força.
Gravidez e fertilidade
Faltam dados em humanos. Os achados em ratos descritos na bula incluem:
- Gravidez e lactação: os filhotes de mães tratadas apresentaram maturação sexual tardia, alterações no comportamento de sobressalto e, na dose mais alta, comprometimento da função reprodutiva masculina.
- Fertilidade em adultos: a administração antes e durante o acasalamento reduziu a concentração de espermatozoides, perturbou os ciclos estrais e reduziu a fertilidade em todas as doses.
- Animais jovens: ratas tratadas na fase juvenil tiveram fertilidade reduzida na idade adulta.
Não foi encontrada nenhuma dose sem efeitos, e as menores doses testadas resultaram em exposições ao medicamento abaixo das de humanos. A bula afirma que o apitegromabe pode causar dano fetal e pode afetar a função reprodutiva, com base nesses dados em animais.
Situação legal e uso fora da medicina
Nos EUA, o apitegromabe é um medicamento biológico de venda sob prescrição, administrado por infusão IV. É um anticorpo, não um esteroide, e não está listado entre os esteroides anabolizantes em 21 CFR 1308.13.
A Lista Proibida 2026 da WADA cita o apitegromabe em S4.3 entre os “anticorpos neutralizantes da miostatina ou de seus precursores”. As substâncias de S4.3 são proibidas dentro e fora de competição e são substâncias não especificadas. A mesma classe abrange anticorpos contra o receptor de ativina, como o bimagrumabe, receptores “isca”, como o ACE-031, e a folistatina.
Pontos principais
- Um tipo diferente de bloqueador da miostatina. O apitegromabe se liga ao precursor inativo da miostatina e impede sua ativação, em vez de bloquear o hormônio ativo ou seu receptor.
- Aprovado pela FDA para AME em setembro de 2026. Está aprovado como Isembyld, administrado a 10 mg/kg IV a cada 4 semanas junto com nusinersena ou risdiplam. O pedido na UE foi retirado por causa de uma unidade de fabricação e foi reapresentado em outubro de 2026.
- Benefício modesto na AME. Com 10 mg/kg, as pontuações na HFMSE melhoraram 2,2 pontos em relação ao placebo em 12 meses. O dobro da dose não acrescentou nada.
- Massa magra, não força comprovada. Com tirzepatida, reduziu a perda de massa magra em 1,9 kg em 24 semanas, sem diferença medida na função física. Não há estudos de crescimento muscular em pessoas saudáveis.
- Sinais ósseos e de fertilidade. As fraturas foram mais comuns com o medicamento nos estudos em AME (9% vs. 2%), e estudos em ratos mostraram danos à cabeça femoral e fertilidade reduzida com exposições abaixo dos níveis humanos.
- Proibido no esporte. A WADA o cita nominalmente em S4.3, proibido em todos os momentos.
Fontes
- Scholar Rock. Isembyld (apitegromab-mstn) injection, for intravenous use, prescribing information. Initial US approval 2026. DailyMed.
- Scholar Rock. Scholar Rock announces FDA approval of ISEMBYLD (apitegromab-mstn), the first and only muscle-targeted treatment for children and adults with spinal muscular atrophy (SMA). Comunicado à imprensa, 11 de setembro de 2026 (Form 8-K, Exhibit 99.1). SEC.
- Scholar Rock. FDA issues complete response letter (CRL) for apitegromab as a treatment for patients with spinal muscular atrophy (SMA) solely related to observations identified at Catalent Indiana LLC fill-finish facility. Comunicado à imprensa, 23 de setembro de 2025 (Form 8-K, Exhibit 99.1). SEC.
- Scholar Rock. Scholar Rock reports second quarter 2026 financial results and recent business highlights. Comunicado à imprensa, 6 de agosto de 2026 (Form 8-K, Exhibit 99.1). SEC.
- European Medicines Agency. Withdrawal of application for the marketing authorisation of Isembyld (apitegromab). EMEA/H/C/005909. 21 de agosto de 2026. EMA.
- Scholar Rock. Scholar Rock resubmits apitegromab marketing authorisation application (MAA) to European Medicines Agency (EMA) for treatment of children and adults with spinal muscular atrophy (SMA). Comunicado à imprensa (Business Wire), 8 de outubro de 2026. BioSpace.
- Crawford TO, Servais L, Mercuri E, et al. Safety and efficacy of apitegromab in nonambulatory type 2 or type 3 spinal muscular atrophy (SAPPHIRE): a phase 3, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2025;24(9):727–739. PubMed.
- Crawford TO, Darras BT, Day JW, et al. Safety and efficacy of apitegromab in patients with spinal muscular atrophy types 2 and 3: the phase 2 TOPAZ study. Neurology. 2024;102(5):e209151. PubMed.
- Crawford TO, Day JW, De Vivo DC, et al. Long-term efficacy, safety, and patient-reported outcomes of apitegromab in patients with spinal muscular atrophy: results from the 36-month TOPAZ study. Front Neurol. 2024;15:1419791. PubMed.
- Barrett D, Bilic S, Chyung Y, et al. A randomized phase 1 safety, pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the novel myostatin inhibitor apitegromab (SRK-015): a potential treatment for spinal muscular atrophy. Adv Ther. 2021;38(6):3203–3222. PubMed.
- Pratley RE, Denham DS, Trivedi R, et al. Apitegromab for lean mass preservation during tirzepatide-induced weight loss: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Nat Med. 2026;32(7):2673–2678. PubMed.
- Pirruccello-Straub M, Jackson J, Wawersik S, et al. Blocking extracellular activation of myostatin as a strategy for treating muscle wasting. Sci Rep. 2018;8(1):2292. PubMed.
- Dagbay KB, Treece E, Streich FC Jr, et al. Structural basis of specific inhibition of extracellular activation of pro- or latent myostatin by the monoclonal antibody SRK-015. J Biol Chem. 2020;295(16):5404–5418. PubMed.
- Long KK, O’Shea KM, Khairallah RJ, et al. Specific inhibition of myostatin activation is beneficial in mouse models of SMA therapy. Hum Mol Genet. 2019;28(7):1076–1089. PubMed.
- Welsh BT, Cote SM, Meshulam D, et al. Preclinical safety assessment and toxicokinetics of apitegromab, an antibody targeting proforms of myostatin for the treatment of muscle-atrophying disease. Int J Toxicol. 2021;40(4):322–336. PubMed.
- World Anti-Doping Agency. 2026 Prohibited List. Em vigor desde 1º de janeiro de 2026. Lista Proibida 2026 da WADA.
- US Drug Enforcement Administration. Schedules of controlled substances: Schedule III. 21 CFR 1308.13. 21 CFR 1308.13.