L’apitegromab (codice di sviluppo SRK-015) è un anticorpo monoclonale completamente umano prodotto da Scholar Rock. Blocca la miostatina, una proteina che limita la quantità di muscolo che l’organismo costruisce. A differenza della maggior parte dei farmaci diretti contro questa via, non si lega all’ormone attivo. Blocca invece la miostatina nelle sue forme precursori inattive, così che l’ormone attivo non venga mai rilasciato.

L’11 settembre 2026 la FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) ha approvato l’apitegromab come Isembyld (apitegromab-mstn) per l’atrofia muscolare spinale (SMA) in pazienti di 2 anni e più che stanno già assumendo un farmaco diretto contro SMN2 (nusinersen o risdiplam). Si somministra come infusione endovenosa ogni 4 settimane. Non è approvato nell’UE: la prima domanda nell’UE è stata ritirata nell’agosto 2026 a causa di un problema nel sito di produzione, e l’azienda l’ha ripresentata nell’ottobre 2026. Uno studio di fase 2 lo ha testato anche per preservare la massa magra durante la perdita di peso con tirzepatide. La WADA lo vieta in ogni momento.

Questa pagina riassume ciò che riportano la scheda tecnica della FDA, gli studi clinici e le autorità regolatorie. Ha solo scopo educativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà	Dettaglio
Classe del farmaco	Anticorpo monoclonale completamente umano IgG4 lambda; inibitore dell’attivazione della miostatina
Marchio / approvazione	Isembyld (Scholar Rock); approvato dalla FDA l’11 settembre 2026 per la SMA
Via di somministrazione	Infusione endovenosa in 60–120 minuti
Dosaggio	Flaconcino monodose da 150 mg/3 mL (50 mg/mL)
Dose indicata in scheda tecnica	10 mg/kg ogni 4 settimane
Emivita (scheda tecnica)	≈31 giorni (31,2 giorni, modello farmacocinetico di popolazione in pazienti con SMA)
Meccanismo	Si lega alla miostatina pro- e latente e ne impedisce l’attivazione; non si lega alla miostatina matura
Avvertenza principale	Fratture, comprese gravi fratture del femore
Stato nell’UE	Non approvato; prima domanda ritirata nell’agosto 2026, ripresentata nell’ottobre 2026
WADA	Proibito in ogni momento (S4.3, citato come esempio)

Che cos’è

La miostatina, detta anche GDF8, è un membro della famiglia dei fattori di crescita TGF-β. Agisce come un freno sulla crescita del muscolo scheletrico, ed è per questo che bloccarla è stato studiato come modo per trattare le malattie da deperimento muscolare (Dagbay et al., J Biol Chem 2020).

La miostatina viene prodotta come precursore inattivo. Servono due tagli da parte di enzimi (proteasi) prima che il fattore di crescita attivo venga liberato dal suo «involucro» costituito dal prodominio (Pirruccello-Straub et al., Sci Rep 2018). L’approccio di Scholar Rock è stato bloccare questo passaggio di rilascio, anziché l’ormone attivo o il suo recettore. La lista della WADA raggruppa i diversi modi di interferire con questa via (Lista proibita WADA 2026):

Approccio (formulazione WADA S4.3)	Esempio citato dalla WADA
Anticorpi neutralizzanti la miostatina o i suoi precursori	Apitegromab, domagrozumab, landogrozumab, stamulumab
Proteine leganti la miostatina	Follistatina (vedi Follistatin-344), propeptide della miostatina
Recettori dell’activina «esca» (decoy)	ACE-031
Anticorpi anti-recettore IIB dell’activina	Bimagrumab

Una struttura cristallina mostra che l’anticorpo si lega alla regione a «braccio» del prodominio. Questa regione appare molto diversa dalla stessa parte dei fattori di crescita correlati. Il legame mantiene il complesso nello stato latente e rende più difficili da raggiungere i siti di taglio delle proteasi (Dagbay et al., J Biol Chem 2020). Gli sviluppatori riportano che l’apitegromab non si lega alla miostatina matura né a fattori di crescita strettamente correlati (Welsh et al., Int J Toxicol 2021). Lo scopo di questa selettività è evitare gli effetti collaterali osservati con i bloccanti più ampi della via dell’activina.

Prima degli studi sull’uomo, una versione murina dell’anticorpo ha aumentato massa muscolare, funzione e misure ossee in un modello murino di SMA trattato con un farmaco che ripristina SMN (Long et al., Hum Mol Genet 2019). Si tratta di dati nel topo.

La scheda tecnica descrive l’apitegromab-mstn come un anticorpo da 147 kDa prodotto in cellule ovariche di criceto cinese (FDA label).

Farmacocinetica

Come altri anticorpi, l’apitegromab viene degradato in peptidi e aminoacidi, non dagli enzimi che metabolizzano i farmaci nel fegato né dai reni. Dati dalla scheda tecnica, basati su un modello di popolazione in pazienti con SMA di 2–21 anni:

Parametro	Valore
Emivita terminale	31,2 giorni (CV 32%)
Clearance	0,055 L/giorno
Volume di distribuzione allo stato stazionario	2,16 L
Accumulo con somministrazione ogni 4 settimane	≈2 volte
Tempo allo stato stazionario	≈16–20 settimane
Proporzionalità della dose	Lineare tra 10 e 20 mg/kg

Lo studio di fase 1 su adulti sani ha somministrato dosi singole di 1–30 mg/kg e dosi ripetute di 10–30 mg/kg. Ha rilevato un’emivita terminale media di 24–31 giorni nei vari gruppi di dose (Barrett et al., Adv Ther 2021). I livelli ematici di miostatina latente, il bersaglio del farmaco, sono aumentati in modo dose-dipendente e sostenuto. Questo marcatore mostra che il farmaco si sta legando al suo bersaglio, non che il muscolo stia crescendo. In quello studio non si sono formati anticorpi anti-farmaco. In SAPPHIRE, 1 paziente su 128 trattati (0,8%) è risultato positivo una volta, senza anticorpi neutralizzanti.

La scheda tecnica non prevede interazioni farmacologiche attraverso il metabolismo. Nel modello di popolazione, nusinersen e risdiplam non hanno modificato i livelli di apitegromab.

Stato regolatorio

Data	Evento	Fonte
14 dicembre 2018	Designazione di farmaco orfano nell’UE per la SMA	EMA
Settembre 2025	Lettera di risposta completa (CRL) della FDA, che citava solo i rilievi dell’ispezione nello stabilimento di fill-finish (riempimento e finitura) di Catalent Indiana	Scholar Rock, 23 settembre 2025
2026	Domanda ripresentata in esame presso la FDA con un secondo sito di fill-finish aggiunto; data di decisione 30 settembre 2026	Scholar Rock, 6 agosto 2026
13 agosto 2026	Domanda nell’UE ritirata	EMA
11 settembre 2026	Approvazione della FDA come Isembyld	Scholar Rock, 11 settembre 2026
8 ottobre 2026	Domanda nell’UE ripresentata con il sito di fill-finish alternativo	Scholar Rock, 8 ottobre 2026

L’azienda ha dichiarato che la CRL del 2025 non sollevava dubbi sui dati di efficacia o sicurezza. Nell’UE, la posizione provvisoria dell’EMA al momento del ritiro era che il farmaco non potesse ancora essere autorizzato, perché l’azienda non aveva confermato che il sito di produzione rispettasse gli standard di buona pratica di fabbricazione (GMP) dell’UE. Dopo la ripresentazione, l’azienda ha detto di aspettarsi un parere dal comitato per i medicinali per uso umano dell’EMA (CHMP) nella prima metà del 2027. Si tratta di una previsione dell’azienda, non di una decisione dell’EMA.

L’azienda afferma di aver ricevuto con l’approvazione anche un voucher di revisione prioritaria per malattie pediatriche rare. Sta conducendo uno studio di fase 2 (FORGE) nella distrofia muscolare facioscapolo-omerale, che prevede di randomizzare circa 60 pazienti a 10 mg/kg o placebo ogni 4 settimane per 52 settimane.

Uso medico approvato

La scheda tecnica della FDA riguarda la SMA in adulti e bambini di 2 anni e più che stanno attualmente ricevendo un trattamento diretto contro SMN2 (FDA label). La SMA è una malattia genetica in cui si perdono i motoneuroni che controllano i muscoli, causando una debolezza progressiva. I farmaci diretti contro SMN2 agiscono sul versante nervoso della malattia. L’apitegromab è pensato per aggiungere un trattamento sul versante muscolare oltre a quelli.

Dose: 10 mg/kg ogni 4 settimane tramite infusione endovenosa, a una velocità non superiore a 150 mL/ora.
Dose più alta: 20 mg/kg è stata testata ma non è raccomandata, perché non ha aggiunto efficacia.
Controindicazioni: nessuna indicata.
Non stabilite: sicurezza ed efficacia sotto i 2 anni di età. Non sono stati studiati pazienti di 65 anni o più.

Cosa mostra la ricerca

SAPPHIRE: fase 3 nella SMA

SAPPHIRE è stato uno studio in doppio cieco, controllato con placebo, in 48 ospedali in Europa e negli USA (Crawford et al., Lancet Neurol 2025). Ha arruolato 188 pazienti di 2–21 anni con SMA di tipo 2 o 3 che non erano in grado di camminare. Tutti stavano già assumendo nusinersen o risdiplam.

I bambini di 2–12 anni (n = 156) sono stati randomizzati 1:1:1 ad apitegromab 20 mg/kg, 10 mg/kg o placebo ogni 4 settimane per 12 mesi.
I pazienti di 13–21 anni (n = 32) sono stati randomizzati 2:1 a 20 mg/kg o placebo.
L’esito principale era la Hammersmith Functional Motor Scale-Expanded (HFMSE): 33 compiti motori con un punteggio massimo di 66, dove un valore più alto è migliore.

Risultati a 12 mesi nei bambini di 2–12 anni:

Confronto	Variazione media dell’HFMSE, farmaco contro placebo	Differenza (IC 95%)	p
Entrambe le dosi combinate (esito primario prespecificato)	+0,6 contro −1,2	1,8 (0,30–3,32)	0,019
Solo 20 mg/kg	+0,2 contro −1,2	1,4 (da −0,34 a 3,13)	0,11
Solo 10 mg/kg (dose indicata in scheda tecnica)	+1,0 contro −1,2	2,2 (0,49–3,95)	0,0121 (nominale)

La riga dei 10 mg/kg proviene dalla scheda tecnica della FDA. «Nominale» significa che il valore di p non faceva parte della gerarchia formale dei test.

Secondo la scheda tecnica, il 34,2% dei bambini con 10 mg/kg ha guadagnato 3 o più punti HFMSE, contro il 13,5% con il placebo (odds ratio 3,8, IC 95% 1,33–10,90). In termini pratici, il gruppo placebo ha perso lentamente funzione mentre il gruppo trattato ha guadagnato un poco. La dose più alta non ha fatto meglio di quella più bassa.

Studi precedenti nella SMA

Lo studio di fase 2 TOPAZ ha arruolato 58 pazienti di 2–21 anni, trattati con apitegromab con o senza nusinersen (Crawford et al., Neurology 2024). Non aveva un gruppo placebo. Dopo 12 mesi, l’HFMSE è variato di −0,3 punti nei pazienti più grandi in grado di camminare e di +0,6 nei pazienti più grandi non in grado di farlo. Nel gruppo più giovane non deambulante, i punteggi sono aumentati di 5,3 punti con 2 mg/kg e di 7,1 punti con 20 mg/kg. In un’estensione in aperto, 35 pazienti non deambulanti con 20 mg/kg hanno avuto un guadagno medio di HFMSE di +4,0 punti a 36 mesi (Crawford et al., Front Neurol 2024). Senza un gruppo di controllo, questi numeri sono più difficili da interpretare di quelli di SAPPHIRE.

Massa magra durante la perdita di peso con tirzepatide (EMBRAZE)

È l’unico studio su persone senza una malattia muscolare. Lo studio di fase 2 EMBRAZE ha randomizzato 102 adulti con sovrappeso o obesità a tirzepatide più apitegromab 10 mg/kg ogni 4 settimane, oppure tirzepatide più placebo, per 24 settimane (Pratley et al., Nat Med 2026). La tirzepatide è stata aumentata gradualmente fino a 15 mg/settimana. La maggior parte dei partecipanti era di sesso femminile (84% e 80% nei due bracci). La massa magra è stata misurata con DEXA (assorbimetria a raggi X a doppia energia) e l’analisi principale ha riguardato i 43 e 44 partecipanti per braccio che hanno completato il trattamento con una scansione alla settimana 24.

Esito alla settimana 24	Apitegromab + tirzepatide	Placebo + tirzepatide
Perdita di peso totale	11,2 kg	12,5 kg
Perdita di massa magra	1,6 kg	3,5 kg
Perdita di massa grassa	8,5 kg	8,0 kg
Massa magra come quota del peso perso	14,6%	30,2%

Il farmaco ha preservato 1,9 kg di massa magra in più rispetto al placebo (IC 80% 1,2–2,7). Gli autori lo descrivono come una conservazione del 54,9% della massa magra che altrimenti sarebbe stata persa. Otto settimane dopo l’interruzione di entrambi i farmaci, la differenza si era ridotta a 0,9 kg (IC 80% 0,3–1,5).

Diversi limiti sono importanti:

Lo studio ha riportato intervalli di confidenza all’80% anziché al 95%, e i valori di p sono nominali.
Non ha rilevato alcuna differenza nella funzione fisica (forza misurata con dinamometro portatile, alzarsi e sedersi dalla sedia) né nei marcatori cardiometabolici.
La «massa magra» misurata con la DEXA qui comprendeva il tronco e i suoi organi, non soltanto il muscolo scheletrico.
Lo studio era piccolo, è durato 24 settimane ed è stato finanziato dall’azienda.

Persone sane o allenate

Nessuno studio pubblicato ha testato l’apitegromab per la crescita muscolare o la forza in persone sane o allenate. Lo studio di fase 1 su adulti sani ha misurato sicurezza, livelli del farmaco e legame al bersaglio, non il muscolo (Barrett et al., Adv Ther 2021). I dati sulla crescita muscolare in animali sani provengono da topi (Pirruccello-Straub et al., Sci Rep 2018).

Effetti collaterali e rischi

Fratture

L’unica avvertenza della scheda tecnica è un rischio più alto di fratture, anche gravi (FDA label):

Gruppo	Pazienti con fratture
SAPPHIRE, 10 mg/kg	5 su 53 (9%)
SAPPHIRE, 20 mg/kg	3 su 53 (6%)
SAPPHIRE, placebo	1 su 50 (2%)
Estensione in aperto, 20 mg/kg	22 pazienti (9%), incluse 5 gravi fratture del femore

Tre pazienti di SAPPHIRE con apitegromab hanno avuto fratture del femore. La maggior parte dei pazienti che si sono rotti un osso aveva già una bassa densità ossea, fratture precedenti o contratture articolari. Alcune fratture non avevano una causa evidente come una caduta. La scheda tecnica raccomanda cautela nelle persone con bassa densità ossea o con più fratture pregresse.

Nei ratti, la scheda tecnica descrive danni alla testa e al collo del femore: fissurazioni, assottigliamento, perdita della testa del femore e fratture. Questi si sono manifestati a tutte le dosi testate, con esposizioni al farmaco inferiori a quelle dell’uomo a 10 mg/kg. Un lavoro dell’azienda del 2021 aveva riportato nessun riscontro avverso correlato al trattamento negli studi sui ratti fino a 26 settimane (Welsh et al., Int J Toxicol 2021). La scheda tecnica della FDA del 2026 è la valutazione regolatoria più recente e completa.

Effetti collaterali comuni

In SAPPHIRE, le reazioni comuni con 10 mg/kg che si sono verificate più spesso che con il placebo:

Reazione avversa	Apitegromab 10 mg/kg (n = 53)	Placebo (n = 50)
Infezioni delle vie respiratorie superiori	66%	54%
Vomito	30%	16%
Tosse	28%	22%
Altre infezioni virali	26%	16%
Mal di testa	23%	16%
Gastroenterite	23%	8%
Faringite	21%	14%
Ipersensibilità (eruzione cutanea, orticaria, vampate e simili)	21%	16%
Diarrea	17%	0%
Reazioni nel sito di iniezione	13%	0%

Una polmonite grave si è verificata in 3 pazienti con 10 mg/kg e in nessuno con il placebo. Nessun paziente di SAPPHIRE ha interrotto il trattamento a causa di un evento avverso (Crawford et al., Lancet Neurol 2025).

In EMBRAZE, eventi avversi si sono verificati nel 76% con apitegromab e nel 71% con il placebo, con la tirzepatide in entrambi i bracci. Nausea, affaticamento e mal di testa erano più comuni con l’apitegromab.

Creatinchinasi

La creatinchinasi (CPK, un enzima rilasciato dal muscolo) è aumentata più spesso con il farmaco: nel 28% contro il 12% con il placebo. Tre pazienti (6%) hanno avuto livelli superiori a 2,5 volte il limite superiore della norma. Entro il mese 12, la CPK media era aumentata di 91 U/L con il farmaco e di 3 U/L con il placebo. Questi aumenti erano in genere asintomatici. In EMBRAZE, un partecipante ha interrotto il farmaco dopo un aumento della CPK seguito a un nuovo programma intenso di allenamento della forza.

Gravidanza e fertilità

Mancano dati sull’uomo. I riscontri nei ratti riportati nella scheda tecnica comprendono:

Gravidanza e allattamento: la prole delle madri trattate ha mostrato una maturazione sessuale ritardata, alterazioni del comportamento di sussulto e, alla dose più alta, una funzione riproduttiva maschile compromessa.
Fertilità negli adulti: la somministrazione prima e durante l’accoppiamento ha ridotto la concentrazione degli spermatozoi, alterato i cicli estrali e ridotto la fertilità a tutte le dosi.
Animali giovani: le femmine di ratto trattate in giovane età hanno avuto una fertilità ridotta da adulte.

Non è stata trovata alcuna dose priva di effetti e le dosi più basse testate hanno dato esposizioni al farmaco inferiori a quelle dell’uomo. La scheda tecnica afferma che l’apitegromab può causare danni al feto e può influire sulla funzione riproduttiva, sulla base di questi dati animali.

Stato legale e uso al di fuori della medicina

Negli USA l’apitegromab è un farmaco biologico soggetto a prescrizione somministrato per infusione endovenosa. È un anticorpo, non uno steroide, e non è elencato tra gli steroidi anabolizzanti nel 21 CFR 1308.13.

La Lista proibita WADA 2026 nomina l’apitegromab alla voce S4.3 tra gli «anticorpi neutralizzanti la miostatina o i suoi precursori». Le sostanze della S4.3 sono vietate sia in gara sia fuori gara e sono sostanze non specificate. La stessa classe comprende gli anticorpi contro il recettore dell’activina come il bimagrumab, i recettori esca come l’ACE-031 e la follistatina.

Punti chiave

Un diverso tipo di bloccante della miostatina. L’apitegromab si lega al precursore inattivo della miostatina e ne impedisce l’attivazione, anziché bloccare l’ormone attivo o il suo recettore.
Approvato dalla FDA per la SMA nel settembre 2026. È approvato come Isembyld, somministrato a 10 mg/kg per via endovenosa ogni 4 settimane insieme a nusinersen o risdiplam. La domanda nell’UE è stata ritirata a causa di un sito di produzione ed è stata ripresentata nell’ottobre 2026.
Beneficio modesto nella SMA. A 10 mg/kg, i punteggi HFMSE sono migliorati di 2,2 punti rispetto al placebo in 12 mesi. Una dose doppia non ha aggiunto nulla.
Massa magra, non forza dimostrata. Con la tirzepatide, ha ridotto la perdita di massa magra di 1,9 kg in 24 settimane, senza alcuna differenza misurata nella funzione fisica. Non esistono studi sulla crescita muscolare in persone sane.
Segnali su ossa e fertilità. Le fratture sono state più comuni con il farmaco negli studi sulla SMA (9% contro 2%), e gli studi sui ratti hanno mostrato danni alla testa del femore e fertilità ridotta con esposizioni inferiori ai livelli umani.
Vietato nello sport. La WADA lo elenca per nome alla voce S4.3, proibito in ogni momento.

Fonti

Scholar Rock. Isembyld (apitegromab-mstn) injection, for intravenous use, prescribing information. Initial US approval 2026. DailyMed.
Scholar Rock. Scholar Rock announces FDA approval of ISEMBYLD (apitegromab-mstn), the first and only muscle-targeted treatment for children and adults with spinal muscular atrophy (SMA). Comunicato stampa, 11 settembre 2026 (Form 8-K, Exhibit 99.1). SEC.
Scholar Rock. FDA issues complete response letter (CRL) for apitegromab as a treatment for patients with spinal muscular atrophy (SMA) solely related to observations identified at Catalent Indiana LLC fill-finish facility. Comunicato stampa, 23 settembre 2025 (Form 8-K, Exhibit 99.1). SEC.
Scholar Rock. Scholar Rock reports second quarter 2026 financial results and recent business highlights. Comunicato stampa, 6 agosto 2026 (Form 8-K, Exhibit 99.1). SEC.
European Medicines Agency. Withdrawal of application for the marketing authorisation of Isembyld (apitegromab). EMEA/H/C/005909. 21 agosto 2026. EMA.
Scholar Rock. Scholar Rock resubmits apitegromab marketing authorisation application (MAA) to European Medicines Agency (EMA) for treatment of children and adults with spinal muscular atrophy (SMA). Comunicato stampa (Business Wire), 8 ottobre 2026. BioSpace.
Crawford TO, Servais L, Mercuri E, et al. Safety and efficacy of apitegromab in nonambulatory type 2 or type 3 spinal muscular atrophy (SAPPHIRE): a phase 3, double-blind, randomised, placebo-controlled trial. Lancet Neurol. 2025;24(9):727–739. PubMed.
Crawford TO, Darras BT, Day JW, et al. Safety and efficacy of apitegromab in patients with spinal muscular atrophy types 2 and 3: the phase 2 TOPAZ study. Neurology. 2024;102(5):e209151. PubMed.
Crawford TO, Day JW, De Vivo DC, et al. Long-term efficacy, safety, and patient-reported outcomes of apitegromab in patients with spinal muscular atrophy: results from the 36-month TOPAZ study. Front Neurol. 2024;15:1419791. PubMed.
Barrett D, Bilic S, Chyung Y, et al. A randomized phase 1 safety, pharmacokinetic and pharmacodynamic study of the novel myostatin inhibitor apitegromab (SRK-015): a potential treatment for spinal muscular atrophy. Adv Ther. 2021;38(6):3203–3222. PubMed.
Pratley RE, Denham DS, Trivedi R, et al. Apitegromab for lean mass preservation during tirzepatide-induced weight loss: a randomized, double-blind, placebo-controlled phase 2 trial. Nat Med. 2026;32(7):2673–2678. PubMed.
Pirruccello-Straub M, Jackson J, Wawersik S, et al. Blocking extracellular activation of myostatin as a strategy for treating muscle wasting. Sci Rep. 2018;8(1):2292. PubMed.
Dagbay KB, Treece E, Streich FC Jr, et al. Structural basis of specific inhibition of extracellular activation of pro- or latent myostatin by the monoclonal antibody SRK-015. J Biol Chem. 2020;295(16):5404–5418. PubMed.
Long KK, O’Shea KM, Khairallah RJ, et al. Specific inhibition of myostatin activation is beneficial in mouse models of SMA therapy. Hum Mol Genet. 2019;28(7):1076–1089. PubMed.
Welsh BT, Cote SM, Meshulam D, et al. Preclinical safety assessment and toxicokinetics of apitegromab, an antibody targeting proforms of myostatin for the treatment of muscle-atrophying disease. Int J Toxicol. 2021;40(4):322–336. PubMed.
World Anti-Doping Agency. 2026 Prohibited List. In vigore dal 1° gennaio 2026. WADA 2026 Prohibited List.
US Drug Enforcement Administration. Schedules of controlled substances: Schedule III. 21 CFR 1308.13. 21 CFR 1308.13.

Apitegromab