A armodafinila é um medicamento de venda sob prescrição que promove a vigília, vendido como Nuvigil. É o enantiômero R da modafinila (Provigil): a modafinila é uma mistura 1:1 de duas moléculas espelhadas, e a armodafinila é a metade “R” purificada dessa mistura. A FDA (agência reguladora dos EUA) aprovou o Nuvigil em junho de 2007 para melhorar a vigília em adultos com sonolência excessiva por apneia obstrutiva do sono (AOS), narcolepsia ou transtorno do sono por trabalho em turnos.

O fato prático mais importante é que a armodafinila não age de forma diferente da modafinila; é a metade dela de ação mais prolongada. Os dois medicamentos têm meia-vida terminal semelhante, mas a armodafinila dispensa o enantiômero S, eliminado rapidamente, de modo que os níveis no sangue permanecem mais altos mais tarde no dia e a exposição total por miligrama é maior. Ela traz a mesma advertência sobre erupção cutânea grave que a modafinila, é uma substância controlada da Lista IV (Schedule IV) nos EUA e é proibida em competição pela lista da WADA de 2026.

Esta página resume o que relatam a bula da FDA, os estudos clínicos e os órgãos reguladores. Ela é apenas informativa e não constitui aconselhamento médico.

Propriedade	Detalhe
Classe do medicamento	Agente promotor da vigília; agonista dopaminérgico indireto (inibidor da recaptação de dopamina)
Marca / aprovação	Nuvigil (Cephalon, uma empresa da Teva), aprovado pela FDA em 15 de junho de 2007 (NDA 021875); genéricos comercializados
Via	Comprimido oral
Concentrações	50, 150, 200 e 250 mg
Dose para adultos na bula	AOS ou narcolepsia: 150–250 mg uma vez pela manhã; transtorno por trabalho em turnos: 150 mg cerca de 1 h antes do turno
Meia-vida	≈15 h (bula); cerca de 13 h em estudos combinados de dose única
Tempo até o pico	≈2 h em jejum; o alimento pode atrasá-lo em 2–4 h
Principal advertência	Erupção cutânea grave, incluindo síndrome de Stevens-Johnson; suspender ao primeiro sinal de erupção
Situação nos EUA	Somente com prescrição; Lista IV (como isômero da modafinila)
Situação na WADA	Proibida em competição (estimulante não especificado S6.A, como isômero óptico da modafinila)

O que é

O nome químico da armodafinila é 2-[(R)-(diphenylmethyl)sulfinyl]acetamide, fórmula C15H15NO2S, peso molecular 273,35 (bula do Nuvigil; PubChem). O centro quiral é o átomo de enxofre do grupo sulfinila. A modafinila contém partes iguais das formas R e S; a armodafinila contém apenas a forma R.

Característica	Armodafinila (Nuvigil)	Modafinila (Provigil)
Composição	Apenas enantiômero R	Mistura racêmica 1:1 de R e S
Meia-vida de cada enantiômero	R: ≈15 h	R: ≈15 h; S: ≈4 h
Dose da bula, AOS ou narcolepsia	150–250 mg uma vez ao dia	200 mg uma vez ao dia
Dose da bula, transtorno por trabalho em turnos	150 mg	200 mg
Indicações aprovadas nos EUA	Sonolência excessiva na AOS, narcolepsia, transtorno por trabalho em turnos	As mesmas três indicações

Fontes da tabela: a bula do Nuvigil, a bula do Provigil e Darwish et al., Clin Ther 2010. A bula do Provigil observa que os dois enantiômeros não se convertem um no outro e que, no estado de equilíbrio, cerca de 90% da modafinila que resta no sangue antes da dose seguinte é a forma R.

A bula do Nuvigil afirma que os enantiômeros R e S têm ações farmacológicas semelhantes em animais (bula do Nuvigil). A diferença entre os dois medicamentos está, portanto, principalmente em quanto tempo o princípio ativo permanece no sangue, e não em um mecanismo diferente.

Mecanismo

A bula diz que o mecanismo exato é desconhecido. A armodafinila se liga ao transportador de dopamina (DAT) e bloqueia a recaptação de dopamina, o que a torna um agonista dopaminérgico indireto. Em camundongos geneticamente modificados para não ter DAT, a modafinila não teve efeito promotor da vigília. In vitro, a modafinila aumentou a dopamina extracelular sem aumentar a liberação de dopamina e, ao contrário do efeito da anfetamina, seu efeito promotor da vigília em ratos não foi bloqueado pelo antagonista dopaminérgico haloperidol (bula do Nuvigil).

Exames de imagem em humanos sustentam a ligação com o DAT. Em um estudo de tomografia por emissão de pósitrons (PET) com 12 adultos, a armodafinila 100 mg ocupou cerca de 34–40% dos transportadores de dopamina estriatais, e 250 mg cerca de 61–65%, medidos 1 e 2,5 h após a dose (Spencer et al., Biol Psychiatry 2010).

Farmacocinética

A bula do Nuvigil relata cinética linear e proporcional à dose de 50 a 400 mg, com estado de equilíbrio atingido em até 7 dias (bula do Nuvigil).

Parâmetro	Valor (bula)
Tempo até o pico	≈2 h em jejum; atrasado ≈2–4 h com alimento
Efeito do alimento na exposição total	Mínimo, mas o início e o curso temporal podem se deslocar
Volume de distribuição aparente	≈42 L
Meia-vida terminal	≈15 h
Depuração oral	≈33 mL/min
Exposição no estado de equilíbrio vs. dose única	1,8 vez
Principais vias metabólicas	Hidrólise da amida (a maior), depois formação de sulfona pela CYP3A4/5
Principais metabólitos plasmáticos	Ácido de R-modafinila e sulfona de modafinila (não considerados ativos no SNC)

Como difere da modafinila

A ideia de que a armodafinila “dura mais porque tem meia-vida mais longa” é só parcialmente correta. Em estudos combinados de dose única em adultos saudáveis, a armodafinila e a modafinila tiveram ambas meia-vida terminal de cerca de 13 horas e níveis de pico semelhantes (Darwish et al., Clin Drug Investig 2009). A diferença está no formato da curva. Após o pico, a modafinila cai em duas fases porque o enantiômero S (meia-vida de cerca de 4 h) é eliminado rapidamente; a armodafinila cai em uma única fase.

Comparação com doses iguais em miligramas	Resultado
Dose única, adultos saudáveis (normalizada para 200 mg)	AUC da armodafinila 33–40% maior; Cmax e meia-vida semelhantes (Darwish 2009)
Estado de equilíbrio, 200 mg vs. 200 mg (bula)	Cmax da armodafinila ≈37% maior, AUC ≈70% maior (bula do Nuvigil)
Pacientes com AOS tratada com CPAP, n = 42, cruzado	Razão de AUC com doses múltiplas 1,69 (IC de 95% 1,65–1,72); razão de Cmax 1,37 (IC de 95% 1,33–1,41); não bioequivalentes pelos critérios da FDA (Darwish et al., Clin Ther 2010)
50 mg de armodafinila vs. 100 mg de modafinila	Curvas de concentração do enantiômero R quase sobreponíveis (bula)

Em outras palavras, 50 mg de armodafinila fornecem aproximadamente a mesma exposição ao enantiômero R que 100 mg de modafinila e, miligrama por miligrama, a armodafinila dá níveis mais altos no fim do dia. Em um estudo de privação de sono com 107 homens saudáveis, 200 mg de armodafinila deram níveis plasmáticos mais altos 6–14 h após a dose do que 200 mg de modafinila, com latências mais longas no teste de vigília e menos lapsos de atenção nesse intervalo (Dinges et al., Curr Med Res Opin 2006). Níveis sanguíneos mais altos não se traduziram em eficácia superior comprovada. Em um estudo duplo-cego de 12 semanas na Índia, 211 pacientes com transtorno por trabalho em turnos receberam 150 mg de armodafinila ou 200 mg de modafinila antes dos turnos noturnos; as taxas de resposta foram semelhantes (72% vs. 74%, p = 0,76), assim como as taxas de eventos adversos (Tembe et al., Neurol Res Int 2011).

Populações específicas

Idosos: a exposição foi cerca de 15% maior em pessoas com 65 anos ou mais, e 27% maior nas com 75 anos ou mais. A bula sugere considerar doses menores.
Insuficiência hepática grave: com modafinila na cirrose, a depuração oral caiu cerca de 60% e os níveis no estado de equilíbrio dobraram. A bula pede uma dose reduzida de Nuvigil.
Insuficiência renal grave: a cinética da modafinila não mudou significativamente, mas a exposição ao metabólito ácido inativo aumentou 9 vezes.

Os três pontos vêm da bula do Nuvigil.

Uso médico aprovado

O Nuvigil é indicado para melhorar a vigília em adultos com sonolência excessiva associada a AOS, narcolepsia ou transtorno por trabalho em turnos (bula do Nuvigil; Drugs@FDA, NDA 021875).

Indicação	Dose da bula	Observações da bula
AOS	150–250 mg uma vez ao dia pela manhã	Trata a sonolência, não a obstrução das vias aéreas. O CPAP deve ser tentado plenamente primeiro e mantido. Não há evidência consistente de que 250 mg tragam benefício adicional em relação a 150 mg.
Narcolepsia	150–250 mg uma vez ao dia pela manhã	Mesma faixa de dose que na AOS
Transtorno por trabalho em turnos	150 mg cerca de 1 h antes do turno de trabalho	Apenas pacientes com sintomas havia pelo menos 3 meses foram estudados
Insuficiência hepática grave	Dose reduzida	Nenhum número específico informado

A armodafinila não é aprovada para crianças, e a bula afirma que ela não foi estudada em pacientes pediátricos. Não é aprovada para jet lag, depressão, fadiga ou aprimoramento cognitivo.

O que a pesquisa mostra

Estudos pivotais para as indicações aprovadas

Os quatro estudos pivotais foram estudos de 12 semanas, duplo-cegos e controlados por placebo. Os desfechos primários foram a latência do sono no Maintenance of Wakefulness Test (MWT, quanto tempo uma pessoa consegue ficar acordada em um quarto silencioso) ou no Multiple Sleep Latency Test (MSLT, com que rapidez uma pessoa adormece quando solicitada a cochilar), além da Clinical Global Impression of Change (CGI-C, a avaliação do médico sobre a melhora global).

Estudo	População, n	Braços	Variação da latência do sono em relação ao basal	CGI-C melhorado
AOS I (Roth et al., Clin Ther 2006)	AOS com adesão ao CPAP e sonolência residual, n = 395	150 mg, 250 mg, placebo	MWT +1,7 e +2,2 min vs. −1,7 min	71% e 74% vs. 37%
AOS II (Hirshkowitz et al., Respir Med 2007)	AOS com adesão ao CPAP, n = 263 randomizados	150 mg, placebo	MWT +2,3 vs. −1,3 min	71% vs. 53%
Narcolepsia (Harsh et al., Curr Med Res Opin 2006)	Narcolepsia, n = 196	150 mg, 250 mg, placebo	MWT +1,3 e +2,6 min vs. −1,9 min	69% e 73% vs. 33%
Transtorno por trabalho em turnos (Czeisler et al., Mayo Clin Proc 2009)	Trabalhadores do turno da noite com SWD crônico, n = 254	150 mg, placebo	MSLT noturno +3,1 vs. +0,4 min	79% vs. 59%

Os números são das Tabelas 3 e 4 da bula (bula do Nuvigil). Todas as comparações foram significativas em relação ao placebo (p menor que 0,05). O sono noturno (ou, para trabalhadores em turnos, diurno) na polissonografia não foi afetado.

Os efeitos absolutos são modestos. No estudo de trabalho em turnos, a latência média do sono noturno subiu de 2,3 para 5,3 minutos com armodafinila, em comparação com 2,4 para 2,8 minutos com placebo (Czeisler et al., 2009). A própria bula adverte que a vigília dos pacientes pode não voltar ao normal.

Metanálises na AOS

Uma metanálise de 2016 de 5 ensaios clínicos randomizados (ECRs) com armodafinila (1.009 pacientes) constatou que a Escala de Sonolência de Epworth (ESS, uma pontuação de sonolência autoavaliada de 0–24) melhorou 2,63 pontos (IC de 95% 1,85–3,4) e a latência no MWT 2,71 min (IC de 95% 0,04–5,37) em relação ao placebo. Estudos com modafinila mostraram efeitos semelhantes (Kuan et al., Clin Ther 2016).
Uma segunda metanálise combinou modafinila e armodafinila (10 estudos, 1.466 pacientes): a ESS melhorou 2,2 pontos (IC de 95% 1,5–2,9) e o MWT 3 min (IC de 95% 2,1–3,8). Os medicamentos triplicaram os eventos adversos e dobraram as desistências por eventos adversos, sem aumentar os eventos adversos graves (Chapman et al., Eur Respir J 2016).

Usos estudados, mas não aprovados

Uso	Estudo	Resultado
Jet lag	Fase 3, n = 427, 50 ou 150 mg após um voo para leste cruzando 6 fusos horários (Rosenberg et al., Mayo Clin Proc 2010)	150 mg elevaram a latência no MSLT para 11,7 vs. 4,8 min com placebo; dor de cabeça em 27% e náusea em 13% com 150 mg. Não é uma indicação aprovada.
Depressão bipolar I (tratamento adjuvante)	Fase 2, n = 257 (Calabrese et al., J Clin Psychiatry 2010)	Análise ANCOVA primária não significativa (p = 0,074)
Depressão bipolar I (tratamento adjuvante)	Fase 3, n = 433 (Calabrese et al., J Clin Psychiatry 2014)	150 mg superaram o placebo na pontuação primária (tamanho de efeito d = 0,28)
Depressão bipolar I (tratamento adjuvante)	Fase 3, n = 492 (Ketter et al., J Affect Disord 2015)	Desfecho primário não significativo (p = 0,13)
Depressão bipolar I (tratamento adjuvante)	Fase 3, n = 399 (Frye et al., Int J Bipolar Disord 2015)	Desfecho primário não significativo
Fadiga após glioma de alto grau	Fase 3, n = 328, 150 ou 250 mg vs. placebo (Porter et al., JAMA Oncol 2022)	Sem benefício: 28% e 28% vs. 30% tiveram redução relevante da fadiga

Uma metanálise dos quatro estudos de armodafinila no transtorno bipolar mais um estudo de modafinila encontrou um pequeno benefício combinado para resposta (RR 1,18, IC de 95% 1,01–1,37) e remissão (RR 1,38, IC de 95% 1,10–1,73), sem aumento de viradas de humor (Nunez et al., Bipolar Disord 2020). Ainda assim, dois dos três estudos de fase 3 não atingiram o desfecho primário, e o medicamento não foi aprovado para esse uso.

Pessoas saudáveis e “aprimoramento cognitivo”

Os estudos em voluntários saudáveis são curtos e, em sua maioria, feitos sob privação de sono. No estudo de privação de sono com 107 homens, todas as doses de armodafinila (100–300 mg) melhoraram a vigília e reduziram os lapsos de atenção em relação ao placebo, mas também reduziram a eficiência do sono e elevaram a pressão arterial, e alguns participantes relataram batimentos acelerados ou palpitações (Dinges et al., 2006). Não há estudos controlados de longo prazo da armodafinila como potencializador cognitivo em adultos saudáveis e descansados. A bula também afirma que o Nuvigil não substitui o sono.

Efeitos colaterais e riscos

Efeitos colaterais comuns

Em estudos combinados controlados por placebo (645 com Nuvigil, 445 com placebo), as reações adversas mais comuns foram (bula do Nuvigil):

Reação adversa	150 mg	250 mg	Placebo
Dor de cabeça	14%	23%	9%
Náusea	6%	9%	3%
Insônia	4%	6%	1%
Boca seca	2%	7%	menos de 1%
Erupção cutânea	1%	4%	menos de 1%
Depressão	1%	3%	menos de 1%

Dor de cabeça, erupção, depressão, boca seca, insônia e náusea foram dose-dependentes. No geral, 7% dos pacientes com Nuvigil pararam por causa de efeitos colaterais, vs. 4% com placebo. Os níveis médios das enzimas hepáticas GGT e fosfatase alcalina subiram com o Nuvigil, embora poucos valores tenham saído da faixa normal.

Erupção cutânea grave, incluindo síndrome de Stevens-Johnson

Esta é a primeira advertência da bula. Erupção grave com necessidade de internação foi relatada tanto com armodafinila quanto com modafinila, incluindo casos raros de síndrome de Stevens-Johnson (SJS) e necrólise epidérmica tóxica (NET), reações graves em que a pele e as mucosas formam bolhas e descamam (bula do Nuvigil).

Em estudos pediátricos com modafinila, erupção que levou à descontinuação ocorreu em cerca de 0,8% (13 de 1.585) das crianças, incluindo 1 possível caso de SJS; nenhum ocorreu entre 380 crianças com placebo.
A erupção grave surgiu entre 1 dia e 2 meses após o início, com casos isolados após cerca de 3 meses.
Nenhum fator, incluindo dose ou duração, prevê qual erupção se tornará grave. A bula manda suspender o medicamento ao primeiro sinal de erupção, feridas na boca, bolhas ou ulceração, a menos que a erupção claramente não esteja relacionada, e observa que a suspensão pode não impedir uma evolução com risco de vida.

Um caso publicado descreve SJS em uma mulher de 21 anos após iniciar armodafinila (Holfinger et al., J Clin Sleep Med 2018).

DRESS, angioedema e anafilaxia

Reação a medicamento com eosinofilia e sintomas sistêmicos (DRESS, uma reação alérgica multiorgânica com febre, erupção, gânglios inchados e inflamação de órgãos) foi relatada com o Nuvigil, incluindo um caso fatal cerca de 3 semanas após o início. Angioedema (inchaço do rosto, lábios, língua ou garganta) e anafilaxia também foram relatados. Hipersensibilidade à modafinila ou à armodafinila é uma contraindicação (bula do Nuvigil).

Efeitos psiquiátricos

Nos estudos pré-aprovação, ansiedade, agitação, nervosismo e irritabilidade levaram à descontinuação em 1,2% com Nuvigil vs. 0,3% com placebo, e depressão em 0,6% vs. 0,2%. Foram observados casos de ideação suicida. Após a aprovação, mania, delírios, alucinações, ideação suicida e agressividade foram relatados com doses diárias de 50–450 mg, principalmente, mas não apenas, em pessoas com histórico psiquiátrico (bula do Nuvigil).

Coração e pressão arterial

Em estudos de até 3 meses, o Nuvigil elevou a pressão arterial sistólica e diastólica média em 1,2–4,3 mmHg e o pulso em 0,9–3,5 batimentos por minuto em relação ao placebo. Um pouco mais de pacientes precisou de medicação anti-hipertensiva nova ou aumentada (2,9% vs. 1,8%). A bula desaconselha o uso em pessoas com hipertrofia ventricular esquerda, ou com prolapso da valva mitral e sintomas prévios relacionados a estimulantes, e recomenda cautela em doença cardiovascular conhecida.

Abuso, dependência e superdosagem

A armodafinila é uma substância controlada da Lista IV. A bula descreve casos relatados de abuso (euforia, doses crescentes), desvio, tolerância e abstinência após interrupção abrupta, incluindo tremores, sudorese, náusea, confusão, agressividade, fibrilação atrial e, no período pós-comercialização, convulsões de abstinência. Superdosagens fatais foram relatadas com modafinila isolada e com Nuvigil ou modafinila combinados com outras substâncias. Não há antídoto específico (bula do Nuvigil).

Gravidez

A bula alerta para possível dano fetal com base em dados em animais e relata restrição do crescimento intrauterino e aborto espontâneo associados à armodafinila e à modafinila. No registro final de gestações do fabricante, de 14 anos (191 gestações), malformações congênitas maiores ocorreram em 13,1% dos nascidos vivos acompanhados prospectivamente (IC de 95% 8,0–20,0), contra uma taxa de referência populacional de 3% (Kaplan et al., Neurol Clin Pract 2025). O registro era pequeno e não controlado, mas o sinal persistiu.

Interações

A armodafinila é um indutor moderado da CYP3A4 e um inibidor moderado da CYP2C19, as duas enzimas hepáticas por trás da maioria de suas interações (Darwish et al., Clin Pharmacokinet 2008; bula do Nuvigil).

Medicamento ou classe que interage	Efeito	Dados medidos / orientação da bula
Contraceptivos hormonais (p. ex., etinilestradiol)	Níveis mais baixos do contraceptivo por indução da CYP3A4	Usar um método não hormonal alternativo ou adicional durante o tratamento e por 1 mês após a suspensão
Ciclosporina	Níveis sanguíneos mais baixos	Monitorar os níveis e ajustar a dose
Midazolam, triazolam (substratos da CYP3A)	Menor exposição	250 mg reduziram a AUC do midazolam oral em 32% e do midazolam IV em 17%
Quetiapina	Menor exposição	A exposição média caiu ≈29% com 250 mg; a bula diz que não é necessário ajustar a dose
Omeprazol, diazepam, fenitoína, propranolol, clomipramina (substratos da CYP2C19)	Maior exposição	400 mg aumentaram a exposição ao omeprazol em 40% (bula) ou 38% (estudo publicado)
Varfarina	Possível alteração do efeito	Monitorar o INR com mais frequência
Inibidores da MAO	Sem dados de interação	Usar com cautela
Indutores ou inibidores potentes da CYP3A4 (carbamazepina, rifampicina, cetoconazol)	Podem alterar os níveis de armodafinila	Papel parcial da CYP3A em seu metabolismo

A armodafinila não afetou de forma relevante a CYP1A2 em um estudo com cafeína como sonda (Darwish et al., 2008).

Situação legal e uso fora da medicina

Estados Unidos: o Nuvigil é rotulado como “C-IV”. A Lista IV da DEA cita a modafinila, incluindo seus sais, isômeros e sais de isômeros, o que abrange a armodafinila como isômero R (21 CFR 1308.14).
Esporte: a Lista Proibida 2026 da WADA inclui a modafinila (e a adrafinila, a flmodafinila e a fladrafinila) em S6.A, estimulantes não especificados, proibidos em competição. A seção S6 afirma que todos os isômeros ópticos dos estimulantes listados são proibidos, o que inclui a armodafinila (Lista Proibida 2026 da WADA).

A armodafinila aparece em círculos de desempenho e de “nootrópicos” principalmente como alternativa de ação mais longa à modafinila. As evidências controladas abrangem distúrbios do sono e estudos curtos de privação de sono, não o uso rotineiro por adultos saudáveis e descansados.

Pontos principais

A metade R da modafinila. A armodafinila é o enantiômero R purificado; os dois enantiômeros agem de forma semelhante, então a diferença é farmacocinética, não um mecanismo diferente.
Mesma meia-vida, curva diferente. Os dois medicamentos têm meia-vida terminal de aproximadamente 13–15 h, mas, sem a forma S de eliminação rápida, a armodafinila mantém níveis mais altos no fim do dia e dá cerca de 70% mais exposição no estado de equilíbrio do que a mesma dose em miligramas de modafinila.
Benefício modesto e comprovado em três distúrbios do sono. Metanálises na AOS encontraram cerca de 2,6 pontos de melhora na escala de Epworth e 2,7 minutos a mais no teste de vigília em relação ao placebo; ela é aprovada apenas para sonolência por AOS, narcolepsia e transtorno por trabalho em turnos.
A erupção é o principal sinal de segurança. Erupção grave, SJS/NET e DRESS são raras, mas podem ser fatais e não podem ser previstas; a bula manda suspender ao primeiro sinal de erupção.
Interações reais. A indução da CYP3A4 pode fazer os contraceptivos hormonais falharem durante o uso e por um mês depois; a inibição da CYP2C19 eleva os níveis de medicamentos como omeprazol e diazepam.
Controlada e proibida no esporte. Está na Lista IV nos EUA e é proibida em competição pela WADA como isômero óptico da modafinila.

Fontes

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Food and Drug Administration. Drugs@FDA: Nuvigil (armodafinil), NDA 021875, aprovação original em 15 de junho de 2007. FDA.
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Armodafinila