O danazol é um esteroide sintético oral derivado da etisterona (17α-etiniltestosterona). É um andrógeno fraco que também suprime os hormônios hipofisários LH e FSH. A FDA (agência reguladora dos EUA) o aprovou em 1976 como Danocrine. Cápsulas genéricas ainda são vendidas nos EUA para dois usos que constam na bula: endometriose e prevenção de crises de angioedema hereditário (AEH).

Fora da bula, ele já foi estudado na trombocitopenia imune, na falência da medula óssea causada por telômeros curtos e no aumento das mamas em homens (ginecomastia). Embora às vezes seja agrupado com medicamentos de “controle de estrogênio”, o danazol não é um inibidor da aromatase nem um SERM. Ele reduz o estrogênio principalmente ao bloquear a produção hormonal dos ovários e não se liga ao receptor de estrogênio.

Esta página resume o que relatam a bula da FDA, os estudos clínicos e as diretrizes. Ela tem fins apenas educativos e não é aconselhamento médico.

Propriedade	Detalhe
Classe do medicamento	Esteroide sintético (derivado da etisterona); andrógeno fraco e antigonadotrófico
Marca / aprovação	Danocrine (Sanofi), NDA 017557, aprovado em 1976, hoje descontinuado; cápsulas genéricas continuam disponíveis
Via	Cápsula oral
Concentrações	50 mg, 100 mg, 200 mg
Doses da bula	Endometriose 200–800 mg/dia em 2 tomadas; AEH 200 mg 2–3 vezes ao dia, depois com redução gradual
Meia-vida (bula)	9,7 h após dose única de 400 mg em homens; 23,7 h após 6 meses de 200 mg três vezes ao dia
Efeito dos alimentos	Uma refeição rica em gordura aumenta a exposição cerca de 3–4 vezes
Receptor de estrogênio	Não se liga a ele
Situação nos EUA	Venda somente com receita; não consta como esteroide anabolizante da Lista III (Schedule III) no 21 CFR 1308.13
Situação na WADA	Proibido o tempo todo (S1.1 esteroides anabolizantes androgênicos)

O que é

A bula descreve o danazol como 17α-pregna-2,4-dien-20-yno[2,3-d]isoxazol-17-ol, fórmula C₂₂H₂₇NO₂, massa molecular 337,46 g/mol (bula da FDA; PubChem). Duas características estruturais o diferenciam da testosterona:

Característica	O que significa
Anel isoxazol fundido ao anel A	Um pequeno anel contendo nitrogênio e oxigênio fica onde a testosterona tem seu grupo 3-ceto.
Grupo 17α-etinil	Herdado da etisterona, o composto de origem. O danazol é tomado por via oral.

As primeiras descrições chamavam o danazol de “antigonadotrófico seletivo”. Uma revisão de 1981 sobre sua farmacologia argumentou que esse rótulo estava errado, porque o medicamento tem muitas ações distintas (Barbieri e Ryan, Am J Obstet Gynecol 1981). O danazol:

bloqueia o pico de LH e FSH do meio do ciclo;
liga-se aos receptores de andrógeno, progesterona e glicocorticoide, mas não aos receptores de estrogênio;
liga-se à globulina ligadora de hormônios sexuais (SHBG) e à globulina ligadora de corticosteroides;
inibe várias enzimas da produção de hormônios esteroides;
tem metabólitos hormonalmente ativos.

Efeito sobre a SHBG e a testosterona livre

O danazol reduz a SHBG, a proteína que transporta a testosterona no sangue, e também desloca a testosterona dela. Em 25 mulheres com endometriose que receberam 50–600 mg/dia por 6 meses, a queda da SHBG e o aumento da fração livre de testosterona foram dependentes da dose (Forbes et al., Clin Endocrinol 1986). A testosterona livre dobrou na primeira semana e depois se estabilizou 25–50% acima dos níveis pré-tratamento. A testosterona total caiu. Esse efeito sobre os andrógenos livres ajuda a explicar por que o danazol causa efeitos colaterais androgênicos, mesmo que sua própria atividade no receptor seja fraca.

Farmacocinética

Segundo a bula atual do genérico (bula da FDA), após uma dose única de 400 mg em 15 homens saudáveis:

Parâmetro	Média ± DP
Concentração máxima (Cmax)	69,6 ± 29,9 ng/mL
Tempo até o pico (Tmax)	2,47 ± 1,62 h
Exposição total (AUC)	601 ± 181 ng·h/mL
Meia-vida de eliminação	9,70 ± 3,29 h

Pontos principais da bula:

A meia-vida varia. Foi de 9,7 h após uma dose em homens, mas de 23,7 h após 6 meses de 200 mg três vezes ao dia em mulheres com endometriose. O estado de equilíbrio é atingido após cerca de 6 dias de dosagem duas vezes ao dia.
A absorção não aumenta na proporção da dose. Em mulheres em jejum, uma dose 4 vezes maior aumentou a exposição apenas 1,6 vez (2,5 vezes com alimentação).
Os alimentos fazem muita diferença. Uma refeição com mais de 30 g de gordura aumentou a exposição e os níveis de pico cerca de 3–4 vezes. Com refeições comuns, permaneceu uma diferença de 2–2,5 vezes entre a tomada com alimentos e em jejum.
Metabolismo. Os dois principais metabólitos urinários são o 2-hidroximetil danazol e a etisterona. Pelo menos outros dez produtos aparecem nas fezes.

O danazol também pode interferir em exames laboratoriais de testosterona, androstenediona e DHEA, e reduz a globulina ligadora de tiroxina e o T4 total sem alterar o TSH.

Uso médico aprovado

As bulas atuais dos genéricos nos EUA listam duas indicações (bula da FDA):

Indicação	Dose da bula
Endometriose moderada a grave ou com infertilidade	800 mg/dia divididos em 2 tomadas, depois com redução progressiva; 3–6 meses, até 9
Endometriose leve	200–400 mg/dia divididos em 2 tomadas
Angioedema hereditário (prevenção de crises)	200 mg 2–3 vezes ao dia, depois redução de 50% ou menos a cada 1–3 meses até a menor dose eficaz

Na endometriose, o tratamento começa durante a menstruação ou após um teste de gravidez negativo. A ovulação e as menstruações geralmente retornam 60–90 dias após a interrupção.

A bula mais antiga do Danocrine também incluía a doença fibrocística da mama com 100–400 mg/dia (bula do Danocrine, 2011). Essa bula observava que cerca de 50% das pacientes podem ter retorno dos sintomas em até um ano. Essa indicação não aparece nas bulas atuais dos genéricos.

O que a pesquisa mostra

Endometriose

Uma revisão Cochrane encontrou cinco estudos randomizados controlados por placebo (Selak et al., Cochrane 2007). O danazol, isoladamente ou após cirurgia, aliviou a dor da endometriose melhor que o placebo e melhorou os escores laparoscópicos. O benefício ainda estava presente seis meses após a interrupção. Os revisores concluíram que os efeitos colaterais androgênicos limitam seu uso.

Angioedema hereditário

O AEH é uma deficiência genética do inibidor de C1 esterase (C1-INH) que causa crises de inchaço, inclusive nas vias aéreas. O danazol aumenta a proteína que falta.

Em um estudo cruzado duplo-cego com 9 pacientes (Gelfand et al., NEJM 1976):

Medida	Placebo	Danazol
Ciclos de tratamento que terminaram em crise	44 de 47	1 de 46
Nível do inibidor de C1 esterase	—	Aumentou 3–4 vezes
Nível do complemento C4	—	Aumentou cerca de 15 vezes

As alterações bioquímicas começaram no dia 1, atingiram o pico em 1–2 semanas e caíram rapidamente após a interrupção.

Um levantamento de longo prazo com 118 pacientes alemães e dinamarqueses tratados por 2 meses a 30 anos constatou (Bork et al., Ann Allergy Asthma Immunol 2008):

111 de 118 pacientes responderam;
54 (45,8%) ficaram sem sintomas ou tiveram no máximo 1 crise por ano;
a frequência das crises caiu para 16,2% da taxa pré-tratamento;
efeitos adversos ocorreram em 93 de 118 e levaram 30 pacientes a interromper o uso.

Os efeitos adversos relatados incluíram ganho de peso, virilização, alterações menstruais, dor de cabeça, depressão e adenomas hepáticos. A diretriz WAO/EAACI de 2021 agora recomenda andrógenos como o danazol apenas como segunda linha na prevenção de longo prazo, por causa de seus efeitos adversos, interações medicamentosas e contraindicações (Maurer et al., WAO J 2022). Ela desaconselha doses de danazol acima de 200 mg/dia por longos períodos, o uso em crianças antes do fim da puberdade (estágio de Tanner V) e o uso para tratar uma crise já iniciada.

Trombocitopenia imune (fora da bula)

Na trombocitopenia imune (PTI), anticorpos destroem as plaquetas. Uma série de casos inicial tratou 22 pacientes, todos em uso de glicocorticoides e 15 após a retirada do baço (Ahn et al., NEJM 1983). Quinze se beneficiaram e 11 tiveram contagens de plaquetas normais sustentadas, com remissões de 2–13 meses.

Um estudo posterior de fase 2, randomizado e aberto, com 93 adultos com PTI resistente a corticoides ou recidivada comparou danazol 200 mg duas vezes ao dia por 16 semanas, com ou sem ácido all-trans-retinoico (ATRA) (Feng et al., Lancet Haematol 2017):

Braço	Resposta sustentada aos 12 meses
Danazol isolado	12 de 48 (25%)
Danazol + ATRA	28 de 45 (62%)

A razão de chances foi de 4,94 (IC 95% 2,03–12,02). Um paciente com danazol isolado teve lesão hepática de grau 3.

Doenças dos telômeros (fora da bula)

Defeitos hereditários no reparo dos telômeros causam falência da medula óssea, fibrose pulmonar e doença hepática. Um estudo de fase 1–2 dos NIH administrou danazol 800 mg/dia por 24 meses a 27 pacientes (Townsley et al., NEJM 2016). Ele foi interrompido antes do previsto porque o medicamento estava funcionando:

Desfecho	Resultado
Perda mais lenta de telômeros (desfecho primário, intenção de tratar)	12 de 27 (44%; IC 95% 26–64)
Ganho de telômeros aos 24 meses	11 de 12 avaliáveis; média de +386 pares de bases (IC 95% 178–593)
Resposta hematológica aos 3 meses	19 de 24 (79%)
Resposta hematológica aos 24 meses	10 de 12 (83%)

Os eventos adversos mais comuns foram elevação das enzimas hepáticas (41%), cãibras musculares (33%), edema (26%) e alterações lipídicas (26%). Foi um estudo de braço único, sem grupo placebo.

Ginecomastia (fora da bula)

As evidências sobre o danazol no aumento das mamas em homens se limitam a dois estudos pequenos:

Estudo randomizado. 55 homens com ginecomastia idiopática receberam danazol 200 mg duas vezes ao dia ou placebo por 3 meses (Jones et al., Ann R Coll Surg Engl 1990). O danazol melhorou a sensibilidade e o tamanho mamário medido mais que o placebo. A cirurgia ainda foi planejada para 27% do grupo do danazol vs 50% do grupo placebo. Ganho de peso significativo ocorreu apenas com o danazol.
Comparação retrospectiva. Em uma clínica de mama de Hong Kong, houve resolução completa em 8 de 20 homens (40%) com danazol 400 mg/dia vs 18 de 23 (78%) com tamoxifeno 20 mg/dia (Ting et al., Am Surg 2000). Recidivas ocorreram apenas no grupo do tamoxifeno (5 homens).

Nenhum dos dois estudos foi grande ou longo. Para saber mais sobre a principal alternativa, veja tamoxifeno.

Desempenho atlético

Não encontramos estudos controlados em humanos sobre o efeito do danazol em músculo, força ou resistência. A bula observa que o danazol pode aumentar a contagem de glóbulos vermelhos e causar policitemia reversível (excesso de glóbulos vermelhos), mas isso não foi estudado como efeito sobre o desempenho.

Efeitos colaterais e riscos

A bula atual não tem advertência em destaque (boxed warning), mas sua seção de advertências é séria (bula da FDA).

Gravidez

O danazol é contraindicado na gravidez. A exposição no útero já causou masculinização de fetos femininos, incluindo aumento do clitóris, fusão dos lábios vaginais e genitália ambígua. A bula recomenda um teste de gravidez sensível antes do início e contracepção não hormonal durante o tratamento.

Coágulos e AVC

A bula relata eventos trombóticos, incluindo trombose do seio sagital (um coágulo em uma grande veia do cérebro) e AVC (acidente vascular cerebral) com risco de morte ou fatal. Doença tromboembólica ativa ou prévia é uma contraindicação. Em 17 pacientes com AEH em uso de danazol por pelo menos 2 anos, os marcadores de ativação da coagulação foram mais altos do que em controles pareados: fragmentos de protrombina 286 vs 164 pmol/L (p = 0,002) (Birjmohun et al., Clin Ther 2008).

Fígado

O danazol está associado a vários tipos de dano hepático:

Elevação de enzimas e icterícia, relatadas com 400 mg/dia ou mais e geralmente reversíveis.
Peliose hepática (cistos cheios de sangue) e adenomas hepáticos benignos com o uso prolongado. Ambos podem permanecer silenciosos até sangrarem para dentro do abdome.
Lesões graves raras: icterícia colestática, insuficiência hepática e, após uso prolongado, tumores hepáticos malignos.

Relatos de caso descrevem carcinoma hepatocelular em pessoas que tomavam danazol para AEH, inclusive em fígados sem cirrose (Berkel et al., Neth J Med 2014). Por outro lado, um acompanhamento de 5 anos de 46 pacientes com AEH em uso de danazol em dose baixa vs 46 que não o usavam não encontrou diferença clinicamente relevante nos exames hepáticos nem tumores na ultrassonografia (Farkas et al., Eur J Clin Pharmacol 2010). A dose e a duração parecem importar, e a bula pede exames hepáticos periódicos.

Hipertensão intracraniana

O danazol já foi associado à hipertensão intracraniana benigna (pseudotumor cerebral), um aumento da pressão ao redor do cérebro. Os primeiros sinais incluem dor de cabeça, náusea, vômitos, distúrbios visuais e inchaço do disco óptico. A bula orienta suspender o medicamento se eles aparecerem.

Lipídios

A bula alerta que o HDL (colesterol “bom”) pode cair e o LDL pode subir, às vezes de forma acentuada. Em um estudo cruzado randomizado com 15 homens saudáveis, 200 mg/dia por 4 semanas reduziram o HDL em 23% e a apolipoproteína A-I em 21% (Birjmohun et al., Clin Ther 2008). No mesmo artigo, pacientes com AEH em uso prolongado de cerca de 170 mg/dia não diferiram dos controles quanto ao HDL ou à espessura da parede da carótida.

Efeitos androgênicos e outros

Segundo a bula:

Androgênicos: ganho de peso, acne, pele oleosa, hirsutismo leve, queda de cabelo e alterações na voz. O engrossamento da voz pode persistir após a interrupção. O aumento do clitóris é raro.
Efeitos de estrogênio baixo: ondas de calor, sudorese, secura vaginal e redução do tamanho das mamas.
Menstruais: escape (spotting), ciclos irregulares e amenorreia; amenorreia prolongada após a interrupção foi relatada ocasionalmente.
Homens: uma redução moderada da produção de espermatozoides; o uso prolongado pode afetar o volume do sêmen, a contagem e a motilidade dos espermatozoides.
Metabólicos: resistência à insulina, retenção de líquidos e aumento da pressão arterial.

Interações

A bula lista estas interações:

Medicamento	Efeito com o danazol
Varfarina	Prolongamento do tempo de protrombina
Carbamazepina	Níveis mais altos de carbamazepina
Ciclosporina, tacrolimo	Níveis mais altos e maior toxicidade renal
Sinvastatina, atorvastatina, lovastatina	Maior risco de miopatia e rabdomiólise
Insulina e outros medicamentos para diabetes	Resistência à insulina; maior necessidade de insulina
Análogos da vitamina D (hipoparatireoidismo)	Aumento mais forte do cálcio

Quem não deve tomar

Contraindicações da bula:

gravidez ou amamentação;
sangramento genital anormal sem diagnóstico;
comprometimento acentuado da função hepática, renal ou cardíaca;
porfiria;
tumores dependentes de andrógenos;
trombose ou doença tromboembólica ativa ou prévia;
hipersensibilidade ao danazol.

Situação legal e uso fora da medicina

Nos EUA, o danazol é um medicamento de venda sob prescrição. Ele não está entre os esteroides anabolizantes listados na Lista III (Schedule III) da DEA (agência antidrogas dos EUA) (21 CFR 1308.13). A marca Danocrine consta como descontinuada, enquanto cápsulas genéricas de vários fabricantes continuam aprovadas (Drugs@FDA, NDA 017557).

No esporte, a Agência Mundial Antidopagem (WADA) inclui o danazol entre os esteroides anabolizantes androgênicos da classe S1.1. Ele é proibido o tempo todo, dentro e fora de competição (WADA 2026 Prohibited List).

Pontos principais

Um andrógeno fraco com muitas ações. O danazol suprime o LH e o FSH, bloqueia a produção hormonal dos ovários, liga-se aos receptores de andrógeno e de progesterona e aumenta a testosterona livre ao reduzir a SHBG.
Não é um bloqueador de estrogênio no sentido habitual. Ele não se liga ao receptor de estrogênio e não é um inibidor da aromatase. Reduz o estrogênio principalmente ao suprimir os ovários.
Restam dois usos aprovados. Endometriose (até 800 mg/dia) e prevenção do AEH (começando com 200 mg 2–3 vezes ao dia). As diretrizes agora o classificam como segunda linha no AEH.
Dados interessantes fora da bula. Estudos pequenos mostram benefício na PTI e na falência medular relacionada aos telômeros. As evidências na ginecomastia se limitam a um pequeno estudo randomizado controlado e a um estudo retrospectivo.
Riscos graves. É contraindicado na gravidez e traz advertências sobre coágulos e AVC, tumores hepáticos e peliose, hipertensão intracraniana e HDL mais baixo.
Proibido no esporte. A WADA o proíbe o tempo todo como esteroide anabolizante.

Fontes

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Sanofi-Aventis U.S. Danocrine (danazol capsules, USP) prescribing information, NDA 017557, 2011. FDA; Drugs@FDA, NDA 017557.
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Danazol