Il danazolo è uno steroide sintetico orale derivato dall’etisterone (17α-etiniltestosterone). È un androgeno debole che sopprime anche gli ormoni ipofisari LH e FSH. L’FDA (l’agenzia statunitense per i farmaci) lo ha approvato nel 1976 come Danocrine. Negli USA si vendono ancora capsule generiche per due usi indicati in etichetta: l’endometriosi e la prevenzione degli attacchi di angioedema ereditario (HAE).

Fuori indicazione è stato studiato nella trombocitopenia immune, nell’insufficienza midollare causata da telomeri corti e nell’ingrossamento del seno maschile (ginecomastia). Pur essendo a volte raggruppato tra i farmaci per il «controllo degli estrogeni», il danazolo non è un inibitore dell’aromatasi né un SERM. Abbassa gli estrogeni soprattutto bloccando la produzione ormonale delle ovaie e non si lega al recettore degli estrogeni.

Questa pagina riassume ciò che riportano la scheda tecnica dell’FDA, gli studi clinici e le linee guida. Ha scopo esclusivamente informativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà	Dettaglio
Classe di farmaci	Steroide sintetico (derivato dell’etisterone); androgeno debole e antigonadotropo
Marca / approvazione	Danocrine (Sanofi), NDA 017557, approvato nel 1976, ora fuori produzione; restano le capsule generiche
Via di somministrazione	Capsula orale
Dosaggi disponibili	50 mg, 100 mg, 200 mg
Dosi indicate in etichetta	Endometriosi 200–800 mg/giorno in 2 dosi; HAE 200 mg 2–3 volte al giorno, poi ridotta gradualmente
Emivita (scheda tecnica)	9,7 h dopo una singola dose da 400 mg negli uomini; 23,7 h dopo 6 mesi di 200 mg tre volte al giorno
Effetto del cibo	Un pasto ricco di grassi aumenta l’esposizione di circa 3–4 volte
Recettore degli estrogeni	Non si lega
Stato negli USA	Solo su prescrizione; non indicato come steroide anabolizzante della tabella III (Schedule III) nel 21 CFR 1308.13
Stato WADA	Proibito in ogni momento (S1.1 steroidi anabolizzanti androgeni)

Che cos’è

La scheda tecnica descrive il danazolo come 17α-pregna-2,4-dien-20-yno[2,3-d]isoxazol-17-ol, formula C₂₂H₂₇NO₂, peso molecolare 337,46 g/mol (scheda tecnica FDA; PubChem). Due caratteristiche strutturali lo distinguono dal testosterone:

Caratteristica	Che cosa significa
Anello isossazolico fuso all’anello A	Un piccolo anello contenente azoto e ossigeno si trova dove il testosterone ha il suo gruppo 3-chetonico.
Gruppo 17α-etinile	Ereditato dall’etisterone, il composto di origine. Il danazolo si assume per bocca.

Le prime descrizioni definivano il danazolo una «antigonadotropina selettiva». Una revisione del 1981 sulla sua farmacologia sosteneva che questa etichetta fosse sbagliata, perché il farmaco ha molte azioni distinte (Barbieri e Ryan, Am J Obstet Gynecol 1981). Il danazolo:

blocca il picco di LH e FSH di metà ciclo;
si lega ai recettori degli androgeni, del progesterone e dei glucocorticoidi, ma non a quelli degli estrogeni;
si lega alla globulina legante gli ormoni sessuali (SHBG) e alla globulina legante i corticosteroidi;
inibisce diversi enzimi della produzione degli ormoni steroidei;
ha metaboliti ormonalmente attivi.

Effetto su SHBG e testosterone libero

Il danazolo abbassa la SHBG, la proteina che trasporta il testosterone nel sangue, e inoltre lo sposta dal legame con essa. In 25 donne con endometriosi trattate con 50–600 mg/giorno per 6 mesi, il calo della SHBG e l’aumento della quota libera di testosterone erano correlati alla dose (Forbes et al., Clin Endocrinol 1986). Il testosterone libero è raddoppiato nella prima settimana, poi si è stabilizzato al 25–50% sopra i livelli precedenti al trattamento. Il testosterone totale è diminuito. Questo effetto sugli androgeni liberi aiuta a spiegare perché il danazolo causi effetti collaterali androgenici pur avendo una debole attività recettoriale propria.

Farmacocinetica

Dalla scheda tecnica del generico attuale (scheda tecnica FDA), dopo una singola dose da 400 mg in 15 uomini sani:

Parametro	Media ± DS
Concentrazione di picco (Cmax)	69,6 ± 29,9 ng/mL
Tempo al picco (Tmax)	2,47 ± 1,62 h
Esposizione totale (AUC)	601 ± 181 ng·h/mL
Emivita di eliminazione	9,70 ± 3,29 h

Punti principali dalla scheda tecnica:

L’emivita varia. Era di 9,7 h dopo una dose negli uomini, ma di 23,7 h dopo 6 mesi di 200 mg tre volte al giorno in donne con endometriosi. Lo stato stazionario (steady state) si raggiunge dopo circa 6 giorni di somministrazione due volte al giorno.
L’assorbimento non è proporzionale alla dose. Nelle donne a digiuno, una dose 4 volte più alta ha aumentato l’esposizione solo di 1,6 volte (2,5 volte a stomaco pieno).
Il cibo conta molto. Un pasto con più di 30 g di grassi ha aumentato l’esposizione e i picchi di circa 3–4 volte. Con pasti ordinari, è rimasta una differenza di 2–2,5 volte tra somministrazione a stomaco pieno e a digiuno.
Metabolismo. I due principali metaboliti urinari sono il 2-idrossimetil danazolo e l’etisterone. Almeno altri dieci prodotti compaiono nelle feci.

Il danazolo può inoltre interferire con gli esami di laboratorio per testosterone, androstenedione e DHEA, e abbassa la globulina legante la tiroxina e la T4 totale senza modificare il TSH.

Uso medico approvato

Le attuali schede tecniche statunitensi dei generici elencano due indicazioni (scheda tecnica FDA):

Indicazione	Dose indicata in etichetta
Endometriosi, moderata o grave o con infertilità	800 mg/giorno in 2 dosi suddivise, poi ridotta gradualmente; 3–6 mesi, fino a 9
Endometriosi, lieve	200–400 mg/giorno in 2 dosi suddivise
Angioedema ereditario (prevenzione degli attacchi)	200 mg 2–3 volte al giorno, poi ridotta del 50% o meno ogni 1–3 mesi fino alla dose efficace più bassa

Per l’endometriosi, la terapia inizia durante la mestruazione o dopo un test di gravidanza negativo. L’ovulazione e il ciclo di solito tornano 60–90 giorni dopo l’interruzione.

La vecchia scheda tecnica di Danocrine elencava anche la malattia fibrocistica della mammella a 100–400 mg/giorno (scheda tecnica Danocrine, 2011). Quella scheda precisava che circa il 50% dei pazienti può avere una ripresa dei sintomi entro un anno. Questa indicazione non compare nelle attuali schede tecniche dei generici.

Cosa mostra la ricerca

Endometriosi

Una revisione Cochrane ha individuato cinque studi randomizzati controllati con placebo (Selak et al., Cochrane 2007). Il danazolo, da solo o dopo un intervento chirurgico, ha alleviato il dolore dell’endometriosi meglio del placebo e ha migliorato i punteggi laparoscopici. Il beneficio era ancora presente sei mesi dopo l’interruzione. Gli autori della revisione hanno concluso che gli effetti collaterali androgenici ne limitano l’uso.

Angioedema ereditario

L’HAE è un deficit genetico dell’inibitore dell’esterasi C1 (C1-INH) che provoca attacchi di gonfiore, anche alle vie aeree. Il danazolo aumenta la proteina mancante.

In uno studio crossover in doppio cieco su 9 pazienti (Gelfand et al., NEJM 1976):

Misura	Placebo	Danazolo
Cicli conclusi con un attacco	44 su 47	1 su 46
Livello di inibitore dell’esterasi C1	—	Aumentato di 3–4 volte
Livello di complemento C4	—	Aumentato di circa 15 volte

Le variazioni biochimiche sono iniziate il giorno 1, hanno raggiunto il picco entro 1–2 settimane e sono calate rapidamente dopo l’interruzione.

Un’indagine a lungo termine su 118 pazienti tedeschi e danesi trattati da 2 mesi a 30 anni ha rilevato (Bork et al., Ann Allergy Asthma Immunol 2008):

111 pazienti su 118 hanno risposto;
54 (45,8%) sono diventati asintomatici o hanno avuto al massimo 1 attacco all’anno;
la frequenza degli attacchi è scesa al 16,2% di quella precedente al trattamento;
effetti avversi si sono verificati in 93 su 118 e hanno portato 30 pazienti a interrompere.

Tra gli effetti avversi riportati figuravano aumento di peso, virilizzazione, alterazioni mestruali, mal di testa, depressione e adenomi epatici. La linea guida WAO/EAACI del 2021 raccomanda ora gli androgeni come il danazolo solo come seconda scelta per la prevenzione a lungo termine, a causa dei loro effetti avversi, delle interazioni farmacologiche e delle controindicazioni (Maurer et al., WAO J 2022). Sconsiglia dosi di danazolo superiori a 200 mg/giorno per periodi prolungati, l’uso nei bambini prima della pubertà completa (stadio di Tanner V) e l’uso per trattare un attacco già iniziato.

Trombocitopenia immune (off label)

Nella trombocitopenia immune (ITP), gli anticorpi distruggono le piastrine. Una prima serie di casi ha trattato 22 pazienti, tutti in terapia con glucocorticoidi e 15 dopo asportazione della milza (Ahn et al., NEJM 1983). Quindici hanno avuto un beneficio e 11 hanno mantenuto una conta piastrinica normale in modo duraturo, con remissioni della durata di 2–13 mesi.

Un successivo studio di fase 2 randomizzato in aperto su 93 adulti con ITP resistente agli steroidi o recidivante ha confrontato danazolo 200 mg due volte al giorno per 16 settimane con o senza acido all-trans retinoico (ATRA) (Feng et al., Lancet Haematol 2017):

Braccio	Risposta sostenuta a 12 mesi
Solo danazolo	12 su 48 (25%)
Danazolo + ATRA	28 su 45 (62%)

L’odds ratio era 4,94 (IC 95% 2,03–12,02). Un paziente trattato con solo danazolo ha avuto un danno epatico di grado 3.

Malattie dei telomeri (off label)

Difetti ereditari nella riparazione dei telomeri causano insufficienza midollare, fibrosi polmonare e malattie del fegato. Uno studio NIH di fase 1–2 ha somministrato danazolo 800 mg/giorno per 24 mesi a 27 pazienti (Townsley et al., NEJM 2016). È stato interrotto in anticipo perché il farmaco funzionava:

Esito	Risultato
Rallentamento della perdita di telomeri (endpoint primario, intention to treat)	12 su 27 (44%; IC 95% 26–64)
Aumento dei telomeri a 24 mesi	11 su 12 valutabili; media +386 paia di basi (IC 95% 178–593)
Risposta dell’emocromo a 3 mesi	19 su 24 (79%)
Risposta dell’emocromo a 24 mesi	10 su 12 (83%)

Gli eventi avversi più comuni sono stati l’aumento degli enzimi epatici (41%), i crampi muscolari (33%), l’edema (26%) e le alterazioni dei lipidi (26%). Era uno studio a braccio singolo, senza gruppo placebo.

Ginecomastia (off label)

Le prove sul danazolo nell’ingrossamento del seno maschile si limitano a due piccoli studi:

Studio randomizzato. 55 uomini con ginecomastia idiopatica hanno ricevuto danazolo 200 mg due volte al giorno o placebo per 3 mesi (Jones et al., Ann R Coll Surg Engl 1990). Il danazolo ha migliorato la dolorabilità e le dimensioni misurate del seno più del placebo. L’intervento chirurgico era comunque previsto per il 27% del gruppo danazolo contro il 50% del gruppo placebo. Un aumento di peso significativo si è verificato solo con il danazolo.
Confronto retrospettivo. In una clinica senologica di Hong Kong, la risoluzione completa si è verificata in 8 uomini su 20 (40%) con danazolo 400 mg/giorno contro 18 su 23 (78%) con tamoxifene 20 mg/giorno (Ting et al., Am Surg 2000). La recidiva si è verificata solo nel gruppo tamoxifene (5 uomini).

Nessuno dei due studi era ampio o di lunga durata. Per un contesto sulla principale alternativa, vedi tamoxifene.

Prestazioni atletiche

Non abbiamo trovato studi controllati sull’uomo sul danazolo riguardo a muscoli, forza o resistenza. La scheda tecnica osserva che il danazolo può aumentare la conta dei globuli rossi e causare una policitemia reversibile (troppi globuli rossi), ma questo non è stato studiato come effetto sulle prestazioni.

Effetti collaterali e rischi

L’attuale scheda tecnica non riporta alcuna boxed warning, ma la sua sezione sulle avvertenze è seria (scheda tecnica FDA).

Gravidanza

Il danazolo è controindicato in gravidanza. L’esposizione nell’utero ha causato la mascolinizzazione di feti femmine, con ingrossamento del clitoride, fusione delle labbra e genitali ambigui. La scheda tecnica raccomanda un test di gravidanza sensibile prima di iniziare e una contraccezione non ormonale durante il trattamento.

Coaguli di sangue e ictus

La scheda tecnica riporta eventi trombotici, tra cui la trombosi del seno sagittale (un coagulo in una grande vena del cervello) e ictus pericolosi per la vita o fatali. La malattia tromboembolica in atto o pregressa è una controindicazione. In 17 pazienti con HAE in trattamento con danazolo da almeno 2 anni, i marcatori di attivazione della coagulazione erano più alti rispetto ai controlli appaiati: frammenti di protrombina 286 contro 164 pmol/L (p = 0,002) (Birjmohun et al., Clin Ther 2008).

Fegato

Il danazolo è associato a diversi tipi di danno epatico:

Aumenti degli enzimi e ittero, segnalati a 400 mg/giorno o più e di solito reversibili.
Peliosi epatica (cisti ripiene di sangue) e adenomi epatici benigni con l’uso a lungo termine. Entrambi possono restare silenti fino a quando sanguinano nell’addome.
Danno grave raro: ittero colestatico, insufficienza epatica e, dopo uso a lungo termine, tumori maligni del fegato.

Alcuni case report descrivono il carcinoma epatocellulare in persone che assumevano danazolo per l’HAE, anche in fegati senza cirrosi (Berkel et al., Neth J Med 2014). D’altra parte, un follow-up di 5 anni su 46 pazienti con HAE in trattamento con danazolo a basso dosaggio contro 46 che non lo assumevano non ha trovato alcuna differenza clinicamente rilevante negli esami epatici né tumori all’ecografia (Farkas et al., Eur J Clin Pharmacol 2010). Dose e durata sembrano contare, e la scheda tecnica richiede esami epatici periodici.

Ipertensione intracranica

Il danazolo è stato associato a ipertensione intracranica benigna (pseudotumor cerebri), un aumento della pressione intorno al cervello. I primi segni comprendono mal di testa, nausea, vomito, disturbi visivi e rigonfiamento del disco ottico. La scheda tecnica indica di sospendere il farmaco se compaiono.

Lipidi

La scheda tecnica avverte che l’HDL (il colesterolo «buono») può diminuire e l’LDL può aumentare, a volte in modo marcato. In uno studio crossover randomizzato su 15 uomini sani, 200 mg/giorno per 4 settimane hanno abbassato l’HDL del 23% e l’apolipoproteina A-I del 21% (Birjmohun et al., Clin Ther 2008). Nello stesso lavoro, i pazienti con HAE in trattamento a lungo termine con circa 170 mg/giorno non differivano dai controlli per HDL o spessore della parete carotidea.

Effetti androgenici e altri

Dalla scheda tecnica:

Androgenici: aumento di peso, acne, pelle grassa, lieve irsutismo, perdita di capelli e cambiamenti della voce. L’abbassamento della voce può persistere dopo l’interruzione. L’ingrossamento del clitoride è raro.
Effetti da bassi estrogeni: vampate, sudorazione, secchezza vaginale e riduzione del seno.
Mestruali: spotting, cicli irregolari e amenorrea; è stata occasionalmente segnalata un’amenorrea prolungata dopo l’interruzione.
Uomini: un modesto calo della produzione di spermatozoi; l’uso a lungo termine può influire su volume del seme, conta e motilità degli spermatozoi.
Metabolici: insulinoresistenza, ritenzione di liquidi e aumento della pressione arteriosa.

Interazioni

La scheda tecnica elenca queste interazioni:

Farmaco	Effetto con il danazolo
Warfarin	Tempo di protrombina prolungato
Carbamazepina	Livelli più alti di carbamazepina
Ciclosporina, tacrolimus	Livelli più alti e maggiore tossicità renale
Simvastatina, atorvastatina, lovastatina	Maggior rischio di miopatia e rabdomiolisi
Insulina e altri farmaci per il diabete	Insulinoresistenza; maggior fabbisogno di insulina
Analoghi della vitamina D (ipoparatiroidismo)	Aumento più marcato del calcio

Chi non dovrebbe assumerlo

Controindicazioni indicate in etichetta:

gravidanza o allattamento;
sanguinamento genitale anomalo non diagnosticato;
funzione epatica, renale o cardiaca marcatamente compromessa;
porfiria;
tumori androgeno-dipendenti;
trombosi o malattia tromboembolica in atto o pregressa;
ipersensibilità al danazolo.

Stato legale e uso al di fuori della medicina

Negli USA il danazolo è un farmaco soggetto a prescrizione. Non rientra tra gli steroidi anabolizzanti indicati nell’elenco della tabella III (Schedule III) della DEA (l’agenzia antidroga statunitense) (21 CFR 1308.13). Il marchio Danocrine risulta fuori produzione, mentre le capsule generiche di diversi produttori restano approvate (Drugs@FDA, NDA 017557).

Nello sport, la WADA include il danazolo tra gli steroidi anabolizzanti androgeni della classe S1.1. È proibito in ogni momento, in e fuori competizione (Lista delle sostanze e metodi proibiti WADA 2026).

Punti chiave

Un androgeno debole con molte azioni. Il danazolo sopprime LH e FSH, blocca la produzione ormonale delle ovaie, si lega ai recettori degli androgeni e del progesterone e aumenta il testosterone libero abbassando la SHBG.
Non è un bloccante degli estrogeni nel senso usuale. Non si lega al recettore degli estrogeni e non è un inibitore dell’aromatasi. Abbassa gli estrogeni soprattutto sopprimendo le ovaie.
Restano due usi indicati in etichetta. Endometriosi (fino a 800 mg/giorno) e prevenzione dell’HAE (a partire da 200 mg 2–3 volte al giorno). Le linee guida lo collocano ora come seconda scelta per l’HAE.
Dati interessanti fuori indicazione. Piccoli studi mostrano benefici nell’ITP e nell’insufficienza midollare legata ai telomeri. Le prove nella ginecomastia si limitano a un piccolo RCT e a uno studio retrospettivo.
Rischi gravi. È controindicato in gravidanza e porta avvertenze per coaguli e ictus, tumori e peliosi del fegato, ipertensione intracranica e HDL più basso.
Vietato nello sport. La WADA lo proibisce in ogni momento come steroide anabolizzante.

Fonti

Teva Pharmaceuticals USA. Danazol capsules, USP, prescribing information. Rev. 10/2022. DailyMed.
Sanofi-Aventis U.S. Danocrine (danazol capsules, USP) prescribing information, NDA 017557, 2011. FDA; Drugs@FDA, NDA 017557.
National Center for Biotechnology Information. Danazol, PubChem CID 28417. PubChem.
Barbieri RL, Ryan KJ. Danazol: endocrine pharmacology and therapeutic applications. Am J Obstet Gynecol. 1981;141(4):453–463. PubMed.
Forbes KL, Dowsett M, Rose GL, Mudge JE, Jeffcoate SL. Dosage-related effects of danazol on sex hormone binding globulin and free and total androgen levels. Clin Endocrinol (Oxf). 1986;25(5):597–605. PubMed.
Selak V, Farquhar C, Prentice A, Singla A. Danazol for pelvic pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev. 2007;(4):CD000068. PubMed.
Gelfand JA, Sherins RJ, Alling DW, Frank MM. Treatment of hereditary angioedema with danazol. Reversal of clinical and biochemical abnormalities. N Engl J Med. 1976;295(26):1444–1448. PubMed.
Bork K, Bygum A, Hardt J. Benefits and risks of danazol in hereditary angioedema: a long-term survey of 118 patients. Ann Allergy Asthma Immunol. 2008;100(2):153–161. PubMed.
Maurer M, Magerl M, Betschel S, et al. The international WAO/EAACI guideline for the management of hereditary angioedema - The 2021 revision and update. World Allergy Organ J. 2022;15(3):100627. PMC.
Ahn YS, Harrington WJ, Simon SR, et al. Danazol for the treatment of idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med. 1983;308(23):1396–1399. PubMed.
Feng FE, Feng R, Wang M, et al. Oral all-trans retinoic acid plus danazol versus danazol as second-line treatment in adults with primary immune thrombocytopenia: a multicentre, randomised, open-label, phase 2 trial. Lancet Haematol. 2017;4(10):e487–e496. PubMed.
Townsley DM, Dumitriu B, Liu D, et al. Danazol treatment for telomere diseases. N Engl J Med. 2016;374(20):1922–1931. PubMed.
Jones DJ, Holt SD, Surtees P, et al. A comparison of danazol and placebo in the treatment of adult idiopathic gynaecomastia: results of a prospective study in 55 patients. Ann R Coll Surg Engl. 1990;72(5):296–298. PubMed.
Ting AC, Chow LW, Leung YF. Comparison of tamoxifen with danazol in the management of idiopathic gynecomastia. Am Surg. 2000;66(1):38–40. PubMed.
Birjmohun RS, Hovingh GK, Stroes ES, et al. Effects of short-term and long-term danazol treatment on lipoproteins, coagulation, and progression of atherosclerosis: two clinical trials in healthy volunteers and patients with hereditary angioedema. Clin Ther. 2008;30(12):2314–2323. PubMed.
Farkas H, Czaller I, Csuka D, et al. The effect of long-term danazol prophylaxis on liver function in hereditary angioedema-a longitudinal study. Eur J Clin Pharmacol. 2010;66(4):419–426. PubMed.
Berkel AE, Bouman DE, Schaafsma MR, Verhoef C, Klaase JM. Hepatocellular carcinoma after danazol treatment for hereditary angio-oedema. Neth J Med. 2014;72(7):380–382. PubMed.
World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. WADA 2026 Prohibited List.
US Drug Enforcement Administration. Schedules of controlled substances: Schedule III. 21 CFR 1308.13. 21 CFR 1308.13.

Danazolo