Orale Wirkstoffe

Danazol

Danazol ist ein orales synthetisches Steroid, das von Ethisteron (17α-Ethinyltestosteron) abgeleitet ist. Es ist ein schwaches Androgen, das zugleich die Hypophysenhormone LH und FSH unterdrückt. Die FDA (US-Arzneimittelbehörde) ließ es 1976 als Danocrine zu. Generische Kapseln werden in den USA weiterhin für zwei zugelassene Anwendungsgebiete verkauft: Endometriose und die Vorbeugung von Attacken des hereditären Angioödems (HAE).

Off-Label wurde es bei Immunthrombozytopenie, bei Knochenmarkversagen durch verkürzte Telomere und bei Brustvergrößerung bei Männern (Gynäkomastie) untersucht. Auch wenn Danazol manchmal zu den Mitteln zur „Östrogenkontrolle“ gezählt wird, ist es weder ein Aromatasehemmer noch ein SERM. Es senkt das Östrogen hauptsächlich, indem es die Hormonproduktion der Eierstöcke drosselt, und es bindet nicht an den Östrogenrezeptor.

Diese Seite fasst zusammen, was die FDA-Fachinformation, klinische Studien und Leitlinien berichten. Sie dient nur der Information und ist keine medizinische Beratung.

Eigenschaft Angabe
Wirkstoffklasse Synthetisches Steroid (Ethisteron-Derivat); schwaches Androgen und Antigonadotropin
Marke / Zulassung Danocrine (Sanofi), NDA 017557, zugelassen 1976, inzwischen vom Markt genommen; generische Kapseln sind weiter erhältlich
Anwendungsweg Kapsel zum Einnehmen
Wirkstärken 50 mg, 100 mg, 200 mg
Zugelassene Dosierungen Endometriose 200–800 mg/Tag in 2 Einzeldosen; HAE 200 mg 2- bis 3-mal täglich, danach ausschleichend reduziert
Halbwertszeit (laut Fachinformation) 9,7 h nach einer Einzeldosis von 400 mg bei Männern; 23,7 h nach 6 Monaten mit 200 mg dreimal täglich
Einfluss von Nahrung Eine fettreiche Mahlzeit erhöht die Exposition etwa um das 3- bis 4-Fache
Östrogenrezeptor Bindet nicht daran
Status in den USA Verschreibungspflichtig; nicht als anaboles Steroid der Schedule III (Anlage III des US-Betäubungsmittelrechts) in 21 CFR 1308.13 aufgeführt
WADA-Status Jederzeit verboten (S1.1 anabol-androgene Steroide)

Was es ist

Die Fachinformation beschreibt Danazol als 17α-pregna-2,4-dien-20-yno[2,3-d]isoxazol-17-ol, Summenformel C₂₂H₂₇NO₂, Molekülmasse 337,46 g/mol (FDA-Fachinformation; PubChem). Zwei Strukturmerkmale unterscheiden es von Testosteron:

Merkmal Was es bedeutet
Isoxazolring, an den A-Ring anelliert Ein kleiner Ring mit Stickstoff und Sauerstoff sitzt dort, wo Testosteron seine 3-Ketogruppe hat.
17α-Ethinylgruppe Von Ethisteron, der Ausgangsverbindung, übernommen. Danazol wird eingenommen.

Frühe Beschreibungen nannten Danazol ein „selektives Antigonadotropin“. Eine Übersichtsarbeit von 1981 zu seiner Pharmakologie hielt diese Bezeichnung für falsch, weil das Medikament viele voneinander unabhängige Wirkungen hat (Barbieri und Ryan, Am J Obstet Gynecol 1981). Danazol:

  • blockiert den LH- und FSH-Anstieg in der Zyklusmitte;
  • bindet an Androgen-, Progesteron- und Glukokortikoidrezeptoren, aber nicht an Östrogenrezeptoren;
  • bindet an sexualhormonbindendes Globulin (SHBG) und kortikosteroidbindendes Globulin;
  • hemmt mehrere Enzyme der Steroidhormonbildung;
  • hat hormonell aktive Metaboliten.

Wirkung auf SHBG und freies Testosteron

Danazol senkt SHBG, das Protein, das Testosteron im Blut transportiert, und verdrängt Testosteron zusätzlich daraus. Bei 25 Frauen mit Endometriose, die 6 Monate lang 50–600 mg/Tag erhielten, waren der Abfall des SHBG und der Anstieg des freien Testosteronanteils dosisabhängig (Forbes et al., Clin Endocrinol 1986). Das freie Testosteron verdoppelte sich in der ersten Woche und pendelte sich dann bei 25–50 % über dem Ausgangswert vor der Behandlung ein. Das Gesamttestosteron sank. Dieser Effekt auf die freien Androgene erklärt mit, warum Danazol androgene Nebenwirkungen verursacht, obwohl seine eigene Rezeptoraktivität schwach ist.

Pharmakokinetik

Laut der aktuellen Fachinformation des Generikums (FDA-Fachinformation) nach einer Einzeldosis von 400 mg bei 15 gesunden Männern:

Parameter Mittelwert ± SD
Spitzenkonzentration (Cmax) 69,6 ± 29,9 ng/mL
Zeit bis zur Spitzenkonzentration (Tmax) 2,47 ± 1,62 h
Gesamtexposition (AUC) 601 ± 181 ng·h/mL
Eliminationshalbwertszeit 9,70 ± 3,29 h

Wichtige Punkte aus der Fachinformation:

  • Die Halbwertszeit schwankt. Sie betrug 9,7 h nach einer Einzeldosis bei Männern, aber 23,7 h nach 6 Monaten mit 200 mg dreimal täglich bei Frauen mit Endometriose. Der Steady State wird nach etwa 6 Tagen zweimal täglicher Einnahme erreicht.
  • Die Aufnahme steigt nicht proportional zur Dosis. Bei nüchternen Frauen erhöhte eine 4-fach höhere Dosis die Exposition nur um das 1,6-Fache (nach Nahrungsaufnahme um das 2,5-Fache).
  • Nahrung spielt eine große Rolle. Eine Mahlzeit mit mehr als 30 g Fett erhöhte Exposition und Spitzenspiegel etwa um das 3- bis 4-Fache. Bei normalen Mahlzeiten blieb ein Unterschied um das 2- bis 2,5-Fache zwischen Einnahme mit und ohne Nahrung bestehen.
  • Stoffwechsel. Die beiden Hauptmetaboliten im Urin sind 2-Hydroxymethyl-Danazol und Ethisteron. Mindestens zehn weitere Abbauprodukte finden sich im Stuhl.

Danazol kann außerdem Labortests für Testosteron, Androstendion und DHEA stören, und es senkt das thyroxinbindende Globulin und das Gesamt-T4, ohne das TSH zu verändern.

Zugelassene medizinische Anwendung

Die aktuellen US-Fachinformationen der Generika nennen zwei Anwendungsgebiete (FDA-Fachinformation):

Anwendungsgebiet Zugelassene Dosis
Endometriose, mittelschwer bis schwer oder mit Unfruchtbarkeit 800 mg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen, danach herabtitriert; 3–6 Monate, bis zu 9
Endometriose, leicht 200–400 mg/Tag, aufgeteilt auf 2 Einzeldosen
Hereditäres Angioödem (Vorbeugung von Attacken) 200 mg 2- bis 3-mal täglich, danach alle 1–3 Monate um 50 % oder weniger bis zur niedrigsten wirksamen Dosis reduziert

Bei Endometriose beginnt die Therapie während der Menstruation oder nach einem negativen Schwangerschaftstest. Eisprung und Regelblutung setzen in der Regel 60–90 Tage nach dem Absetzen wieder ein.

Die ältere Danocrine-Fachinformation nannte außerdem die fibrozystische Mastopathie mit 100–400 mg/Tag (Danocrine-Fachinformation, 2011). Dort hieß es, dass bei etwa 50 % der Behandelten die Beschwerden innerhalb eines Jahres zurückkehren können. Dieses Anwendungsgebiet steht nicht in den aktuellen Fachinformationen der Generika.

Was die Forschung zeigt

Endometriose

Ein Cochrane-Review fand fünf placebokontrollierte randomisierte Studien (Selak et al., Cochrane 2007). Danazol, allein oder nach einer Operation, linderte Endometrioseschmerzen besser als Placebo und verbesserte die laparoskopischen Scores. Der Nutzen bestand noch sechs Monate nach dem Absetzen. Das Autorenteam kam zu dem Schluss, dass androgene Nebenwirkungen seinen Einsatz begrenzen.

Hereditäres Angioödem

HAE ist ein genetisch bedingter Mangel an C1-Esterase-Inhibitor (C1-INH), der Schwellungsattacken verursacht, auch in den Atemwegen. Danazol erhöht das fehlende Protein.

In einer doppelblinden Crossover-Studie mit 9 Betroffenen (Gelfand et al., NEJM 1976):

Messgröße Placebo Danazol
Behandlungsphasen, die mit einer Attacke endeten 44 von 47 1 von 46
C1-Esterase-Inhibitor-Spiegel — Stieg um das 3- bis 4-Fache
Komplement-C4-Spiegel — Stieg etwa um das 15-Fache

Die biochemischen Veränderungen begannen an Tag 1, erreichten innerhalb von 1–2 Wochen ihren Höhepunkt und gingen nach dem Absetzen rasch zurück.

Eine Langzeiterhebung bei 118 deutschen und dänischen Betroffenen, die zwischen 2 Monaten und 30 Jahren behandelt wurden, ergab (Bork et al., Ann Allergy Asthma Immunol 2008):

  • 111 von 118 Betroffenen sprachen an;
  • 54 (45,8 %) wurden beschwerdefrei oder hatten höchstens 1 Attacke pro Jahr;
  • die Attackenhäufigkeit sank auf 16,2 % der Rate vor der Behandlung;
  • unerwünschte Wirkungen traten bei 93 von 118 auf und führten bei 30 Betroffenen zum Abbruch.

Zu den berichteten unerwünschten Wirkungen gehörten Gewichtszunahme, Virilisierung, Menstruationsveränderungen, Kopfschmerzen, Depression und Leberadenome. Die WAO/EAACI-Leitlinie von 2021 empfiehlt Androgene wie Danazol inzwischen nur noch als Mittel der zweiten Wahl zur Langzeitprophylaxe, wegen ihrer unerwünschten Wirkungen, Wechselwirkungen und Gegenanzeigen (Maurer et al., WAO J 2022). Sie rät ab von Danazol-Dosen über 200 mg/Tag über längere Zeiträume, von der Anwendung bei Kindern vor Abschluss der Pubertät (Tanner-Stadium V) und von der Anwendung zur Behandlung einer bereits begonnenen Attacke.

Immunthrombozytopenie (Off-Label)

Bei der Immunthrombozytopenie (ITP) zerstören Antikörper die Blutplättchen. Eine frühe Fallserie behandelte 22 Betroffene, die alle Glukokortikoide erhielten und von denen 15 bereits splenektomiert waren (Ahn et al., NEJM 1983). Fünfzehn profitierten, und 11 hatten anhaltend normale Thrombozytenzahlen, mit Remissionen von 2–13 Monaten.

Eine spätere randomisierte, offene Phase-2-Studie mit 93 Erwachsenen mit steroidresistenter oder rezidivierter ITP verglich Danazol 200 mg zweimal täglich über 16 Wochen mit oder ohne All-trans-Retinsäure (ATRA) (Feng et al., Lancet Haematol 2017):

Studienarm Anhaltendes Ansprechen nach 12 Monaten
Danazol allein 12 von 48 (25 %)
Danazol + ATRA 28 von 45 (62 %)

Die Odds Ratio betrug 4,94 (95-%-KI 2,03–12,02). Eine Person unter Danazol allein hatte eine Leberschädigung Grad 3.

Telomererkrankungen (Off-Label)

Angeborene Defekte der Telomerreparatur verursachen Knochenmarkversagen, Lungenfibrose und Lebererkrankungen. In einer Phase-1–2-Studie der NIH erhielten 27 Betroffene 24 Monate lang Danazol 800 mg/Tag (Townsley et al., NEJM 2016). Sie wurde vorzeitig beendet, weil das Medikament wirkte:

Endpunkt Ergebnis
Langsamerer Telomerverlust (primärer Endpunkt, Intention-to-treat) 12 von 27 (44 %; 95-%-KI 26–64)
Telomerzuwachs nach 24 Monaten 11 von 12 auswertbaren; im Mittel +386 Basenpaare (95-%-KI 178–593)
Ansprechen des Blutbilds nach 3 Monaten 19 von 24 (79 %)
Ansprechen des Blutbilds nach 24 Monaten 10 von 12 (83 %)

Die häufigsten unerwünschten Ereignisse waren erhöhte Leberwerte (41 %), Muskelkrämpfe (33 %), Ödeme (26 %) und Fettstoffwechselstörungen (26 %). Es handelte sich um eine einarmige Studie ohne Placebogruppe.

Gynäkomastie (Off-Label)

Die Evidenz für Danazol bei Brustvergrößerung bei Männern beschränkt sich auf zwei kleine Studien:

  • Randomisierte Studie. 55 Männer mit idiopathischer Gynäkomastie erhielten 3 Monate lang Danazol 200 mg zweimal täglich oder Placebo (Jones et al., Ann R Coll Surg Engl 1990). Danazol verbesserte Druckempfindlichkeit und gemessene Brustgröße stärker als Placebo. Eine Operation war dennoch bei 27 % der Danazol-Gruppe gegenüber 50 % der Placebogruppe geplant. Eine deutliche Gewichtszunahme trat nur unter Danazol auf.
  • Retrospektiver Vergleich. In einer Brustklinik in Hongkong kam es bei 8 von 20 Männern (40 %) unter Danazol 400 mg/Tag zu einer vollständigen Rückbildung, gegenüber 18 von 23 (78 %) unter Tamoxifen 20 mg/Tag (Ting et al., Am Surg 2000). Rückfälle traten nur in der Tamoxifen-Gruppe auf (5 Männer).

Keine der beiden Studien war groß oder lang. Zur wichtigsten Alternative siehe Tamoxifen.

Sportliche Leistung

Wir haben keine kontrollierten Studien am Menschen zur Wirkung von Danazol auf Muskulatur, Kraft oder Ausdauer gefunden. Die Fachinformation weist darauf hin, dass Danazol die Zahl der roten Blutkörperchen erhöhen und eine reversible Polyzythämie (zu viele rote Blutkörperchen) verursachen kann, doch dies wurde nicht als Leistungseffekt untersucht.

Nebenwirkungen und Risiken

Die aktuelle Fachinformation enthält keine Boxed Warning (hervorgehobener Warnhinweis), ihr Abschnitt mit Warnhinweisen ist aber ernst zu nehmen (FDA-Fachinformation).

Schwangerschaft

Danazol ist in der Schwangerschaft kontraindiziert. Eine Exposition im Mutterleib hat zur Vermännlichung weiblicher Föten geführt, darunter Klitorisvergrößerung, Verschmelzung der Schamlippen und uneindeutiges Genitale. Die Fachinformation empfiehlt vor Behandlungsbeginn einen empfindlichen Schwangerschaftstest und während der Behandlung eine nicht hormonelle Verhütung.

Blutgerinnsel und Schlaganfall

Die Fachinformation berichtet über thrombotische Ereignisse, darunter Sinus-sagittalis-Thrombosen (ein Gerinnsel in einer großen Hirnvene) sowie lebensbedrohliche oder tödliche Schlaganfälle. Eine aktive oder frühere thromboembolische Erkrankung ist eine Gegenanzeige. Bei 17 HAE-Betroffenen, die mindestens 2 Jahre lang Danazol erhielten, waren Marker der Gerinnungsaktivierung höher als bei passenden Kontrollpersonen: Prothrombinfragmente 286 gegenüber 164 pmol/L (p = 0,002) (Birjmohun et al., Clin Ther 2008).

Leber

Danazol wird mit mehreren Arten von Leberschäden in Verbindung gebracht:

  • Anstieg der Leberenzyme und Gelbsucht, berichtet bei 400 mg/Tag oder mehr und meist reversibel.
  • Peliosis hepatis (blutgefüllte Zysten) und gutartige Leberadenome bei Langzeitanwendung. Beide können unbemerkt bleiben, bis sie in die Bauchhöhle bluten.
  • Seltene schwere Schäden: cholestatische Gelbsucht, Leberversagen und nach Langzeitanwendung bösartige Lebertumoren.

Fallberichte beschreiben hepatozelluläre Karzinome bei Menschen, die Danazol wegen HAE einnahmen, auch in Lebern ohne Zirrhose (Berkel et al., Neth J Med 2014). Andererseits fand eine 5-jährige Nachbeobachtung von 46 HAE-Betroffenen unter niedrig dosiertem Danazol im Vergleich zu 46 ohne Danazol keinen klinisch relevanten Unterschied bei den Leberwerten und keine Tumoren im Ultraschall (Farkas et al., Eur J Clin Pharmacol 2010). Dosis und Dauer scheinen eine Rolle zu spielen, und die Fachinformation fordert regelmäßige Leberwertkontrollen.

Intrakranielle Hypertension

Danazol wurde mit einer benignen intrakraniellen Hypertension (Pseudotumor cerebri) in Verbindung gebracht, einem Anstieg des Drucks im Schädelinneren. Frühe Anzeichen sind Kopfschmerzen, Übelkeit, Erbrechen, Sehstörungen und eine Schwellung der Sehnervenpapille. Laut Fachinformation soll das Medikament abgesetzt werden, wenn diese auftreten.

Blutfette

Die Fachinformation warnt, dass HDL („gutes“ Cholesterin) sinken und LDL steigen kann, mitunter deutlich. In einer randomisierten Crossover-Studie mit 15 gesunden Männern senkten 200 mg/Tag über 4 Wochen das HDL um 23 % und das Apolipoprotein A-I um 21 % (Birjmohun et al., Clin Ther 2008). In derselben Arbeit unterschieden sich HAE-Betroffene unter Langzeitbehandlung mit etwa 170 mg/Tag weder beim HDL noch bei der Wanddicke der Halsschlagader von den Kontrollpersonen.

Androgene und weitere Wirkungen

Laut Fachinformation:

  • Androgen: Gewichtszunahme, Akne, fettige Haut, leichter Hirsutismus, Haarausfall und Stimmveränderungen. Eine tiefere Stimme kann nach dem Absetzen bestehen bleiben. Eine Klitorisvergrößerung ist selten.
  • Folgen des niedrigen Östrogenspiegels: Hitzewallungen, Schwitzen, Scheidentrockenheit und kleinere Brüste.
  • Menstruation: Schmierblutungen, unregelmäßige Zyklen und Amenorrhö; gelegentlich wurde über eine anhaltende Amenorrhö nach dem Absetzen berichtet.
  • Männer: eine mäßige Abnahme der Spermienproduktion; eine Langzeitanwendung kann Ejakulatvolumen, Spermienzahl und Spermienbeweglichkeit beeinflussen.
  • Stoffwechsel: Insulinresistenz, Flüssigkeitseinlagerungen und erhöhter Blutdruck.

Wechselwirkungen

Die Fachinformation nennt diese Wechselwirkungen:

Arzneimittel Wirkung zusammen mit Danazol
Warfarin Verlängerte Prothrombinzeit
Carbamazepin Höhere Carbamazepinspiegel
Ciclosporin, Tacrolimus Höhere Spiegel und stärkere Nierentoxizität
Simvastatin, Atorvastatin, Lovastatin Höheres Risiko für Myopathie und Rhabdomyolyse
Insulin und andere Diabetesmedikamente Insulinresistenz; höherer Insulinbedarf
Vitamin-D-Analoga (Hypoparathyreoidismus) Stärkerer Kalziumanstieg

Wer es nicht einnehmen sollte

Gegenanzeigen laut Fachinformation:

  • Schwangerschaft oder Stillzeit;
  • ungeklärte abnorme Genitalblutungen;
  • deutlich eingeschränkte Leber-, Nieren- oder Herzfunktion;
  • Porphyrie;
  • androgenabhängige Tumoren;
  • aktive oder frühere Thrombose oder thromboembolische Erkrankung;
  • Überempfindlichkeit gegen Danazol.

Rechtsstatus und Anwendung außerhalb der Medizin

In den USA ist Danazol ein verschreibungspflichtiges Arzneimittel. Es gehört nicht zu den anabolen Steroiden, die in der Schedule-III-Liste der DEA (US-Drogenbekämpfungsbehörde) aufgeführt sind (21 CFR 1308.13). Die Marke Danocrine ist als vom Markt genommen gelistet, während generische Kapseln mehrerer Hersteller weiterhin zugelassen sind (Drugs@FDA, NDA 017557).

Im Sport führt die Welt-Anti-Doping-Agentur (WADA) Danazol unter den anabol-androgenen Steroiden der Klasse S1.1. Es ist jederzeit verboten, im und außerhalb des Wettkampfs (WADA 2026 Prohibited List).

Das Wichtigste in Kürze

  • Ein schwaches Androgen mit vielen Wirkungen. Danazol unterdrückt LH und FSH, blockiert die Hormonproduktion der Eierstöcke, bindet an Androgen- und Progesteronrezeptoren und erhöht das freie Testosteron, indem es SHBG senkt.
  • Kein Östrogenblocker im üblichen Sinn. Es bindet nicht an den Östrogenrezeptor und ist kein Aromatasehemmer. Es senkt das Östrogen hauptsächlich, indem es die Eierstöcke unterdrückt.
  • Zwei zugelassene Anwendungen bleiben. Endometriose (bis zu 800 mg/Tag) und HAE-Prophylaxe (beginnend mit 200 mg 2- bis 3-mal täglich). Leitlinien stufen es beim HAE inzwischen als Mittel der zweiten Wahl ein.
  • Interessante Off-Label-Daten. Kleine Studien zeigen einen Nutzen bei ITP und bei telomerbedingtem Knochenmarkversagen. Die Evidenz bei Gynäkomastie beschränkt sich auf eine kleine RCT und eine retrospektive Studie.
  • Ernste Risiken. Es ist in der Schwangerschaft kontraindiziert und trägt Warnhinweise zu Blutgerinnseln und Schlaganfall, Lebertumoren und Peliosis, intrakranieller Hypertension und niedrigerem HDL.
  • Im Sport verboten. Die WADA verbietet es jederzeit als anaboles Steroid.

Quellen

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