Dihexa (kod badawczy PNB-0408) to mały, chemicznie zmodyfikowany peptyd pochodzący od angiotensyny IV, fragmentu układu hormonalnego regulującego ciśnienie krwi. Badacze z Washington State University zaprojektowali go na początku lat 2010. jako możliwy lek na chorobę Alzheimera. U szczurów, jak zgłoszono, przenikał do mózgu, działał po podaniu doustnym i przywracał wyniki w testach pamięci (McCoy i wsp., JPET 2013).

Samego dihexa nigdy nie badano w zarejestrowanym badaniu klinicznym na ludziach. Praca, która ustalała, jak miał działać, została wycofana w 2025 roku po tym, jak dochodzenie uczelni wykazało sfałszowane lub zmyślone dane (zawiadomienie o wycofaniu JPET, 2025). Jedyne dane u ludzi pochodzą od fosgonimetonu, wstrzykiwanego „proleku”, który organizm przekształca w tę samą cząsteczkę. Fosgonimeton nie powiódł się w badaniu fazy 2/3 w chorobie Alzheimera (Porsteinsson i wsp., J Alzheimers Dis Rep 2025).

Ta strona podsumowuje to, co podają badania na zwierzętach, badania fosgonimetonu i organy regulacyjne. Ma charakter wyłącznie edukacyjny i nie jest poradą medyczną.

Właściwość	Szczegóły
Klasa	Analog angiotensyny IV; syntetyczny zmodyfikowany tripeptyd
Inne nazwy	PNB-0408; ATH-1001; N-hexanoic-Tyr-Ile-(6) aminohexanoic amide
Wzór / masa	C₂₇H₄₄N₄O₅, 504,7 g/mol (PubChem)
Proponowany mechanizm	Wzmacnia sygnalizację czynnika wzrostu hepatocytów (HGF) przez jego receptor MET; kluczowa praca o mechanizmie została wycofana
Zatwierdzenie	Niezatwierdzony do żadnego zastosowania medycznego; FDA nie zgłasza danych o ekspozycji u ludzi na octan dihexa
Dane u ludzi	Wyłącznie jako aktywny metabolit fosgonimetonu (ATH-1017), podawanego we wstrzyknięciach podskórnych
Okres półtrwania	≈12,7 dnia po podaniu dożylnym u szczurów (jedno badanie, 3 szczury); ≈1,5 h u ludzi jako metabolit fosgonimetonu
Status w USA	Niezatwierdzony przez FDA; niewymieniony w wykazie III (Schedule III); wcześniej w „kategorii 2” FDA dla sporządzania leków recepturowych (compounding) (istotne zagrożenia dla bezpieczeństwa)
WADA	Niewymieniony; niezatwierdzone substancje podlegają klasie S0, a S2.3 obejmuje HGF i modulatory czynników wzrostu

Czym jest

Angiotensyna IV to sześcioaminokwasowy fragment angiotensyny II. Wcześniejsze prace na zwierzętach sugerowały, że angiotensyna IV i jej analog norleucyna¹-angiotensyna IV (Nle¹-AngIV) poprawiały pamięć. Te peptydy rozkładały się w ciągu minut i nie mogły dotrzeć do mózgu, więc nie nadawały się na leki (McCoy i wsp., JPET 2013).

Grupa z Washington State zgłosiła, że aktywność Nle¹-AngIV mieści się w jego trzech pierwszych aminokwasach. Następnie zmieniła oba końce tego rdzenia, aby uczynić go stabilnym i rozpuszczalnym w tłuszczach:

Część cząsteczki	Zmiana
Koniec N	Kwas heksanowy (sześciowęglowy kwas tłuszczowy) dołączony w miejsce norleucyny
Rdzeń	Tyrozyna–izoleucyna, zachowane z peptydu macierzystego
Koniec C	Dodany amid 6-aminoheksanowy

Wynikiem jest N-hexanoic-Tyr-Ile-(6) aminohexanoic amide, wzór C₂₇H₄₄N₄O₅, masa cząsteczkowa 504,7 g/mol (PubChem CID 129010512). Rejestr substancji FDA wymienia „ATH-1001” jako inną nazwę dihexa (FDA GSRS, UNII 9WYX65A5C2).

Związek z fosgonimetonem

Fosgonimeton (ATH-1017) opracowała firma Athira Pharma. Jego struktura w PubChem to dihexa z grupą fosforanową na pierścieniu tyrozyny (PubChem CID 156596375). W badaniu fazy 1 fosgonimeton był „szybko przekształcany” w osoczu w swój aktywny metabolit ATH-1001 (Hua i wsp., J Alzheimers Dis 2022). Prace Athira nazywają ten metabolit „fosgo-AM (wcześniej ATH-1001)” i nie używają nazwy dihexa (Johnston i wsp., Neurotherapeutics 2023). Badania fosgonimetonu są więc najbliższą rzeczą do danych u ludzi o dihexa.

Proponowany mechanizm

HGF to czynnik wzrostu działający przez receptor MET, kinazę tyrozynową występującą na neuronach i wielu innych komórkach. Twórcy zaproponowali, że dihexa wiąże HGF i pomaga mu aktywować MET, co z kolei prowadzi do wzrostu nowych kolców dendrytycznych i synaps (punktów kontaktu między komórkami nerwowymi).

Badanie, które to uzasadniało (Benoist i wsp., JPET 2014), zostało wycofane w 2025 roku. Czasopismo podało, że Washington State University stwierdził sfałszowane lub zmyślone dane na rycinach 1B i 2A/C oraz w późniejszej korekcie, a Leen H. Kawas i Joseph W. Harding byli „wyłącznie odpowiedzialni” (zawiadomienie o wycofaniu). Pokrewna praca z 2012 roku o tej samej rodzinie analogów wiążących HGF również została wycofana (zawiadomienie o wycofaniu). Oryginalna praca o dihexa z 2013 roku nie została wycofana, ale od 2021 roku opatrzona jest wyrażeniem zastrzeżenia (expression of concern) (zawiadomienie JPET o zastrzeżeniach).

Niektóre niezależne prace nadal wskazują na układ HGF/MET. Athira zgłosiła, że fosgo-AM wzmacniał sygnalizację HGF/MET w hodowli komórkowej (Johnston i wsp., 2023). Osobne laboratorium stwierdziło, że antagoniści MET blokowali działanie dihexa u szczurów z urazem (Martino i wsp., Neurotrauma Rep 2025).

Farmakokinetyka

Jedyne opublikowane dane farmakokinetyczne samego dihexa pochodzą z pracy na szczurach z 2013 roku, która jest objęta wyrażeniem zastrzeżenia (expression of concern) (McCoy i wsp., 2013):

Miara (szczury)	Wynik
Stabilność w surowicy szczura (in vitro)	Okres półtrwania 335,5 min, wobec 1,42 min dla Nle¹-AngIV
Mikrosomy wątroby szczura	Okres półtrwania 509,4 min; bardzo niski metabolizm fazy I
Końcowy okres półtrwania, 10 mg/kg dożylnie (n = 3)	12,68 dnia
Końcowy okres półtrwania, 20 mg/kg dootrzewnowo (n = 4)	8,83 ± 2,41 dnia
Objętość dystrybucji	54,4 L/kg, co sugeruje szeroką dystrybucję do tkanek
Przenikanie do mózgu	Dihexa znakowane radioaktywnie koncentrowało się we wszystkich regionach mózgu w porównaniu z krwią

Dane u ludzi wyglądają zupełnie inaczej. Po wstrzyknięciach fosgonimetonu aktywny metabolit ATH-1001 osiągał szczyt po około 0,5 h i był usuwany z okresem półtrwania około 1,5 h. Wolniejszą fazę końcową, trwającą około 5 h, obserwowano tylko sporadycznie, gdy poziomy spadły do około 1% szczytu. Ekspozycja rosła proporcjonalnie do dawki, a lek nie kumulował się w ciągu 9 dni (Hua i wsp., 2022).

Żadne badanie nie zmierzyło, ile dihexa wchłania się po podaniu doustnym u ludzi. Twierdzenie o aktywności doustnej opiera się na badaniach na szczurach i przewidywaniach komputerowych w pracy z 2013 roku.

Status regulacyjny

Niezatwierdzony lek. FDA podaje, że „nie zidentyfikowała żadnych danych dotyczących ekspozycji u ludzi” na produkty lecznicze zawierające octan dihexa i nie ma informacji, czy powodowałby on szkody u ludzi (FDA).
Sporządzanie leków recepturowych (compounding). Octan dihexa umieszczono w „kategorii 2” FDA, czyli substancji farmaceutycznych luzem, które mogą stwarzać istotne zagrożenia dla bezpieczeństwa. FDA wymienia go obecnie wśród substancji kategorii 2, których zgłoszenia zostały wycofane przez zgłaszających.
Brak zarejestrowanych badań pod jego własną nazwą. ClinicalTrials.gov nie zwraca żadnych badań dla „dihexa” ani „PNB-0408”. Zarejestrowane badania na ludziach dotyczą fosgonimetonu (ATH-1017) (ClinicalTrials.gov).
Substancje kontrolowane. Dihexa nie jest wymieniony w wykazie III DEA (Schedule III) (21 CFR 1308.13).
Sport. Lista WADA nie wymienia dihexa. Sekcja S0 zakazuje każdej substancji bez aktualnego zatwierdzenia do zastosowania terapeutycznego u ludzi. Sekcja S2.3 wymienia czynnik wzrostu hepatocytów i „modulatory czynników wzrostu” (Lista zabronionych substancji i metod WADA 2026).

Co pokazują badania

Badania pamięci na zwierzętach

Wszystkie dane o skuteczności dihexa pochodzą ze zwierząt. Kilka z badań założycielskich pochodzi z laboratorium, w którym później stwierdzono odpowiedzialność za sfałszowane dane, więc należy je czytać z ostrożnością.

Badanie	Model	Główny zgłoszony wynik
McCoy i wsp., 2013	Szczury otrzymujące skopolaminę (lek upośledzający pamięć)	Dihexa podane wlewem do mózgu, we wstrzyknięciu lub doustnie odwracało deficyty w labiryncie wodnym w sposób zależny od dawki; doustnie 2 mg/kg dorównywało kontrolom
McCoy i wsp., 2013	24-miesięczne szczury, po 6 w grupie	Codzienne doustne dihexa poprawiało uczenie się w labiryncie wodnym w większości dni testowych
Sun i wsp., Brain Sci 2021	Myszy z modelem choroby Alzheimera APP/PS1, n = 12 w grupie	1,44 lub 2,88 mg/kg przez zgłębnik przez 3 miesiące poprawiło wyniki w labiryncie wodnym, zwiększyło liczbę neuronów i obniżyło markery zapalne
Martino i wsp., 2025	Szczury po powtarzanym łagodnym urazie mózgu	Dihexa wlewane do komór mózgu zależnie od dawki przywracało pamięć roboczą; antagoniści MET blokowali efekt
Wells i wsp., J Huntingtons Dis 2024	40 szczurów z chorobą podobną do choroby Huntingtona wywołaną toksyną	Brak ochrony przed deficytami masy ciała, motorycznymi lub pamięciowymi

Systematyczny przegląd badań na zwierzętach z 2018 roku wykazał, że 8 z 9 badań w modelach zaburzeń poznawczych zgłosiło korzyści z angiotensyny IV lub jej analogów, w tym dihexa. Przegląd zauważył, że te peptydy działały najlepiej, gdy były wlewane bezpośrednio do mózgu w pobliżu czasu uczenia się (Ho i Nation, Neurosci Biobehav Rev 2018).

Naprawa nerwów u zwierząt

W modelu szczurzym przeciętych i operacyjnie zszytych nerwów kulszowych (6–8 szczurów w grupie) dihexa w połączeniu z komórkami macierzystymi i wstrzykiwane do mięśnia łydki poprawiło wyniki oceny odcisków stóp podczas chodu w 8–16 tygodniu (Weiss i wsp., Ann Med Surg 2021). Korzyść zgłoszono dla kombinacji, a badanie było małe.

Badania proleku fosgonimetonu u ludzi

Faza 1. To randomizowane badanie kontrolowane placebo objęło 88 osób, którym podawano wstrzyknięcia podskórne raz na dobę: zdrowych młodych mężczyzn (pojedyncze dawki 2–90 mg), zdrowe starsze osoby dorosłe (20–80 mg przez 9 dni) oraz 11 osób z chorobą Alzheimera (40 mg przez 9 dni). Autorzy zgłosili, że lek był bezpieczny i dobrze tolerowany we wszystkich dawkach. W małej grupie z chorobą Alzheimera (7 osób przyjmujących lek, 4 placebo) miara czasu fal mózgowych (latencja ERP P300) przesunęła się w kierunku normy (p = 0,027) (Hua i wsp., 2022).

LIFT-AD (faza 2/3). To randomizowane badanie kontrolowane placebo oceniało codzienne podawanie fosgonimetonu 40 mg przez 26 tygodni. Analiza pierwszorzędowa objęła 287 osób z łagodną do umiarkowanej chorobą Alzheimera, które nie przyjmowały inhibitorów cholinesterazy (Porsteinsson i wsp., 2025):

Punkt końcowy w 26. tygodniu	Różnica względem placebo (SE)	p
Global Statistical Test (pierwszorzędowy)	−0,08 (0,10)	0,70
ADAS-Cog11 (funkcje poznawcze)	−0,70 (0,77)	0,35
ADCS-ADL23 (codzienne funkcjonowanie)	+0,67 (0,92)	0,61

Badanie nie osiągnęło swoich pierwszorzędowych ani drugorzędowych punktów końcowych. Otwarte przedłużenie zakończono po tym, jak LIFT-AD nie osiągnęło pierwszorzędowego punktu końcowego (NCT04886063). Badanie fazy 2 w otępieniu w chorobie Parkinsona i otępieniu z ciałami Lewy’ego (SHAPE) objęło 28 osób i zakończyło się wcześniej „z powodu ograniczeń projektu badania” (NCT04831281).

Działania niepożądane i ryzyko

Brak danych o bezpieczeństwie samego dihexa u ludzi

Nie ma opublikowanych badań bezpieczeństwa dihexa u ludzi w postaci sprzedawanej pod tą nazwą. FDA podaje, że nie ma informacji, czy powodowałoby ono szkody u ludzi (FDA). Produkty sprzedawane w internecie jako „chemikalia badawcze” nie są wytwarzane według norm produkcji leków. Ich tożsamość, czystość i dawka nie są weryfikowane przez żaden organ regulacyjny.

Co pokazało badanie fosgonimetonu

LIFT-AD daje najlepszy dostępny obraz działań niepożądanych aktywnej postaci cząsteczki, choć użyto w nim innego, wstrzykiwanego produktu leczniczego (Porsteinsson i wsp., 2025):

Zdarzenie niepożądane	Placebo (n = 218)	40 mg (n = 224)	70 mg (n = 107)
Jakiekolwiek zdarzenie niepożądane wystąpiące w trakcie leczenia	60,6%	78,1%	87,9%
Reakcje w miejscu wstrzyknięcia	14,2%	57,1%	72,9%
Eozynofilia (zwiększona liczba eozynofilów, rodzaju białych krwinek)	0%	7,1%	7,5%
Świąd	1,8%	4,5%	5,6%
Odstawienie badanego leku z powodu zdarzeń niepożądanych	4,1%	10,7%	21,5%

Poważne zdarzenia niepożądane wystąpiły u 4,2% przy fosgonimetonie wobec 6,9% przy placebo i nie było zgonów. Randomizację do dawki 70 mg przerwano w trakcie badania, gdy dane z fazy 2 sugerowały podobną skuteczność jak przy 40 mg, przy gorszej tolerancji.

Teoretyczne ryzyko nowotworowe

MET to dobrze znany onkogen. Gdy jest zmutowany lub trwale włączony, może napędzać wzrost, przeżycie i rozsiew guza, a inhibitory MET są stosowane jako leki przeciwnowotworowe (Comoglio i wsp., Nat Rev Cancer 2018). Związek zaprojektowany do wzmacniania sygnalizacji HGF/MET budzi więc teoretyczne obawy dotyczące promowania istniejących guzów. Żadne badanie nie sprawdzało tego dla dihexa, a 26-tygodniowe badanie fosgonimetonu było zbyt krótkie, by ocenić ryzyko nowotworowe.

Długie utrzymywanie się u zwierząt

Gdyby okres półtrwania ze szczurów, wynoszący około 12,7 dnia, miał zastosowanie u ludzi, powtarzane dawki kumulowałyby się przez tygodnie. Dane u ludzi dotyczące metabolitu wskazują na znacznie krótszy okres półtrwania, około 1,5 h. Różnicy między nimi nie wyjaśniono, a wartość u szczurów pochodzi z pracy objętej wyrażeniem zastrzeżenia (expression of concern).

Najważniejsze informacje

Analog angiotensyny IV stworzony dla mózgu. Dihexa to zmodyfikowany tripeptyd zaprojektowany jako stabilny, doustny i przenikający do mózgu, z efektami u szczurów zgłoszonymi w 2013 roku.
Praca o mechanizmie została wycofana. Wycofanie z 2025 roku wskazało sfałszowane lub zmyślone dane; oryginalna praca o dihexa jest objęta wyrażeniem zastrzeżenia (expression of concern).
Brak badań samego dihexa na ludziach. Dane u ludzi pochodzą wyłącznie od fosgonimetonu, fosforanowego proleku przekształcanego w tę samą cząsteczkę (ATH-1001).
Prolek nie sprawdził się w chorobie Alzheimera. LIFT-AD nie wykazało istotnej korzyści w zakresie funkcji poznawczych ani codziennego funkcjonowania po 26 tygodniach, a ponad połowa leczonych uczestników miała reakcje w miejscu wstrzyknięcia.
Niezatwierdzony i o nieznanym bezpieczeństwie. FDA nie zgłasza danych o ekspozycji u ludzi na octan dihexa. Wzmacnianie MET, znanego czynnika napędzającego nowotwory, to teoretyczne ryzyko, którego nie badano.

Źródła

McCoy AT, Benoist CC, Wright JW, et al. Evaluation of metabolically stabilized angiotensin IV analogs as procognitive/antidementia agents. J Pharmacol Exp Ther. 2013;344(1):141–154. PubMed; PMC.
Notice of Concern: McCoy AT, Benoist CC, Wright JW, Kawas LH, Bule-Ghogare JM, Zhu M, Appleyard SM, Wayman GA, and Harding JW (2013) Evaluation of Metabolically Stabilized Angiotensin IV Analogs as Procognitive/Antidementia Agents, J Pharmacol Exp Ther, 344: 141-154; DOI: 10.1124/jpet.112.199497. J Pharmacol Exp Ther. 2021;378(3):313. PubMed.
Benoist CC, Kawas LH, Zhu M, et al. The procognitive and synaptogenic effects of angiotensin IV-derived peptides are dependent on activation of the hepatocyte growth factor/c-met system. J Pharmacol Exp Ther. 2014;351(2):390–402. Wycofano. PubMed.
Benoist CC, Kawas LH, Zhu M, et al. Retraction notice to “The Procognitive and Synaptogenic Effects of Angiotensin IV-Derived Peptides Are Dependent on Activation of the Hepatocyte Growth Factor/c-Met System” [J Pharmacol Exp Ther 351 (2014) 390-402]. J Pharmacol Exp Ther. 2025;392(4):103567. PubMed.
Kawas LH, McCoy AT, Yamamoto BJ, Wright JW, Harding JW. Retraction notice to “Development of Angiotensin IV Analogs as Hepatocyte Growth Factor/Met Modifiers” [J Pharmacol Exp Ther 340 (2012) 539-548]. J Pharmacol Exp Ther. 2025;392(4):103566. PubMed.
National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary: dihexa (CID 129010512) and fosgonimeton (CID 156596375). PubChem; PubChem.
U.S. Food and Drug Administration. Global Substance Registration System: Dihexa (UNII 9WYX65A5C2). FDA GSRS.
Johnston JL, Reda SM, Setti SE, et al. Fosgonimeton, a novel positive modulator of the HGF/MET system, promotes neurotrophic and procognitive effects in models of dementia. Neurotherapeutics. 2023;20(2):431–451. PubMed.
Hua X, Church K, Walker W, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of the positive modulator of HGF/MET, fosgonimeton, in healthy volunteers and subjects with Alzheimer’s disease: randomized, placebo-controlled, double-blind, phase I clinical trial. J Alzheimers Dis. 2022;86(3):1399–1413. PubMed.
Porsteinsson AP, Sabbagh M, Tariot PN, et al. Fosgonimeton in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis Rep. 2025;9:25424823251405817. PubMed; PMC.
Martino KA, Nakhre A, Demarest RM, Devilbiss DM. Hepatocyte growth factor/MET activator rescues working memory deficits after repeated mild traumatic brain injury. Neurotrauma Rep. 2025;6(1):991–998. PubMed.
Sun X, Deng Y, Fu X, et al. AngIV-analog dihexa rescues cognitive impairment and recovers memory in the APP/PS1 mouse via the PI3K/AKT signaling pathway. Brain Sci. 2021;11(11):1487. PubMed.
Wells RG, Azzam AF, Hiller AL, Sardinia MF. Effects of an angiotensin IV analog on 3-nitropropionic acid-induced Huntington’s disease-like symptoms in rats. J Huntingtons Dis. 2024;13(1):55–66. PubMed.
Ho JK, Nation DA. Cognitive benefits of angiotensin IV and angiotensin-(1-7): a systematic review of experimental studies. Neurosci Biobehav Rev. 2018;92:209–225. PubMed.
Weiss JB, Phillips CJ, Malin EW, et al. Stem cell, granulocyte-colony stimulating factor and/or dihexa to promote limb function recovery in a rat sciatic nerve damage-repair model: experimental animal studies. Ann Med Surg (Lond). 2021;71:102917. PubMed.
Comoglio PM, Trusolino L, Boccaccio C. Known and novel roles of the MET oncogene in cancer: a coherent approach to targeted therapy. Nat Rev Cancer. 2018;18(6):341–358. PubMed.
U.S. Food and Drug Administration. Certain bulk drug substances for use in compounding that may present significant safety risks. Treść aktualna na 22 kwietnia 2026 r. FDA.
ClinicalTrials.gov. Wyszukiwanie „dihexa” (brak badań); rekordy NCT04488419 (LIFT-AD), NCT04886063 (otwarte przedłużenie, zakończone) i NCT04831281 (SHAPE, zakończone). ClinicalTrials.gov; NCT04886063; NCT04831281.
World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. WADA 2026 Prohibited List.
Code of Federal Regulations. Schedule III, 21 CFR 1308.13. 21 CFR 1308.13.

Dihexa