Dihexa (Forschungscode PNB-0408) ist ein kleines, chemisch verändertes Peptid, das von Angiotensin IV abgeleitet ist, einem Fragment des Hormonsystems, das den Blutdruck steuert. Forschende der Washington State University entwickelten es Anfang der 2010er-Jahre als mögliches Alzheimer-Medikament. Bei Ratten soll es ins Gehirn gelangt sein, nach Einnahme über den Mund gewirkt und die Leistung in Gedächtnistests wiederhergestellt haben (McCoy et al., JPET 2013).

Dihexa selbst wurde nie in einer registrierten Studie am Menschen getestet. Die Arbeit, die den angenommenen Wirkmechanismus begründete, wurde 2025 zurückgezogen, nachdem eine Untersuchung der Universität gefälschte oder erfundene Daten festgestellt hatte (JPET-Rückzugsmitteilung, 2025). Die einzigen Daten am Menschen stammen von Fosgonimeton, einem injizierbaren „Prodrug“, das der Körper in dasselbe Molekül umwandelt. Fosgonimeton scheiterte in seiner Phase-2/3-Studie zu Alzheimer (Porsteinsson et al., J Alzheimers Dis Rep 2025).

Diese Seite fasst zusammen, was die Tierstudien, die Fosgonimeton-Studien und die Behörden berichten. Sie dient nur der Aufklärung und ist keine medizinische Beratung.

Eigenschaft	Angabe
Klasse	Angiotensin-IV-Analogon; synthetisches, modifiziertes Tripeptid
Andere Bezeichnungen	PNB-0408; ATH-1001; N-hexanoic-Tyr-Ile-(6) aminohexanoic amide
Summenformel / Molmasse	C₂₇H₄₄N₄O₅, 504,7 g/mol (PubChem)
Vorgeschlagener Mechanismus	Verstärkt die Signalübertragung des Hepatozyten-Wachstumsfaktors (HGF) über dessen Rezeptor MET; die zentrale Arbeit zum Mechanismus wurde zurückgezogen
Zulassung	Für keine medizinische Anwendung zugelassen; die FDA (US-Arzneimittelbehörde) meldet keine Daten zur Exposition von Menschen gegenüber Dihexa-Acetat
Daten am Menschen	Nur als aktiver Metabolit von Fosgonimeton (ATH-1017), das unter die Haut gespritzt wird
Halbwertszeit	≈12,7 Tage nach intravenöser Gabe bei Ratten (eine Studie, 3 Ratten); ≈1,5 h beim Menschen als Metabolit von Fosgonimeton
Status in den USA	Nicht von der FDA zugelassen; nicht in Schedule III aufgeführt; früher in der Compounding-„Kategorie 2“ der FDA (erhebliche Sicherheitsrisiken)
WADA	Nicht namentlich genannt; nicht zugelassene Substanzen fallen unter S0, und S2.3 führt HGF und Modulatoren von Wachstumsfaktoren auf

Was es ist

Angiotensin IV ist ein Fragment von Angiotensin II aus sechs Aminosäuren. Frühere Tierversuche deuteten darauf hin, dass Angiotensin IV und sein Analogon Norleucin¹-Angiotensin IV (Nle¹-AngIV) das Gedächtnis verbesserten. Diese Peptide wurden innerhalb von Minuten abgebaut und konnten das Gehirn nicht erreichen, sodass sie als Arzneimittel nicht brauchbar waren (McCoy et al., JPET 2013).

Die Gruppe der Washington State University berichtete, dass die Aktivität von Nle¹-AngIV in seinen ersten drei Aminosäuren lag. Anschließend veränderte sie beide Enden dieses Kerns, um ihn stabil und fettlöslich zu machen:

Teil des Moleküls	Veränderung
N-Terminus	Hexansäure (eine Fettsäure mit sechs Kohlenstoffatomen) anstelle von Norleucin angehängt
Kern	Tyrosin–Isoleucin, aus dem Ausgangspeptid übernommen
C-Terminus	6-Aminohexansäureamid hinzugefügt

Das Ergebnis ist N-hexanoic-Tyr-Ile-(6) aminohexanoic amide mit der Summenformel C₂₇H₄₄N₄O₅ und einer Molmasse von 504,7 g/mol (PubChem CID 129010512). Das Substanzregister der FDA führt „ATH-1001“ als weitere Bezeichnung für Dihexa (FDA GSRS, UNII 9WYX65A5C2).

Verbindung zu Fosgonimeton

Fosgonimeton (ATH-1017) wurde von Athira Pharma entwickelt. Laut PubChem entspricht seine Struktur Dihexa mit einer Phosphatgruppe am Tyrosinring (PubChem CID 156596375). In der Phase-1-Studie wurde Fosgonimeton im Plasma in seinen aktiven Metaboliten ATH-1001 „rasch umgewandelt“ (Hua et al., J Alzheimers Dis 2022). Die Veröffentlichungen von Athira nennen diesen Metaboliten „fosgo-AM (previously ATH-1001)“ und verwenden den Namen Dihexa nicht (Johnston et al., Neurotherapeutics 2023). Die Fosgonimeton-Studien kommen daher Daten am Menschen zu Dihexa am nächsten.

Vorgeschlagener Mechanismus

HGF ist ein Wachstumsfaktor, der über den MET-Rezeptor wirkt, eine Tyrosinkinase, die auf Nervenzellen und vielen anderen Zellen vorkommt. Die Entwickler schlugen vor, dass Dihexa HGF bindet und ihm hilft, MET zu aktivieren, was wiederum das Wachstum neuer dendritischer Dornen und Synapsen (der Kontaktstellen zwischen Nervenzellen) fördert.

Die Studie, die diese These stützte (Benoist et al., JPET 2014), wurde 2025 zurückgezogen. Die Fachzeitschrift erklärte, die Washington State University habe gefälschte und/oder erfundene Daten in den Abbildungen 1B und 2A/C sowie in einer späteren Korrektur festgestellt, und Leen H. Kawas und Joseph W. Harding seien „allein verantwortlich“ (Rückzugsmitteilung). Eine verwandte Arbeit von 2012 über dieselbe Familie HGF-bindender Analoga wurde ebenfalls zurückgezogen (Rückzugsmitteilung). Die ursprüngliche Dihexa-Arbeit von 2013 wurde nicht zurückgezogen, ist aber seit 2021 mit einer Expression of Concern (Bedenkenmitteilung) versehen (JPET-Bedenkenmitteilung).

Einige unabhängige Arbeiten weisen dennoch auf das HGF/MET-System hin. Athira berichtete, dass fosgo-AM die HGF/MET-Signalübertragung in Zellkulturen verstärkte (Johnston et al., 2023). Ein anderes Labor stellte fest, dass MET-Antagonisten die Wirkungen von Dihexa bei verletzten Ratten blockierten (Martino et al., Neurotrauma Rep 2025).

Pharmakokinetik

Die einzigen veröffentlichten pharmakokinetischen Daten zu Dihexa selbst stammen aus der Rattenstudie von 2013, die mit einer Expression of Concern versehen ist (McCoy et al., 2013):

Messgröße (Ratten)	Ergebnis
Stabilität in Rattenserum (Reagenzglas)	Halbwertszeit 335,5 min, gegenüber 1,42 min für Nle¹-AngIV
Lebermikrosomen der Ratte	Halbwertszeit 509,4 min; sehr geringer Phase-I-Stoffwechsel
Terminale Halbwertszeit, 10 mg/kg i.v. (n = 3)	12,68 Tage
Terminale Halbwertszeit, 20 mg/kg i.p. (n = 4)	8,83 ± 2,41 Tage
Verteilungsvolumen	54,4 L/kg, was auf eine breite Verteilung ins Gewebe hindeutet
Aufnahme ins Gehirn	Radioaktiv markiertes Dihexa war in allen Hirnregionen im Vergleich zum Blut angereichert

Die Daten am Menschen sehen ganz anders aus. Nach Fosgonimeton-Injektionen erreichte der aktive Metabolit ATH-1001 seinen Spitzenwert nach etwa 0,5 h und wurde mit einer Halbwertszeit von etwa 1,5 h ausgeschieden. Eine langsamere terminale Phase von etwa 5 h wurde nur gelegentlich beobachtet, nachdem die Spiegel auf etwa 1 % des Spitzenwerts gefallen waren. Die Exposition stieg proportional zur Dosis, und das Medikament reicherte sich über 9 Tage nicht an (Hua et al., 2022).

Keine Studie hat gemessen, wie viel Dihexa beim Menschen nach Einnahme über den Mund aufgenommen wird. Die Behauptung der oralen Wirksamkeit stützt sich auf Rattenstudien und auf Computervorhersagen in der Arbeit von 2013.

Regulatorischer Status

Kein zugelassenes Arzneimittel. Die FDA erklärt, sie habe „keine Daten zur Exposition von Menschen identifiziert“ zu Arzneimitteln, die Dihexa-Acetat enthalten, und ihr fehlten Informationen darüber, ob es beim Menschen Schaden verursachen würde (FDA).
Rezepturherstellung (Compounding). Dihexa-Acetat wurde in die „Kategorie 2“ der FDA eingestuft, also unter Bulk-Wirkstoffe, die erhebliche Sicherheitsrisiken bergen können. Die FDA führt es inzwischen unter den Substanzen der Kategorie 2, deren Anträge (Nominierungen) von den Antragstellern zurückgezogen wurden.
Keine registrierten Studien unter eigenem Namen. ClinicalTrials.gov liefert keine Studien für „dihexa“ oder „PNB-0408“. Die registrierten Studien am Menschen verwenden Fosgonimeton (ATH-1017) (ClinicalTrials.gov).
Kontrollierte Substanzen. Dihexa ist in der Schedule-III-Liste der DEA (US-Drogenbehörde) nicht aufgeführt (21 CFR 1308.13).
Sport. Die Liste der Welt-Anti-Doping-Agentur (WADA) nennt Dihexa nicht. Abschnitt S0 verbietet jede Substanz ohne aktuelle Zulassung für die therapeutische Anwendung beim Menschen. Abschnitt S2.3 nennt den Hepatozyten-Wachstumsfaktor und „Modulatoren von Wachstumsfaktoren“ (WADA-Verbotsliste 2026).

Was die Forschung zeigt

Tierstudien zum Gedächtnis

Alle Wirksamkeitsdaten zu Dihexa stammen aus Tierversuchen. Mehrere der grundlegenden Studien stammen aus dem Labor, das später für gefälschte Daten verantwortlich gemacht wurde, und sollten daher mit Vorsicht gelesen werden.

Studie	Modell	Wichtigstes berichtetes Ergebnis
McCoy et al., 2013	Ratten, die Scopolamin erhielten (ein Wirkstoff, der das Gedächtnis beeinträchtigt)	Dihexa als Infusion ins Gehirn, als Injektion oder über den Mund hob die Defizite im Wasserlabyrinth dosisabhängig auf; oral 2 mg/kg erreichte das Niveau der Kontrollen
McCoy et al., 2013	24 Monate alte Ratten, 6 pro Gruppe	Tägliches orales Dihexa verbesserte das Lernen im Wasserlabyrinth an den meisten Testtagen
Sun et al., Brain Sci 2021	APP/PS1-Alzheimer-Mausmodell, n = 12 pro Gruppe	1,44 oder 2,88 mg/kg per Schlundsonde über 3 Monate verbesserten die Leistung im Wasserlabyrinth, erhöhten die Zahl der Nervenzellen und senkten Entzündungsmarker
Martino et al., 2025	Ratten nach wiederholter leichter Hirnverletzung	In die Hirnventrikel infundiertes Dihexa stellte das Arbeitsgedächtnis dosisabhängig wieder her; MET-Antagonisten blockierten die Wirkung
Wells et al., J Huntingtons Dis 2024	40 Ratten mit einer toxininduzierten, Huntington-ähnlichen Erkrankung	Kein Schutz vor Defiziten bei Gewicht, Motorik oder Gedächtnis

Eine systematische Übersichtsarbeit von 2018 zu Tierstudien ergab, dass 8 von 9 Studien in Modellen kognitiver Beeinträchtigung einen Nutzen von Angiotensin IV oder seinen Analoga, darunter Dihexa, berichteten. Die Übersicht stellte fest, dass diese Peptide am besten wirkten, wenn sie direkt ins Gehirn und zeitnah zum Lernen infundiert wurden (Ho & Nation, Neurosci Biobehav Rev 2018).

Nervenreparatur bei Tieren

In einem Rattenmodell mit durchtrennten und chirurgisch wiederhergestellten Ischiasnerven (6–8 Ratten pro Gruppe) verbesserte Dihexa, kombiniert mit Stammzellen und in den Wadenmuskel injiziert, die Werte der Gangspuranalyse nach 8–16 Wochen (Weiss et al., Ann Med Surg 2021). Der Nutzen wurde für Kombinationen berichtet, und die Studie war klein.

Studien am Menschen mit dem Prodrug Fosgonimeton

Phase 1. In diese randomisierte, placebokontrollierte Studie wurden 88 Personen aufgenommen, die einmal täglich Injektionen unter die Haut erhielten: gesunde junge Männer (Einzeldosen von 2–90 mg), gesunde ältere Erwachsene (20–80 mg über 9 Tage) und 11 Menschen mit Alzheimer (40 mg über 9 Tage). Die Autoren berichteten, das Medikament sei in allen Dosen sicher und gut verträglich gewesen. In der kleinen Alzheimer-Gruppe (7 mit Wirkstoff, 4 mit Placebo) bewegte sich ein Maß für das zeitliche Verhalten der Hirnströme (ERP-P300-Latenz) in Richtung Normalwert (p = 0,027) (Hua et al., 2022).

LIFT-AD (Phase 2/3). Diese randomisierte, placebokontrollierte Studie testete täglich 40 mg Fosgonimeton über 26 Wochen. Die Primäranalyse umfasste 287 Menschen mit leichter bis mittelschwerer Alzheimer-Krankheit, die keine Cholinesterasehemmer einnahmen (Porsteinsson et al., 2025):

Endpunkt in Woche 26	Unterschied zu Placebo (SE)	p
Global Statistical Test (primär)	−0,08 (0,10)	0,70
ADAS-Cog11 (Kognition)	−0,70 (0,77)	0,35
ADCS-ADL23 (Alltagsfunktion)	+0,67 (0,92)	0,61

Die Studie erreichte weder ihren primären noch ihre sekundären Endpunkte. Die offene Verlängerungsstudie wurde abgebrochen, nachdem LIFT-AD seinen primären Endpunkt verfehlt hatte (NCT04886063). Eine Phase-2-Studie bei Parkinson-Demenz und Lewy-Körperchen-Demenz (SHAPE) nahm 28 Personen auf und endete vorzeitig „aufgrund von Einschränkungen des Studiendesigns“ (NCT04831281).

Nebenwirkungen und Risiken

Keine Sicherheitsdaten am Menschen zu Dihexa selbst

Es gibt keine veröffentlichten Sicherheitsstudien am Menschen zu Dihexa, wie es unter diesem Namen verkauft wird. Die FDA erklärt, ihr fehlten Informationen darüber, ob es beim Menschen Schaden verursachen würde (FDA). Produkte, die online als „Research Chemicals“ verkauft werden, werden nicht nach arzneimittelrechtlichen Herstellungsstandards produziert. Ihre Identität, Reinheit und Dosis werden von keiner Behörde überprüft.

Was die Fosgonimeton-Studie zeigte

LIFT-AD liefert das beste verfügbare Bild der Nebenwirkungen der aktiven Form des Moleküls, auch wenn ein anderes, injiziertes Arzneimittel verwendet wurde (Porsteinsson et al., 2025):

Unerwünschtes Ereignis	Placebo (n = 218)	40 mg (n = 224)	70 mg (n = 107)
Jedes unter Behandlung aufgetretene unerwünschte Ereignis	60,6 %	78,1 %	87,9 %
Reaktionen an der Injektionsstelle	14,2 %	57,1 %	72,9 %
Eosinophilie (erhöhte eosinophile weiße Blutkörperchen)	0 %	7,1 %	7,5 %
Pruritus (Juckreiz)	1,8 %	4,5 %	5,6 %
Absetzen des Studienmedikaments wegen unerwünschter Ereignisse	4,1 %	10,7 %	21,5 %

Schwerwiegende unerwünschte Ereignisse traten bei 4,2 % unter Fosgonimeton gegenüber 6,9 % unter Placebo auf, und es gab keine Todesfälle. Die Randomisierung auf 70 mg wurde im Verlauf gestoppt, nachdem Phase-2-Daten auf eine ähnliche Wirksamkeit wie bei 40 mg bei geringerer Verträglichkeit hingedeutet hatten.

Theoretisches Krebsrisiko

MET ist ein bekanntes Onkogen. Wenn es mutiert oder dauerhaft aktiviert ist, kann es Tumorwachstum, Tumorüberleben und Metastasierung antreiben, und MET-Hemmer werden als Krebsmedikamente eingesetzt (Comoglio et al., Nat Rev Cancer 2018). Eine Substanz, die darauf ausgelegt ist, die HGF/MET-Signalübertragung zu verstärken, wirft daher die theoretische Sorge auf, bestehende Tumoren zu fördern. Keine Studie hat dies für Dihexa untersucht, und die 26-wöchige Fosgonimeton-Studie war zu kurz, um das Krebsrisiko zu beurteilen.

Lange Verweildauer bei Tieren

Würde die Halbwertszeit von etwa 12,7 Tagen bei Ratten auch beim Menschen gelten, würden sich wiederholte Dosen über Wochen anreichern. Die Daten am Menschen zum Metaboliten zeigen eine viel kürzere Halbwertszeit von etwa 1,5 h. Der Unterschied zwischen beiden ist nicht geklärt, und der Wert bei Ratten stammt aus einer Arbeit, die mit einer Expression of Concern versehen ist.

Das Wichtigste in Kürze

Ein für das Gehirn entwickeltes Angiotensin-IV-Analogon. Dihexa ist ein modifiziertes Tripeptid, das stabil, oral wirksam und hirngängig sein sollte; Wirkungen bei Ratten wurden 2013 berichtet.
Die Arbeit zum Mechanismus wurde zurückgezogen. Ein Rückzug von 2025 führte gefälschte oder erfundene Daten an; die ursprüngliche Dihexa-Arbeit ist mit einer Expression of Concern versehen.
Keine Studien am Menschen mit Dihexa selbst. Daten am Menschen stammen nur von Fosgonimeton, einem Phosphat-Prodrug, das in dasselbe Molekül (ATH-1001) umgewandelt wird.
Das Prodrug scheiterte bei Alzheimer. LIFT-AD zeigte nach 26 Wochen keinen signifikanten Nutzen für Kognition oder Alltagsfunktion, und mehr als die Hälfte der behandelten Teilnehmenden hatte Reaktionen an der Injektionsstelle.
Nicht zugelassen, Sicherheit unbekannt. Die FDA meldet keine Daten zur Exposition von Menschen gegenüber Dihexa-Acetat. Die Verstärkung von MET, einem bekannten Krebstreiber, ist ein theoretisches Risiko, das nicht untersucht wurde.

Quellen

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Notice of Concern: McCoy AT, Benoist CC, Wright JW, Kawas LH, Bule-Ghogare JM, Zhu M, Appleyard SM, Wayman GA, and Harding JW (2013) Evaluation of Metabolically Stabilized Angiotensin IV Analogs as Procognitive/Antidementia Agents, J Pharmacol Exp Ther, 344: 141-154; DOI: 10.1124/jpet.112.199497. J Pharmacol Exp Ther. 2021;378(3):313. PubMed.
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Kawas LH, McCoy AT, Yamamoto BJ, Wright JW, Harding JW. Retraction notice to “Development of Angiotensin IV Analogs as Hepatocyte Growth Factor/Met Modifiers” [J Pharmacol Exp Ther 340 (2012) 539-548]. J Pharmacol Exp Ther. 2025;392(4):103566. PubMed.
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