Peptides et hormone de croissance

Dihexa

Mis à jour le · 20 sources · Politique éditoriale

Dihexa (code de recherche PNB-0408) est un petit peptide chimiquement modifié dérivé de l’angiotensine IV, un fragment du système hormonal qui contrôle la pression artérielle. Des chercheurs de la Washington State University l’ont conçu au début des années 2010 comme médicament potentiel contre la maladie d’Alzheimer. Chez le rat, il aurait franchi la barrière vers le cerveau, agi par voie orale et rétabli les performances dans des tests de mémoire (McCoy et al., JPET 2013).

Dihexa lui-même n’a jamais été testé dans un essai humain enregistré. L’article qui établissait son mode d’action supposé a été rétracté en 2025 après qu’une enquête universitaire a mis en évidence des données falsifiées ou fabriquées (avis de rétractation du JPET, 2025). Les seules données humaines proviennent du fosgonimeton, une « prodrogue » injectable que l’organisme convertit en la même molécule. Le fosgonimeton a échoué dans son essai de phase 2/3 dans la maladie d’Alzheimer (Porsteinsson et al., J Alzheimers Dis Rep 2025).

Cette page résume ce que rapportent les études animales, les essais du fosgonimeton et les autorités de réglementation. Elle a une visée uniquement éducative et ne constitue pas un avis médical.

Propriété Détail
Classe Analogue de l’angiotensine IV ; tripeptide modifié de synthèse
Autres noms PNB-0408 ; ATH-1001 ; N-hexanoic-Tyr-Ile-(6) aminohexanoic amide
Formule / masse C₂₇H₄₄N₄O₅, 504,7 g/mol (PubChem)
Mécanisme proposé Renforce la signalisation du facteur de croissance des hépatocytes (HGF) via son récepteur MET ; l’article clé sur le mécanisme a été rétracté
Autorisation Non autorisé pour un quelconque usage médical ; la FDA (agence américaine du médicament) ne dispose d’aucune donnée d’exposition humaine pour l’acétate de dihexa
Données humaines Uniquement en tant que métabolite actif du fosgonimeton (ATH-1017), administré par injection sous-cutanée
Demi-vie ≈12,7 jours après administration IV chez le rat (une étude, 3 rats) ; ≈1,5 h chez l’humain en tant que métabolite du fosgonimeton
Statut aux États-Unis Non autorisé par la FDA ; non nommé à l’annexe III (Schedule III) ; anciennement classé dans la « catégorie 2 » de la FDA pour la préparation magistrale (risques importants pour la sécurité)
AMA Non nommé ; les substances non autorisées relèvent de la classe S0, et la classe S2.3 mentionne le HGF et les modulateurs de facteurs de croissance

Qu’est-ce que c’est

L’angiotensine IV est un fragment de six acides aminés de l’angiotensine II. Des travaux antérieurs chez l’animal suggéraient que l’angiotensine IV et son analogue, la norleucine¹-angiotensine IV (Nle¹-AngIV), amélioraient la mémoire. Ces peptides se dégradaient en quelques minutes et ne pouvaient pas atteindre le cerveau ; ils n’étaient donc pas utilisables comme médicaments (McCoy et al., JPET 2013).

L’équipe de Washington State a rapporté que l’activité de la Nle¹-AngIV résidait dans ses trois premiers acides aminés. Elle a ensuite modifié les deux extrémités de ce noyau pour le rendre stable et liposoluble :

Partie de la molécule Modification
Extrémité N-terminale Acide hexanoïque (un acide gras à six carbones) fixé à la place de la norleucine
Noyau Tyrosine–isoleucine, conservé du peptide d’origine
Extrémité C-terminale Ajout d’un amide 6-aminohexanoïque

Le résultat est le N-hexanoic-Tyr-Ile-(6) aminohexanoic amide, de formule C₂₇H₄₄N₄O₅ et de masse moléculaire 504,7 g/mol (PubChem CID 129010512). Le registre des substances de la FDA mentionne « ATH-1001 » comme autre nom de dihexa (FDA GSRS, UNII 9WYX65A5C2).

Lien avec le fosgonimeton

Le fosgonimeton (ATH-1017) a été développé par Athira Pharma. Sa structure dans PubChem correspond à dihexa portant un groupe phosphate sur le cycle de la tyrosine (PubChem CID 156596375). Dans l’essai de phase 1, le fosgonimeton était « rapidement converti » dans le plasma en son métabolite actif ATH-1001 (Hua et al., J Alzheimers Dis 2022). Les publications d’Athira appellent ce métabolite « fosgo-AM (anciennement ATH-1001) » et n’emploient pas le nom dihexa (Johnston et al., Neurotherapeutics 2023). Les essais du fosgonimeton sont donc ce qui se rapproche le plus de données humaines sur dihexa.

Mécanisme proposé

Le HGF est un facteur de croissance qui agit via le récepteur MET, une tyrosine kinase présente sur les neurones et de nombreuses autres cellules. Les concepteurs ont proposé que dihexa se lie au HGF et l’aide à activer MET, ce qui entraînerait la croissance de nouvelles épines dendritiques et de nouvelles synapses (les points de contact entre cellules nerveuses).

L’étude qui défendait cette hypothèse (Benoist et al., JPET 2014) a été rétractée en 2025. La revue a indiqué que la Washington State University avait constaté des données falsifiées et/ou fabriquées dans les figures 1B et 2A/C ainsi que dans une correction ultérieure, et que Leen H. Kawas et Joseph W. Harding étaient « seuls responsables » (avis de rétractation). Un article apparenté de 2012 sur la même famille d’analogues se liant au HGF a également été rétracté (avis de rétractation). L’article original de 2013 sur dihexa n’a pas été rétracté, mais fait l’objet d’une expression de préoccupation depuis 2021 (avis de préoccupation du JPET).

Certains travaux indépendants vont toutefois dans le sens du système HGF/MET. Athira a rapporté que le fosgo-AM renforçait la signalisation HGF/MET en culture cellulaire (Johnston et al., 2023). Un laboratoire distinct a constaté que des antagonistes de MET bloquaient les effets de dihexa chez des rats blessés (Martino et al., Neurotrauma Rep 2025).

Pharmacocinétique

Les seules données pharmacocinétiques publiées sur dihexa lui-même proviennent de l’article de 2013 chez le rat, qui fait l’objet d’une expression de préoccupation (McCoy et al., 2013) :

Mesure (rats) Résultat
Stabilité dans le sérum de rat (in vitro) Demi-vie de 335,5 min, contre 1,42 min pour la Nle¹-AngIV
Microsomes hépatiques de rat Demi-vie de 509,4 min ; métabolisme de phase I très faible
Demi-vie terminale, 10 mg/kg IV (n = 3) 12,68 jours
Demi-vie terminale, 20 mg/kg IP (n = 4) 8,83 ± 2,41 jours
Volume de distribution 54,4 L/kg, ce qui suggère une large distribution dans les tissus
Passage dans le cerveau Le dihexa radiomarqué était concentré dans toutes les régions cérébrales par rapport au sang

Les données humaines sont très différentes. Après des injections de fosgonimeton, le métabolite actif ATH-1001 culminait à environ 0,5 h et était éliminé avec une demi-vie d’environ 1,5 h. Une phase terminale plus lente d’environ 5 h n’était observée qu’occasionnellement, une fois les taux tombés à environ 1 % du pic. L’exposition augmentait proportionnellement à la dose, et le médicament ne s’accumulait pas sur 9 jours (Hua et al., 2022).

Aucune étude n’a mesuré la quantité de dihexa absorbée par voie orale chez l’humain. L’affirmation d’une activité orale repose sur des études chez le rat et sur des prédictions informatiques présentées dans l’article de 2013.

Statut réglementaire

  • Pas un médicament autorisé. La FDA indique qu’elle « n’a identifié aucune donnée d’exposition humaine » pour les produits contenant de l’acétate de dihexa et qu’elle ne dispose pas d’informations sur sa nocivité éventuelle chez l’humain (FDA).
  • Préparation magistrale. L’acétate de dihexa a été placé dans la « catégorie 2 » de la FDA, celle des substances en vrac pouvant présenter des risques importants pour la sécurité. La FDA le classe désormais parmi les substances de catégorie 2 dont les demandes d’inscription ont été retirées par leurs auteurs.
  • Aucun essai enregistré sous son propre nom. ClinicalTrials.gov ne renvoie aucune étude pour « dihexa » ou « PNB-0408 ». Les essais humains enregistrés utilisent le fosgonimeton (ATH-1017) (ClinicalTrials.gov).
  • Substances contrôlées. Dihexa n’est pas nommé dans la liste de l’annexe III (Schedule III) de la DEA (agence américaine de lutte contre la drogue) (21 CFR 1308.13).
  • Sport. La liste de l’AMA (Agence mondiale antidopage) ne nomme pas dihexa. La classe S0 interdit toute substance sans autorisation en vigueur pour un usage thérapeutique humain. La classe S2.3 nomme le facteur de croissance des hépatocytes et les « modulateurs de facteurs de croissance » (Liste des interdictions 2026 de l’AMA).

Ce que montre la recherche

Études animales sur la mémoire

Toutes les données d’efficacité de dihexa proviennent d’études animales. Plusieurs des études fondatrices sont issues du laboratoire reconnu par la suite responsable de données falsifiées ; elles doivent donc être lues avec prudence.

Étude Modèle Principal résultat rapporté
McCoy et al., 2013 Rats ayant reçu de la scopolamine (un médicament qui altère la mémoire) Dihexa par perfusion cérébrale, injection ou voie orale a corrigé les déficits au labyrinthe aquatique de façon dose-dépendante ; 2 mg/kg par voie orale ont égalé les témoins
McCoy et al., 2013 Rats de 24 mois, 6 par groupe Dihexa oral quotidien a amélioré l’apprentissage au labyrinthe aquatique la plupart des jours de test
Sun et al., Brain Sci 2021 Souris modèles de la maladie d’Alzheimer APP/PS1, n = 12 par groupe 1,44 ou 2,88 mg/kg par gavage pendant 3 mois ont amélioré les performances au labyrinthe aquatique, augmenté le nombre de neurones et réduit les marqueurs inflammatoires
Martino et al., 2025 Rats après des traumatismes crâniens légers répétés Dihexa perfusé dans les ventricules cérébraux a rétabli la mémoire de travail de façon dose-dépendante ; les antagonistes de MET ont bloqué l’effet
Wells et al., J Huntingtons Dis 2024 40 rats atteints d’une affection de type Huntington induite par une toxine Aucune protection contre les déficits pondéraux, moteurs ou mnésiques

Une revue systématique de 2018 des études animales a constaté que 8 des 9 études dans des modèles de troubles cognitifs rapportaient des bénéfices de l’angiotensine IV ou de ses analogues, dont dihexa. La revue notait que ces peptides agissaient le mieux lorsqu’ils étaient perfusés directement dans le cerveau à un moment proche de l’apprentissage (Ho & Nation, Neurosci Biobehav Rev 2018).

Réparation nerveuse chez l’animal

Dans un modèle de rat avec section et réparation chirurgicale du nerf sciatique (6–8 rats par groupe), dihexa associé à des cellules souches et injecté dans le muscle du mollet a amélioré les scores d’empreinte de marche à 8–16 semaines (Weiss et al., Ann Med Surg 2021). Le bénéfice a été rapporté pour des associations, et l’étude était de petite taille.

Essais humains de la prodrogue fosgonimeton

Phase 1. Cet essai randomisé et contrôlé contre placebo a inclus 88 personnes recevant une injection sous-cutanée quotidienne : des hommes jeunes en bonne santé (doses uniques de 2–90 mg), des personnes âgées en bonne santé (20–80 mg pendant 9 jours) et 11 personnes atteintes de la maladie d’Alzheimer (40 mg pendant 9 jours). Les auteurs ont rapporté que le médicament était sûr et bien toléré à toutes les doses. Dans le petit groupe Alzheimer (7 sous médicament, 4 sous placebo), une mesure du délai des ondes cérébrales (latence de l’onde P300 des potentiels évoqués) a évolué vers la normale (p = 0,027) (Hua et al., 2022).

LIFT-AD (phase 2/3). Cet essai randomisé et contrôlé contre placebo a testé le fosgonimeton à 40 mg par jour pendant 26 semaines. L’analyse principale a porté sur 287 personnes atteintes de maladie d’Alzheimer légère à modérée qui ne prenaient pas d’inhibiteurs de la cholinestérase (Porsteinsson et al., 2025) :

Critère à la semaine 26 Différence vs placebo (ET) p
Global Statistical Test (critère principal) −0,08 (0,10) 0,70
ADAS-Cog11 (cognition) −0,70 (0,77) 0,35
ADCS-ADL23 (fonctionnement quotidien) +0,67 (0,92) 0,61

L’essai n’a atteint ni son critère principal ni ses critères secondaires. L’extension en ouvert a été interrompue après l’échec de LIFT-AD sur son critère principal (NCT04886063). Un essai de phase 2 dans la démence de la maladie de Parkinson et la démence à corps de Lewy (SHAPE) a inclus 28 personnes et s’est arrêté prématurément « en raison de limites de conception de l’étude » (NCT04831281).

Effets indésirables et risques

Aucune donnée de sécurité humaine sur dihexa lui-même

Il n’existe aucune étude publiée de sécurité chez l’humain sur dihexa tel qu’il est vendu sous ce nom. La FDA indique ne pas disposer d’informations sur sa nocivité éventuelle chez l’humain (FDA). Les produits vendus en ligne comme « produits chimiques de recherche » ne sont pas fabriqués selon les normes pharmaceutiques. Leur identité, leur pureté et leur dose ne sont vérifiées par aucune autorité.

Ce qu’a montré l’essai du fosgonimeton

LIFT-AD donne la meilleure image disponible des effets indésirables de la forme active de la molécule, bien qu’il ait utilisé un autre produit, injectable (Porsteinsson et al., 2025) :

Événement indésirable Placebo (n = 218) 40 mg (n = 224) 70 mg (n = 107)
Tout événement indésirable survenu sous traitement 60,6 % 78,1 % 87,9 %
Réactions au site d’injection 14,2 % 57,1 % 72,9 %
Éosinophilie (élévation des globules blancs éosinophiles) 0 % 7,1 % 7,5 %
Prurit (démangeaisons) 1,8 % 4,5 % 5,6 %
Arrêt du médicament de l’étude pour événement indésirable 4,1 % 10,7 % 21,5 %

Les événements indésirables graves ont concerné 4,2 % des participants sous fosgonimeton contre 6,9 % sous placebo, et il n’y a eu aucun décès. La randomisation dans le bras 70 mg a été arrêtée en cours d’essai, après que des données de phase 2 ont suggéré une efficacité similaire à celle de 40 mg avec une moins bonne tolérance.

Préoccupation théorique concernant le cancer

MET est un oncogène bien connu. Lorsqu’il est muté ou activé de façon persistante, il peut favoriser la croissance, la survie et la dissémination des tumeurs, et des inhibiteurs de MET sont utilisés comme médicaments anticancéreux (Comoglio et al., Nat Rev Cancer 2018). Un composé conçu pour renforcer la signalisation HGF/MET soulève donc une préoccupation théorique de stimulation de tumeurs existantes. Aucune étude ne l’a testé pour dihexa, et l’essai de 26 semaines du fosgonimeton était trop court pour évaluer le risque de cancer.

Persistance prolongée chez l’animal

Si la demi-vie d’environ 12,7 jours observée chez le rat s’appliquait à l’humain, des doses répétées s’accumuleraient sur plusieurs semaines. Les données humaines sur le métabolite montrent une demi-vie bien plus courte, d’environ 1,5 h. L’écart entre les deux n’a pas été expliqué, et le chiffre obtenu chez le rat provient d’un article faisant l’objet d’une expression de préoccupation.

Points clés

  • Un analogue de l’angiotensine IV conçu pour le cerveau. Dihexa est un tripeptide modifié conçu pour être stable, actif par voie orale et capable de pénétrer dans le cerveau, avec des effets rapportés chez le rat en 2013.
  • L’article sur le mécanisme a été rétracté. Une rétractation de 2025 a invoqué des données falsifiées ou fabriquées ; l’article original sur dihexa fait l’objet d’une expression de préoccupation.
  • Aucun essai humain de dihexa lui-même. Les données humaines proviennent uniquement du fosgonimeton, une prodrogue phosphatée convertie en la même molécule (ATH-1001).
  • La prodrogue a échoué dans la maladie d’Alzheimer. LIFT-AD n’a montré aucun bénéfice significatif sur la cognition ou le fonctionnement quotidien à 26 semaines, et plus de la moitié des participants traités ont présenté des réactions au site d’injection.
  • Non autorisé et sécurité inconnue. La FDA ne dispose d’aucune donnée d’exposition humaine pour l’acétate de dihexa. La stimulation de MET, moteur connu de cancers, est un risque théorique qui n’a pas été étudié.

Sources

  1. McCoy AT, Benoist CC, Wright JW, et al. Evaluation of metabolically stabilized angiotensin IV analogs as procognitive/antidementia agents. J Pharmacol Exp Ther. 2013;344(1):141–154. PubMed ; PMC.
  2. Notice of Concern: McCoy AT, Benoist CC, Wright JW, Kawas LH, Bule-Ghogare JM, Zhu M, Appleyard SM, Wayman GA, and Harding JW (2013) Evaluation of Metabolically Stabilized Angiotensin IV Analogs as Procognitive/Antidementia Agents, J Pharmacol Exp Ther, 344: 141-154; DOI: 10.1124/jpet.112.199497. J Pharmacol Exp Ther. 2021;378(3):313. PubMed.
  3. Benoist CC, Kawas LH, Zhu M, et al. The procognitive and synaptogenic effects of angiotensin IV-derived peptides are dependent on activation of the hepatocyte growth factor/c-met system. J Pharmacol Exp Ther. 2014;351(2):390–402. Article rétracté. PubMed.
  4. Benoist CC, Kawas LH, Zhu M, et al. Retraction notice to “The Procognitive and Synaptogenic Effects of Angiotensin IV-Derived Peptides Are Dependent on Activation of the Hepatocyte Growth Factor/c-Met System” [J Pharmacol Exp Ther 351 (2014) 390-402]. J Pharmacol Exp Ther. 2025;392(4):103567. PubMed.
  5. Kawas LH, McCoy AT, Yamamoto BJ, Wright JW, Harding JW. Retraction notice to “Development of Angiotensin IV Analogs as Hepatocyte Growth Factor/Met Modifiers” [J Pharmacol Exp Ther 340 (2012) 539-548]. J Pharmacol Exp Ther. 2025;392(4):103566. PubMed.
  6. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary: dihexa (CID 129010512) and fosgonimeton (CID 156596375). PubChem ; PubChem.
  7. U.S. Food and Drug Administration. Global Substance Registration System: Dihexa (UNII 9WYX65A5C2). FDA GSRS.
  8. Johnston JL, Reda SM, Setti SE, et al. Fosgonimeton, a novel positive modulator of the HGF/MET system, promotes neurotrophic and procognitive effects in models of dementia. Neurotherapeutics. 2023;20(2):431–451. PubMed.
  9. Hua X, Church K, Walker W, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of the positive modulator of HGF/MET, fosgonimeton, in healthy volunteers and subjects with Alzheimer’s disease: randomized, placebo-controlled, double-blind, phase I clinical trial. J Alzheimers Dis. 2022;86(3):1399–1413. PubMed.
  10. Porsteinsson AP, Sabbagh M, Tariot PN, et al. Fosgonimeton in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis Rep. 2025;9:25424823251405817. PubMed ; PMC.
  11. Martino KA, Nakhre A, Demarest RM, Devilbiss DM. Hepatocyte growth factor/MET activator rescues working memory deficits after repeated mild traumatic brain injury. Neurotrauma Rep. 2025;6(1):991–998. PubMed.
  12. Sun X, Deng Y, Fu X, et al. AngIV-analog dihexa rescues cognitive impairment and recovers memory in the APP/PS1 mouse via the PI3K/AKT signaling pathway. Brain Sci. 2021;11(11):1487. PubMed.
  13. Wells RG, Azzam AF, Hiller AL, Sardinia MF. Effects of an angiotensin IV analog on 3-nitropropionic acid-induced Huntington’s disease-like symptoms in rats. J Huntingtons Dis. 2024;13(1):55–66. PubMed.
  14. Ho JK, Nation DA. Cognitive benefits of angiotensin IV and angiotensin-(1-7): a systematic review of experimental studies. Neurosci Biobehav Rev. 2018;92:209–225. PubMed.
  15. Weiss JB, Phillips CJ, Malin EW, et al. Stem cell, granulocyte-colony stimulating factor and/or dihexa to promote limb function recovery in a rat sciatic nerve damage-repair model: experimental animal studies. Ann Med Surg (Lond). 2021;71:102917. PubMed.
  16. Comoglio PM, Trusolino L, Boccaccio C. Known and novel roles of the MET oncogene in cancer: a coherent approach to targeted therapy. Nat Rev Cancer. 2018;18(6):341–358. PubMed.
  17. U.S. Food and Drug Administration. Certain bulk drug substances for use in compounding that may present significant safety risks. Contenu à jour au 22 avril 2026. FDA.
  18. ClinicalTrials.gov. Recherche « dihexa » (aucune étude) ; fiches NCT04488419 (LIFT-AD), NCT04886063 (extension en ouvert, interrompue) et NCT04831281 (SHAPE, interrompu). ClinicalTrials.gov ; NCT04886063 ; NCT04831281.
  19. Agence mondiale antidopage. The 2026 Prohibited List. WADA 2026 Prohibited List.
  20. Code of Federal Regulations. Schedule III, 21 CFR 1308.13. 21 CFR 1308.13.