Il dihexa (codice di ricerca PNB-0408) è un piccolo peptide chimicamente modificato, derivato dall’angiotensina IV, un frammento del sistema ormonale che controlla la pressione arteriosa. I ricercatori della Washington State University lo hanno progettato all’inizio degli anni 2010 come possibile farmaco per l’Alzheimer. Nei ratti è stato riferito che attraversava la barriera verso il cervello, funzionava per via orale e ripristinava le prestazioni nei test di memoria (McCoy et al., JPET 2013).

Il dihexa in sé non è mai stato sperimentato in uno studio registrato sull’uomo. L’articolo che stabiliva come dovesse funzionare è stato ritirato nel 2025 dopo che un’indagine dell’università ha rilevato dati falsificati o fabbricati (avviso di ritiro JPET, 2025). Gli unici dati sull’uomo provengono dal fosgonimeton, un «profarmaco» iniettabile che l’organismo trasforma nella stessa molecola. Il fosgonimeton ha fallito lo studio di fase 2/3 sull’Alzheimer (Porsteinsson et al., J Alzheimers Dis Rep 2025).

Questa pagina riassume ciò che riportano gli studi sugli animali, gli studi sul fosgonimeton e le autorità regolatorie. Ha solo scopo educativo e non costituisce un parere medico.

Proprietà	Dettaglio
Classe	Analogo dell’angiotensina IV; tripeptide sintetico modificato
Altri nomi	PNB-0408; ATH-1001; N-hexanoic-Tyr-Ile-(6) aminohexanoic amide
Formula / peso	C₂₇H₄₄N₄O₅, 504,7 g/mol (PubChem)
Meccanismo proposto	Potenzia la segnalazione del fattore di crescita degli epatociti (HGF) attraverso il suo recettore MET; l’articolo chiave sul meccanismo è stato ritirato
Approvazione	Non approvato per alcun uso medico; la FDA non riporta dati di esposizione umana per il dihexa acetato
Dati sull’uomo	Solo come metabolita attivo del fosgonimeton (ATH-1017), somministrato per iniezione sottocutanea
Emivita	≈12,7 giorni dopo somministrazione EV nei ratti (uno studio, 3 ratti); ≈1,5 h nell’uomo come metabolita del fosgonimeton
Stato negli USA	Non approvato dalla FDA; non incluso nella tabella III (Schedule III); in passato nella «categoria 2» della FDA per la preparazione galenica (rischi significativi per la sicurezza)
WADA	Non nominato; le sostanze non approvate rientrano nella S0, e la S2.3 elenca l’HGF e i modulatori dei fattori di crescita

Che cos’è

L’angiotensina IV è un frammento di sei amminoacidi dell’angiotensina II. Studi precedenti sugli animali suggerivano che l’angiotensina IV e il suo analogo norleucina¹-angiotensina IV (Nle¹-AngIV) migliorassero la memoria. Questi peptidi si degradavano nel giro di pochi minuti e non riuscivano a raggiungere il cervello, quindi non erano utilizzabili come farmaci (McCoy et al., JPET 2013).

Il gruppo della Washington State ha riferito che l’attività della Nle¹-AngIV risiedeva nei suoi primi tre amminoacidi. Hanno poi modificato entrambe le estremità di questo nucleo per renderlo stabile e liposolubile:

Parte della molecola	Modifica
N-terminale	Acido esanoico (un acido grasso a sei atomi di carbonio) legato al posto della norleucina
Nucleo	Tirosina–isoleucina, mantenute dal peptide di partenza
C-terminale	Aggiunta di un’ammide dell’acido 6-amminoesanoico

Il risultato è N-hexanoic-Tyr-Ile-(6) aminohexanoic amide, formula C₂₇H₄₄N₄O₅, peso molecolare 504,7 g/mol (PubChem CID 129010512). Il registro delle sostanze della FDA riporta «ATH-1001» come altro nome del dihexa (FDA GSRS, UNII 9WYX65A5C2).

Il legame con il fosgonimeton

Il fosgonimeton (ATH-1017) è stato sviluppato da Athira Pharma. La sua struttura su PubChem è quella del dihexa con un gruppo fosfato sull’anello della tirosina (PubChem CID 156596375). Nello studio di fase 1, il fosgonimeton è stato «rapidamente convertito» nel plasma nel suo metabolita attivo ATH-1001 (Hua et al., J Alzheimers Dis 2022). Gli articoli di Athira chiamano questo metabolita «fosgo-AM (in precedenza ATH-1001)» e non usano il nome dihexa (Johnston et al., Neurotherapeutics 2023). Gli studi sul fosgonimeton sono quindi la cosa più vicina a dati sull’uomo relativi al dihexa.

Meccanismo proposto

L’HGF è un fattore di crescita che agisce attraverso il recettore MET, una tirosina chinasi presente sui neuroni e su molte altre cellule. Gli sviluppatori hanno proposto che il dihexa si leghi all’HGF e lo aiuti ad attivare il MET, che a sua volta fa crescere nuove spine dendritiche e sinapsi (i punti di contatto tra le cellule nervose).

Lo studio che sosteneva questa tesi (Benoist et al., JPET 2014) è stato ritirato nel 2025. La rivista ha dichiarato che la Washington State University ha rilevato dati falsificati e/o fabbricati nelle figure 1B e 2A/C e in una successiva correzione, e che Leen H. Kawas e Joseph W. Harding ne erano «i soli responsabili» (avviso di ritiro). Anche un articolo correlato del 2012 sulla stessa famiglia di analoghi che si legano all’HGF è stato ritirato (avviso di ritiro). L’articolo originale sul dihexa del 2013 non è stato ritirato, ma dal 2021 è accompagnato da un’espressione di preoccupazione (avviso di preoccupazione JPET).

Alcuni lavori indipendenti continuano a indicare il sistema HGF/MET. Athira ha riferito che il fosgo-AM potenziava la segnalazione HGF/MET in colture cellulari (Johnston et al., 2023). Un laboratorio distinto ha rilevato che gli antagonisti del MET bloccavano gli effetti del dihexa nei ratti con lesioni (Martino et al., Neurotrauma Rep 2025).

Farmacocinetica

Gli unici dati farmacocinetici pubblicati sul dihexa in sé provengono dall’articolo del 2013 sui ratti, che è oggetto di un’espressione di preoccupazione (McCoy et al., 2013):

Misura (ratti)	Risultato
Stabilità nel siero di ratto (in provetta)	Emivita 335,5 min, contro 1,42 min per la Nle¹-AngIV
Microsomi epatici di ratto	Emivita 509,4 min; metabolismo di fase I molto basso
Emivita terminale, 10 mg/kg EV (n = 3)	12,68 giorni
Emivita terminale, 20 mg/kg IP (n = 4)	8,83 ± 2,41 giorni
Volume di distribuzione	54,4 L/kg, che suggerisce un’ampia distribuzione nei tessuti
Ingresso nel cervello	Il dihexa radiomarcato si concentrava in tutte le regioni cerebrali rispetto al sangue

I dati sull’uomo appaiono molto diversi. Dopo le iniezioni di fosgonimeton, il metabolita attivo ATH-1001 raggiungeva il picco a circa 0,5 h e veniva eliminato con un’emivita di circa 1,5 h. Una fase terminale più lenta, di circa 5 h, è stata osservata solo occasionalmente, quando i livelli erano scesi a circa l’1% del picco. L’esposizione aumentava in proporzione alla dose e il farmaco non si accumulava nell’arco di 9 giorni (Hua et al., 2022).

Nessuno studio ha misurato quanto dihexa venga assorbito per via orale nell’uomo. L’affermazione sull’attività orale si basa su studi nei ratti e su previsioni al computer contenute nell’articolo del 2013.

Stato regolatorio

Non è un farmaco approvato. La FDA afferma di «non aver identificato alcun dato di esposizione umana» sui prodotti farmaceutici contenenti dihexa acetato e di non avere informazioni sul fatto che possa causare danni all’uomo (FDA).
Preparazione galenica. Il dihexa acetato è stato inserito nella «categoria 2» della FDA, quella delle sostanze sfuse che possono presentare rischi significativi per la sicurezza. La FDA lo elenca ora tra le sostanze della categoria 2 le cui richieste di inclusione sono state ritirate da chi le aveva presentate.
Nessuno studio registrato con il suo nome. ClinicalTrials.gov non restituisce alcuno studio per «dihexa» o «PNB-0408». Gli studi sull’uomo registrati usano il fosgonimeton (ATH-1017) (ClinicalTrials.gov).
Sostanze controllate. Il dihexa non è nominato nell’elenco della tabella III (Schedule III) della DEA (l’agenzia antidroga statunitense) (21 CFR 1308.13).
Sport. La lista della WADA non nomina il dihexa. La sezione S0 vieta qualsiasi sostanza priva di approvazione attuale per uso terapeutico umano. La sezione S2.3 nomina il fattore di crescita degli epatociti e i «modulatori dei fattori di crescita» (Lista proibita WADA 2026).

Cosa mostra la ricerca

Studi sulla memoria negli animali

Tutti i dati di efficacia del dihexa provengono da animali. Diversi degli studi fondanti vengono dal laboratorio che in seguito è stato ritenuto responsabile di dati falsificati, quindi vanno letti con cautela.

Studio	Modello	Principale risultato riportato
McCoy et al., 2013	Ratti trattati con scopolamina (un farmaco che compromette la memoria)	Il dihexa, somministrato per infusione cerebrale, iniezione o per bocca, ha invertito i deficit nel labirinto acquatico in modo dose-dipendente; 2 mg/kg per via orale equivalevano ai controlli
McCoy et al., 2013	Ratti di 24 mesi, 6 per gruppo	Il dihexa orale giornaliero ha migliorato l’apprendimento nel labirinto acquatico nella maggior parte dei giorni di test
Sun et al., Brain Sci 2021	Topi modello di Alzheimer APP/PS1, n = 12 per gruppo	1,44 o 2,88 mg/kg per gavaggio per 3 mesi hanno migliorato le prestazioni nel labirinto acquatico, aumentato il numero di neuroni e ridotto i marcatori infiammatori
Martino et al., 2025	Ratti dopo ripetuti traumi cranici lievi	Il dihexa infuso nei ventricoli cerebrali ha ripristinato la memoria di lavoro in modo dose-dipendente; gli antagonisti del MET hanno bloccato l’effetto
Wells et al., J Huntingtons Dis 2024	40 ratti con una malattia simile a quella di Huntington indotta da una tossina	Nessuna protezione contro i deficit di peso, motori o di memoria

Una revisione sistematica del 2018 degli studi sugli animali ha rilevato che 8 studi su 9 sui modelli di compromissione cognitiva riportavano benefici dall’angiotensina IV o dai suoi analoghi, dihexa compreso. La revisione notava che questi peptidi funzionavano meglio se infusi direttamente nel cervello in prossimità dell’apprendimento (Ho & Nation, Neurosci Biobehav Rev 2018).

Riparazione dei nervi negli animali

In un modello di ratto con nervi sciatici recisi e riparati chirurgicamente (6–8 ratti per gruppo), il dihexa combinato con cellule staminali e iniettato nel muscolo del polpaccio ha migliorato i punteggi delle impronte della camminata a 8–16 settimane (Weiss et al., Ann Med Surg 2021). Il beneficio è stato riportato per le combinazioni e lo studio era di piccole dimensioni.

Studi sull’uomo con il profarmaco fosgonimeton

Fase 1. Questo studio randomizzato e controllato con placebo ha arruolato 88 persone, a cui sono state somministrate iniezioni sottocutanee una volta al giorno: giovani uomini sani (dosi singole di 2–90 mg), adulti anziani sani (20–80 mg per 9 giorni) e 11 persone con Alzheimer (40 mg per 9 giorni). Gli autori hanno riferito che il farmaco era sicuro e ben tollerato a tutte le dosi. Nel piccolo gruppo con Alzheimer (7 con il farmaco, 4 con placebo), una misura dei tempi delle onde cerebrali (latenza della P300 dei potenziali evocati, ERP) si è spostata verso la normalità (p = 0,027) (Hua et al., 2022).

LIFT-AD (fase 2/3). Questo studio randomizzato e controllato con placebo ha testato il fosgonimeton 40 mg al giorno per 26 settimane. L’analisi primaria ha incluso 287 persone con Alzheimer da lieve a moderato che non assumevano inibitori della colinesterasi (Porsteinsson et al., 2025):

Endpoint alla settimana 26	Differenza rispetto al placebo (ES)	p
Global Statistical Test (primario)	−0,08 (0,10)	0,70
ADAS-Cog11 (cognizione)	−0,70 (0,77)	0,35
ADCS-ADL23 (funzione quotidiana)	+0,67 (0,92)	0,61

Lo studio non ha raggiunto i suoi endpoint primario e secondari. L’estensione in aperto è stata interrotta dopo che LIFT-AD non aveva raggiunto l’endpoint primario (NCT04886063). Uno studio di fase 2 sulla demenza nella malattia di Parkinson e sulla demenza con corpi di Lewy (SHAPE) ha arruolato 28 persone ed è terminato in anticipo «a causa di limiti nel disegno dello studio» (NCT04831281).

Effetti collaterali e rischi

Nessun dato di sicurezza sull’uomo per il dihexa in sé

Non esistono studi pubblicati sulla sicurezza nell’uomo del dihexa venduto con questo nome. La FDA afferma di non avere informazioni sul fatto che possa causare danni alle persone (FDA). I prodotti venduti online come «sostanze chimiche per la ricerca» non sono fabbricati secondo gli standard di produzione dei farmaci. Identità, purezza e dose non sono verificate da alcuna autorità regolatoria.

Cosa ha mostrato lo studio sul fosgonimeton

LIFT-AD offre il quadro migliore disponibile sugli effetti collaterali della forma attiva della molecola, anche se ha usato un prodotto farmaceutico diverso, iniettabile (Porsteinsson et al., 2025):

Evento avverso	Placebo (n = 218)	40 mg (n = 224)	70 mg (n = 107)
Qualsiasi evento avverso comparso durante il trattamento	60,6%	78,1%	87,9%
Reazioni al sito di iniezione	14,2%	57,1%	72,9%
Eosinofilia (aumento dei globuli bianchi eosinofili)	0%	7,1%	7,5%
Prurito	1,8%	4,5%	5,6%
Interruzione del farmaco in studio per eventi avversi	4,1%	10,7%	21,5%

Gli eventi avversi gravi sono stati il 4,2% con il fosgonimeton contro il 6,9% con il placebo e non ci sono stati decessi. La randomizzazione a 70 mg è stata interrotta a metà studio, dopo che i dati di fase 2 suggerivano un’efficacia simile a quella di 40 mg con una tollerabilità inferiore.

Rischio teorico di cancro

Il MET è un noto oncogene. Quando è mutato o attivato in modo persistente, può favorire la crescita, la sopravvivenza e la diffusione dei tumori, e gli inibitori del MET sono usati come farmaci antitumorali (Comoglio et al., Nat Rev Cancer 2018). Un composto progettato per potenziare la segnalazione HGF/MET solleva quindi un timore teorico di favorire tumori già presenti. Nessuno studio lo ha verificato per il dihexa, e lo studio di 26 settimane sul fosgonimeton era troppo breve per valutare il rischio di cancro.

Lunga persistenza negli animali

Se l’emivita di circa 12,7 giorni osservata nei ratti si applicasse alle persone, le dosi ripetute si accumulerebbero nell’arco di settimane. I dati sull’uomo relativi al metabolita mostrano un’emivita molto più breve, di circa 1,5 h. La differenza tra i due valori non è stata spiegata, e il dato dei ratti proviene da un articolo oggetto di un’espressione di preoccupazione.

Punti chiave

Un analogo dell’angiotensina IV costruito per il cervello. Il dihexa è un tripeptide modificato, progettato per essere stabile, attivo per via orale e in grado di penetrare nel cervello, con effetti nei ratti riportati nel 2013.
L’articolo sul meccanismo è stato ritirato. Un ritiro del 2025 ha citato dati falsificati o fabbricati; l’articolo originale sul dihexa è accompagnato da un’espressione di preoccupazione.
Nessuno studio sull’uomo con il dihexa in sé. I dati sull’uomo provengono solo dal fosgonimeton, un profarmaco fosfato che viene convertito nella stessa molecola (ATH-1001).
Il profarmaco ha fallito nell’Alzheimer. LIFT-AD non ha mostrato alcun beneficio significativo sulla cognizione o sulla funzione quotidiana a 26 settimane, e oltre la metà dei partecipanti trattati ha avuto reazioni al sito di iniezione.
Non approvato e con sicurezza ignota. La FDA non riporta dati di esposizione umana per il dihexa acetato. Potenziare il MET, un noto promotore del cancro, è un rischio teorico che non è stato studiato.

Fonti

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Notice of Concern: McCoy AT, Benoist CC, Wright JW, Kawas LH, Bule-Ghogare JM, Zhu M, Appleyard SM, Wayman GA, and Harding JW (2013) Evaluation of Metabolically Stabilized Angiotensin IV Analogs as Procognitive/Antidementia Agents, J Pharmacol Exp Ther, 344: 141-154; DOI: 10.1124/jpet.112.199497. J Pharmacol Exp Ther. 2021;378(3):313. PubMed.
Benoist CC, Kawas LH, Zhu M, et al. The procognitive and synaptogenic effects of angiotensin IV-derived peptides are dependent on activation of the hepatocyte growth factor/c-met system. J Pharmacol Exp Ther. 2014;351(2):390–402. Ritirato. PubMed.
Benoist CC, Kawas LH, Zhu M, et al. Retraction notice to “The Procognitive and Synaptogenic Effects of Angiotensin IV-Derived Peptides Are Dependent on Activation of the Hepatocyte Growth Factor/c-Met System” [J Pharmacol Exp Ther 351 (2014) 390-402]. J Pharmacol Exp Ther. 2025;392(4):103567. PubMed.
Kawas LH, McCoy AT, Yamamoto BJ, Wright JW, Harding JW. Retraction notice to “Development of Angiotensin IV Analogs as Hepatocyte Growth Factor/Met Modifiers” [J Pharmacol Exp Ther 340 (2012) 539-548]. J Pharmacol Exp Ther. 2025;392(4):103566. PubMed.
National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary: dihexa (CID 129010512) and fosgonimeton (CID 156596375). PubChem; PubChem.
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Johnston JL, Reda SM, Setti SE, et al. Fosgonimeton, a novel positive modulator of the HGF/MET system, promotes neurotrophic and procognitive effects in models of dementia. Neurotherapeutics. 2023;20(2):431–451. PubMed.
Hua X, Church K, Walker W, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of the positive modulator of HGF/MET, fosgonimeton, in healthy volunteers and subjects with Alzheimer’s disease: randomized, placebo-controlled, double-blind, phase I clinical trial. J Alzheimers Dis. 2022;86(3):1399–1413. PubMed.
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Wells RG, Azzam AF, Hiller AL, Sardinia MF. Effects of an angiotensin IV analog on 3-nitropropionic acid-induced Huntington’s disease-like symptoms in rats. J Huntingtons Dis. 2024;13(1):55–66. PubMed.
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Comoglio PM, Trusolino L, Boccaccio C. Known and novel roles of the MET oncogene in cancer: a coherent approach to targeted therapy. Nat Rev Cancer. 2018;18(6):341–358. PubMed.
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Code of Federal Regulations. Schedule III, 21 CFR 1308.13. 21 CFR 1308.13.

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