Dihexa (código de pesquisa PNB-0408) é um peptídeo pequeno e quimicamente modificado, derivado da angiotensina IV, um fragmento do sistema hormonal que controla a pressão arterial. Pesquisadores da Washington State University o desenvolveram no início da década de 2010 como possível medicamento para Alzheimer. Em ratos, foi relatado que ele chegava ao cérebro, funcionava por via oral e restaurava o desempenho em testes de memória (McCoy et al., JPET 2013).
O próprio dihexa nunca foi testado em um estudo registrado em humanos. O artigo que estabeleceu como ele supostamente funcionaria foi retratado em 2025, depois que uma investigação da universidade encontrou dados falsificados ou fabricados (nota de retratação do JPET, 2025). Os únicos dados em humanos vêm do fosgonimeton, um “pró-fármaco” injetável que o organismo converte na mesma molécula. O fosgonimeton fracassou em seu estudo de fase 2/3 em Alzheimer (Porsteinsson et al., J Alzheimers Dis Rep 2025).
Esta página resume o que relatam os estudos em animais, os estudos com fosgonimeton e as agências reguladoras. Ela tem fins exclusivamente educativos e não é aconselhamento médico.
| Propriedade | Detalhe |
|---|---|
| Classe | Análogo da angiotensina IV; tripeptídeo sintético modificado |
| Outros nomes | PNB-0408; ATH-1001; N-hexanoic-Tyr-Ile-(6) aminohexanoic amide |
| Fórmula / massa molecular | C₂₇H₄₄N₄O₅, 504,7 g/mol (PubChem) |
| Mecanismo proposto | Aumenta a sinalização do fator de crescimento de hepatócitos (HGF) por meio de seu receptor MET; o principal artigo sobre o mecanismo foi retratado |
| Aprovação | Não aprovado para nenhum uso médico; a FDA (agência reguladora dos EUA) relata não ter dados de exposição humana ao acetato de dihexa |
| Dados em humanos | Apenas como metabólito ativo do fosgonimeton (ATH-1017), administrado por injeção subcutânea |
| Meia-vida | ≈12,7 dias após administração intravenosa em ratos (um estudo, 3 ratos); ≈1,5 h em humanos como metabólito do fosgonimeton |
| Situação nos EUA | Não aprovado pela FDA; não consta da Lista III (Schedule III); antes incluído na “categoria 2” de manipulação (compounding) da FDA (riscos de segurança significativos) |
| WADA | Não citado nominalmente; substâncias não aprovadas se enquadram na S0, e a S2.3 lista o HGF e os moduladores de fatores de crescimento |
O que é
A angiotensina IV é um fragmento de seis aminoácidos da angiotensina II. Trabalhos anteriores em animais sugeriam que a angiotensina IV e seu análogo norleucina¹-angiotensina IV (Nle¹-AngIV) melhoravam a memória. Esses peptídeos se degradavam em poucos minutos e não conseguiam chegar ao cérebro, por isso não serviam como medicamentos (McCoy et al., JPET 2013).
O grupo da Washington State relatou que a atividade da Nle¹-AngIV estava em seus três primeiros aminoácidos. Em seguida, modificaram as duas extremidades desse núcleo para torná-lo estável e lipossolúvel:
| Parte da molécula | Alteração |
|---|---|
| Extremidade N-terminal | Ácido hexanoico (um ácido graxo de seis carbonos) ligado no lugar da norleucina |
| Núcleo | Tirosina–isoleucina, mantido do peptídeo original |
| Extremidade C-terminal | Adição de uma amida do ácido 6-aminohexanoico |
O resultado é N-hexanoic-Tyr-Ile-(6) aminohexanoic amide, de fórmula C₂₇H₄₄N₄O₅ e massa molecular de 504,7 g/mol (PubChem CID 129010512). O registro de substâncias da FDA lista “ATH-1001” como outro nome do dihexa (FDA GSRS, UNII 9WYX65A5C2).
Relação com o fosgonimeton
O fosgonimeton (ATH-1017) foi desenvolvido pela Athira Pharma. Sua estrutura no PubChem é a do dihexa com um grupo fosfato no anel da tirosina (PubChem CID 156596375). No estudo de fase 1, o fosgonimeton foi “rapidamente convertido” no plasma em seu metabólito ativo ATH-1001 (Hua et al., J Alzheimers Dis 2022). Os artigos da Athira chamam esse metabólito de “fosgo-AM (previously ATH-1001)” e não usam o nome dihexa (Johnston et al., Neurotherapeutics 2023). Os estudos com fosgonimeton são, portanto, o mais próximo que existe de dados em humanos sobre o dihexa.
Mecanismo proposto
O HGF é um fator de crescimento que atua por meio do receptor MET, uma tirosina quinase presente nos neurônios e em muitas outras células. Os desenvolvedores propuseram que o dihexa se liga ao HGF e o ajuda a ativar o MET, o que, por sua vez, faz crescer novas espinhas dendríticas e sinapses (os pontos de contato entre as células nervosas).
O estudo que sustentava essa hipótese (Benoist et al., JPET 2014) foi retratado em 2025. A revista declarou que a Washington State University encontrou dados falsificados e/ou fabricados nas figuras 1B e 2A/C e em uma correção posterior, e que Leen H. Kawas e Joseph W. Harding eram os “únicos responsáveis” (nota de retratação). Um artigo relacionado de 2012 sobre a mesma família de análogos que se ligam ao HGF também foi retratado (nota de retratação). O artigo original de 2013 sobre o dihexa não foi retratado, mas traz uma manifestação de preocupação desde 2021 (nota de preocupação do JPET).
Alguns trabalhos independentes ainda apontam para o sistema HGF/MET. A Athira relatou que o fosgo-AM aumentou a sinalização HGF/MET em cultura de células (Johnston et al., 2023). Outro laboratório constatou que antagonistas do MET bloquearam os efeitos do dihexa em ratos lesionados (Martino et al., Neurotrauma Rep 2025).
Farmacocinética
Os únicos dados farmacocinéticos publicados sobre o próprio dihexa vêm do artigo de 2013 em ratos, que está sob manifestação de preocupação (McCoy et al., 2013):
| Medida (ratos) | Resultado |
|---|---|
| Estabilidade no soro de rato (in vitro) | Meia-vida de 335,5 min, contra 1,42 min da Nle¹-AngIV |
| Microssomos hepáticos de rato | Meia-vida de 509,4 min; metabolismo de fase I muito baixo |
| Meia-vida terminal, 10 mg/kg IV (n = 3) | 12,68 dias |
| Meia-vida terminal, 20 mg/kg IP (n = 4) | 8,83 ± 2,41 dias |
| Volume de distribuição | 54,4 L/kg, o que sugere ampla distribuição nos tecidos |
| Entrada no cérebro | O dihexa radiomarcado ficou concentrado em todas as regiões cerebrais em comparação com o sangue |
Os dados em humanos são muito diferentes. Após as injeções de fosgonimeton, o metabólito ativo ATH-1001 atingiu o pico em cerca de 0,5 h e foi eliminado com meia-vida de cerca de 1,5 h. Uma fase terminal mais lenta, de cerca de 5 h, foi observada só ocasionalmente, depois que os níveis haviam caído para cerca de 1% do pico. A exposição aumentou proporcionalmente à dose, e o medicamento não se acumulou ao longo de 9 dias (Hua et al., 2022).
Nenhum estudo mediu quanto dihexa é absorvido por via oral em humanos. A alegação de atividade oral se baseia em estudos em ratos e em previsões computacionais do artigo de 2013.
Situação regulatória
- Não é um medicamento aprovado. A FDA afirma que “não identificou nenhum dado de exposição humana” sobre medicamentos que contenham acetato de dihexa e que não tem informações sobre se ele causaria danos em humanos (FDA).
- Manipulação (compounding). O acetato de dihexa foi incluído na “categoria 2” da FDA, de insumos a granel que podem apresentar riscos de segurança significativos. Hoje a FDA o lista entre as substâncias da categoria 2 cujas propostas de inclusão foram retiradas por quem as apresentou.
- Nenhum estudo registrado com o próprio nome. O ClinicalTrials.gov não retorna nenhum estudo para “dihexa” ou “PNB-0408”. Os estudos registrados em humanos usam fosgonimeton (ATH-1017) (ClinicalTrials.gov).
- Substâncias controladas. O dihexa não consta da Lista III (Schedule III) da DEA (agência antidrogas dos EUA) (21 CFR 1308.13).
- Esporte. A lista da Agência Mundial Antidopagem (WADA) não cita o dihexa. A seção S0 proíbe qualquer substância sem aprovação vigente para uso terapêutico em humanos. A seção S2.3 cita o fator de crescimento de hepatócitos e os “moduladores de fatores de crescimento” (Lista Proibida 2026 da WADA).
O que a pesquisa mostra
Estudos de memória em animais
Todos os dados de eficácia do dihexa vêm de animais. Vários dos estudos fundadores vêm do laboratório que depois foi considerado responsável por dados falsificados, por isso devem ser lidos com cautela.
| Estudo | Modelo | Principal resultado relatado |
|---|---|---|
| McCoy et al., 2013 | Ratos que receberam escopolamina (um medicamento que prejudica a memória) | O dihexa por infusão cerebral, injeção ou via oral reverteu os déficits no labirinto aquático de forma dependente da dose; 2 mg/kg por via oral igualou os controles |
| McCoy et al., 2013 | Ratos de 24 meses, 6 por grupo | O dihexa oral diário melhorou o aprendizado no labirinto aquático na maioria dos dias de teste |
| Sun et al., Brain Sci 2021 | Camundongos APP/PS1, modelo de Alzheimer, n = 12 por grupo | 1,44 ou 2,88 mg/kg por gavagem durante 3 meses melhoraram o desempenho no labirinto aquático, aumentaram a contagem de neurônios e reduziram marcadores inflamatórios |
| Martino et al., 2025 | Ratos após lesões cerebrais leves repetidas | O dihexa infundido nos ventrículos cerebrais restaurou a memória de trabalho de forma dependente da dose; antagonistas do MET bloquearam o efeito |
| Wells et al., J Huntingtons Dis 2024 | 40 ratos com uma doença semelhante à de Huntington induzida por toxina | Nenhuma proteção contra déficits de peso, motores ou de memória |
Uma revisão sistemática de estudos em animais de 2018 constatou que 8 de 9 estudos em modelos de comprometimento cognitivo relataram benefícios da angiotensina IV ou de seus análogos, incluindo o dihexa. A revisão observou que esses peptídeos funcionavam melhor quando infundidos diretamente no cérebro, perto do momento do aprendizado (Ho & Nation, Neurosci Biobehav Rev 2018).
Reparo nervoso em animais
Em um modelo de rato com nervos ciáticos seccionados e reparados cirurgicamente (6–8 ratos por grupo), o dihexa combinado com células-tronco e injetado no músculo da panturrilha melhorou as pontuações da análise das pegadas ao caminhar em 8–16 semanas (Weiss et al., Ann Med Surg 2021). O benefício foi relatado para as combinações, e o estudo era pequeno.
Estudos em humanos com o pró-fármaco fosgonimeton
Fase 1. Este estudo randomizado e controlado por placebo incluiu 88 pessoas, que receberam injeções subcutâneas uma vez ao dia: homens jovens saudáveis (doses únicas de 2–90 mg), adultos mais velhos saudáveis (20–80 mg por 9 dias) e 11 pessoas com Alzheimer (40 mg por 9 dias). Os autores relataram que o medicamento foi seguro e bem tolerado em todas as doses. No pequeno grupo com Alzheimer (7 com o medicamento, 4 com placebo), uma medida do tempo das ondas cerebrais (latência do P300 nos ERP) se aproximou do normal (p = 0,027) (Hua et al., 2022).
LIFT-AD (fase 2/3). Este estudo randomizado e controlado por placebo testou fosgonimeton 40 mg ao dia durante 26 semanas. A análise primária incluiu 287 pessoas com Alzheimer leve a moderado que não tomavam inibidores da colinesterase (Porsteinsson et al., 2025):
| Desfecho na semana 26 | Diferência vs. placebo (EP) | p |
|---|---|---|
| Global Statistical Test (primário) | −0,08 (0,10) | 0,70 |
| ADAS-Cog11 (cognição) | −0,70 (0,77) | 0,35 |
| ADCS-ADL23 (funcionalidade diária) | +0,67 (0,92) | 0,61 |
O estudo não atingiu seus desfechos primário nem secundários. A extensão aberta foi encerrada depois que o LIFT-AD não atingiu seu desfecho primário (NCT04886063). Um estudo de fase 2 em demência da doença de Parkinson e demência com corpos de Lewy (SHAPE) incluiu 28 pessoas e terminou antes do previsto “devido a limitações do desenho do estudo” (NCT04831281).
Efeitos colaterais e riscos
Nenhum dado de segurança em humanos sobre o próprio dihexa
Não há estudos publicados de segurança em humanos do dihexa como vendido sob esse nome. A FDA afirma que não tem informações sobre se ele causaria danos em pessoas (FDA). Produtos vendidos on-line como “research chemicals” (substâncias químicas para pesquisa) não são fabricados segundo os padrões de fabricação de medicamentos. Sua identidade, pureza e dose não são verificadas por nenhuma agência reguladora.
O que o estudo com fosgonimeton mostrou
O LIFT-AD oferece o melhor retrato disponível dos efeitos colaterais da forma ativa da molécula, embora tenha usado um produto farmacêutico diferente e injetável (Porsteinsson et al., 2025):
| Evento adverso | Placebo (n = 218) | 40 mg (n = 224) | 70 mg (n = 107) |
|---|---|---|---|
| Qualquer evento adverso surgido durante o tratamento | 60,6% | 78,1% | 87,9% |
| Reações no local da injeção | 14,2% | 57,1% | 72,9% |
| Eosinofilia (aumento dos eosinófilos, um tipo de glóbulo branco) | 0% | 7,1% | 7,5% |
| Prurido (coceira) | 1,8% | 4,5% | 5,6% |
| Interrupção do medicamento do estudo por eventos adversos | 4,1% | 10,7% | 21,5% |
Os eventos adversos graves foram de 4,2% com fosgonimeton contra 6,9% com placebo, e não houve mortes. A randomização para 70 mg foi interrompida no meio do estudo, depois que dados de fase 2 sugeriram eficácia semelhante à de 40 mg com menor tolerabilidade.
Preocupação teórica com câncer
O MET é um oncogene bem conhecido. Quando está mutado ou ativado de forma persistente, pode impulsionar o crescimento, a sobrevivência e a disseminação de tumores, e inibidores do MET são usados como medicamentos contra o câncer (Comoglio et al., Nat Rev Cancer 2018). Um composto desenvolvido para aumentar a sinalização HGF/MET levanta, portanto, uma preocupação teórica de favorecer tumores já existentes. Nenhum estudo testou isso para o dihexa, e o estudo de 26 semanas com fosgonimeton foi curto demais para avaliar o risco de câncer.
Longa persistência em animais
Se a meia-vida de cerca de 12,7 dias observada em ratos se aplicasse a pessoas, doses repetidas se acumulariam ao longo de semanas. Os dados em humanos sobre o metabólito mostram uma meia-vida muito mais curta, de cerca de 1,5 h. A diferença entre as duas não foi explicada, e o número em ratos vem de um artigo sob manifestação de preocupação.
Pontos principais
- Um análogo da angiotensina IV feito para o cérebro. O dihexa é um tripeptídeo modificado desenvolvido para ser estável, ativo por via oral e capaz de penetrar no cérebro, com efeitos em ratos relatados em 2013.
- O artigo sobre o mecanismo foi retratado. Uma retratação de 2025 citou dados falsificados ou fabricados; o artigo original sobre o dihexa traz uma manifestação de preocupação.
- Nenhum estudo em humanos com o próprio dihexa. Os dados em humanos vêm apenas do fosgonimeton, um pró-fármaco fosfatado que é convertido na mesma molécula (ATH-1001).
- O pró-fármaco fracassou no Alzheimer. O LIFT-AD não mostrou benefício significativo na cognição nem na funcionalidade diária em 26 semanas, e mais da metade dos participantes tratados teve reações no local da injeção.
- Não aprovado e com segurança desconhecida. A FDA relata não ter dados de exposição humana ao acetato de dihexa. Aumentar a atividade do MET, um conhecido impulsionador de câncer, é um risco teórico que não foi estudado.
Fontes
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- Notice of Concern: McCoy AT, Benoist CC, Wright JW, Kawas LH, Bule-Ghogare JM, Zhu M, Appleyard SM, Wayman GA, and Harding JW (2013) Evaluation of Metabolically Stabilized Angiotensin IV Analogs as Procognitive/Antidementia Agents, J Pharmacol Exp Ther, 344: 141-154; DOI: 10.1124/jpet.112.199497. J Pharmacol Exp Ther. 2021;378(3):313. PubMed.
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- Benoist CC, Kawas LH, Zhu M, et al. Retraction notice to “The Procognitive and Synaptogenic Effects of Angiotensin IV-Derived Peptides Are Dependent on Activation of the Hepatocyte Growth Factor/c-Met System” [J Pharmacol Exp Ther 351 (2014) 390-402]. J Pharmacol Exp Ther. 2025;392(4):103567. PubMed.
- Kawas LH, McCoy AT, Yamamoto BJ, Wright JW, Harding JW. Retraction notice to “Development of Angiotensin IV Analogs as Hepatocyte Growth Factor/Met Modifiers” [J Pharmacol Exp Ther 340 (2012) 539-548]. J Pharmacol Exp Ther. 2025;392(4):103566. PubMed.
- National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary: dihexa (CID 129010512) e fosgonimeton (CID 156596375). PubChem; PubChem.
- U.S. Food and Drug Administration. Global Substance Registration System: Dihexa (UNII 9WYX65A5C2). FDA GSRS.
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- Hua X, Church K, Walker W, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of the positive modulator of HGF/MET, fosgonimeton, in healthy volunteers and subjects with Alzheimer’s disease: randomized, placebo-controlled, double-blind, phase I clinical trial. J Alzheimers Dis. 2022;86(3):1399–1413. PubMed.
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- Sun X, Deng Y, Fu X, et al. AngIV-analog dihexa rescues cognitive impairment and recovers memory in the APP/PS1 mouse via the PI3K/AKT signaling pathway. Brain Sci. 2021;11(11):1487. PubMed.
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