Dihexa (código de investigación PNB-0408) es un péptido pequeño y químicamente modificado derivado de la angiotensina IV, un fragmento del sistema hormonal que controla la presión arterial. Investigadores de la Washington State University lo diseñaron a principios de la década de 2010 como posible fármaco contra el alzhéimer. En ratas, se informó que llegaba al cerebro, funcionaba por vía oral y restablecía el rendimiento en pruebas de memoria (McCoy et al., JPET 2013).

El propio dihexa nunca se ha probado en un ensayo registrado en humanos. El artículo que estableció cómo se suponía que funcionaba fue retractado en 2025, después de que una investigación de la universidad hallara datos falsificados o inventados (nota de retractación de JPET, 2025). Los únicos datos en humanos proceden del fosgonimeton, un «profármaco» inyectable que el organismo convierte en la misma molécula. El fosgonimeton fracasó en su ensayo de fase 2/3 en alzhéimer (Porsteinsson et al., J Alzheimers Dis Rep 2025).

Esta página resume lo que informan los estudios en animales, los ensayos con fosgonimeton y las autoridades reguladoras. Tiene fines exclusivamente educativos y no constituye consejo médico.

Propiedad	Detalle
Clase	Análogo de la angiotensina IV; tripéptido sintético modificado
Otros nombres	PNB-0408; ATH-1001; N-hexanoic-Tyr-Ile-(6) aminohexanoic amide
Fórmula / peso	C₂₇H₄₄N₄O₅, 504,7 g/mol (PubChem)
Mecanismo propuesto	Potencia la señalización del factor de crecimiento de hepatocitos (HGF) a través de su receptor MET; el artículo clave sobre el mecanismo fue retractado
Aprobación	No aprobado para ningún uso médico; la FDA (agencia estadounidense del medicamento) no dispone de datos de exposición humana al acetato de dihexa
Datos en humanos	Solo como metabolito activo del fosgonimeton (ATH-1017), administrado por inyección subcutánea
Vida media	≈12,7 días tras la administración intravenosa en ratas (un estudio, 3 ratas); ≈1,5 h en humanos como metabolito del fosgonimeton
Situación en EE. UU.	No aprobado por la FDA; no figura en la Lista III (Schedule III); antes incluido en la «categoría 2» de preparación magistral (compounding) de la FDA (riesgos de seguridad significativos)
AMA/WADA	No figura por su nombre; las sustancias no aprobadas entran en S0, y S2.3 incluye el HGF y los moduladores de factores de crecimiento

Qué es

La angiotensina IV es un fragmento de seis aminoácidos de la angiotensina II. Trabajos previos en animales sugerían que la angiotensina IV y su análogo norleucina¹-angiotensina IV (Nle¹-AngIV) mejoraban la memoria. Estos péptidos se degradaban en cuestión de minutos y no podían llegar al cerebro, por lo que no servían como fármacos (McCoy et al., JPET 2013).

El grupo de Washington State informó que la actividad de la Nle¹-AngIV residía en sus tres primeros aminoácidos. Después modificaron ambos extremos de ese núcleo para hacerlo estable y liposoluble:

Parte de la molécula	Cambio
Extremo N-terminal	Ácido hexanoico (un ácido graso de seis carbonos) unido en lugar de la norleucina
Núcleo	Tirosina–isoleucina, conservado del péptido original
Extremo C-terminal	Se añadió una amida del ácido 6-aminohexanoico

El resultado es N-hexanoic-Tyr-Ile-(6) aminohexanoic amide, de fórmula C₂₇H₄₄N₄O₅ y peso molecular 504,7 g/mol (PubChem CID 129010512). El registro de sustancias de la FDA recoge «ATH-1001» como otro nombre del dihexa (FDA GSRS, UNII 9WYX65A5C2).

Relación con el fosgonimeton

El fosgonimeton (ATH-1017) fue desarrollado por Athira Pharma. Su estructura en PubChem es la del dihexa con un grupo fosfato en el anillo de la tirosina (PubChem CID 156596375). En el ensayo de fase 1, el fosgonimeton se «convirtió rápidamente» en el plasma en su metabolito activo ATH-1001 (Hua et al., J Alzheimers Dis 2022). Los artículos de Athira llaman a este metabolito «fosgo-AM (previously ATH-1001)» y no usan el nombre dihexa (Johnston et al., Neurotherapeutics 2023). Por eso, los ensayos con fosgonimeton son lo más parecido a datos en humanos sobre el dihexa.

Mecanismo propuesto

El HGF es un factor de crecimiento que actúa a través del receptor MET, una tirosina cinasa presente en las neuronas y en muchas otras células. Los desarrolladores propusieron que el dihexa se une al HGF y le ayuda a activar el MET, lo que a su vez hace crecer nuevas espinas dendríticas y sinapsis (los puntos de contacto entre las células nerviosas).

El estudio que sustentaba esta hipótesis (Benoist et al., JPET 2014) fue retractado en 2025. La revista declaró que la Washington State University halló datos falsificados y/o inventados en las figuras 1B y 2A/C y en una corrección posterior, y que Leen H. Kawas y Joseph W. Harding eran los «únicos responsables» (nota de retractación). Un artículo relacionado de 2012 sobre la misma familia de análogos que se unen al HGF también fue retractado (nota de retractación). El artículo original de 2013 sobre el dihexa no ha sido retractado, pero lleva desde 2021 una expresión de preocupación (nota de preocupación de JPET).

Algunos trabajos independientes siguen apuntando al sistema HGF/MET. Athira informó que el fosgo-AM potenciaba la señalización HGF/MET en cultivos celulares (Johnston et al., 2023). Otro laboratorio observó que los antagonistas de MET bloqueaban los efectos del dihexa en ratas lesionadas (Martino et al., Neurotrauma Rep 2025).

Farmacocinética

Los únicos datos farmacocinéticos publicados sobre el propio dihexa proceden del artículo de 2013 en ratas, que está sujeto a una expresión de preocupación (McCoy et al., 2013):

Medida (ratas)	Resultado
Estabilidad en suero de rata (in vitro)	Vida media de 335,5 min, frente a 1,42 min de la Nle¹-AngIV
Microsomas hepáticos de rata	Vida media de 509,4 min; metabolismo de fase I muy bajo
Vida media terminal, 10 mg/kg IV (n = 3)	12,68 días
Vida media terminal, 20 mg/kg IP (n = 4)	8,83 ± 2,41 días
Volumen de distribución	54,4 L/kg, lo que sugiere una amplia distribución en los tejidos
Entrada al cerebro	El dihexa radiomarcado se concentraba en todas las regiones cerebrales en comparación con la sangre

Los datos en humanos son muy distintos. Tras las inyecciones de fosgonimeton, el metabolito activo ATH-1001 alcanzó su pico a las 0,5 h aproximadamente y se eliminó con una vida media de unas 1,5 h. Solo de forma ocasional se observó una fase terminal más lenta, de unas 5 h, una vez que los niveles habían bajado a alrededor del 1 % del pico. La exposición aumentó en proporción a la dosis, y el fármaco no se acumuló a lo largo de 9 días (Hua et al., 2022).

Ningún estudio ha medido cuánto dihexa se absorbe por vía oral en humanos. La afirmación de que actúa por vía oral se basa en estudios en ratas y en predicciones informáticas del artículo de 2013.

Situación regulatoria

No es un medicamento aprobado. La FDA afirma que «no ha identificado ningún dato de exposición humana» sobre medicamentos que contengan acetato de dihexa y que carece de información sobre si causaría daño en humanos (FDA).
Preparación magistral (compounding). El acetato de dihexa se incluyó en la «categoría 2» de la FDA, la de principios activos a granel que pueden presentar riesgos de seguridad significativos. Actualmente la FDA lo incluye entre las sustancias de la categoría 2 cuyas nominaciones (propuestas de inclusión) fueron retiradas por quienes las presentaron.
Sin ensayos registrados con su propio nombre. ClinicalTrials.gov no devuelve ningún estudio para «dihexa» ni para «PNB-0408». Los ensayos en humanos registrados usan fosgonimeton (ATH-1017) (ClinicalTrials.gov).
Sustancias controladas. El dihexa no figura en la Lista III (Schedule III) de la DEA (agencia antidrogas de EE. UU.) (21 CFR 1308.13).
Deporte. La lista de la Agencia Mundial Antidopaje (AMA/WADA) no menciona el dihexa. La sección S0 prohíbe cualquier sustancia sin aprobación vigente para uso terapéutico en humanos. La sección S2.3 menciona el factor de crecimiento de hepatocitos y los «moduladores de factores de crecimiento» (Lista de Prohibiciones 2026 de la AMA).

Qué muestra la investigación

Estudios de memoria en animales

Todos los datos de eficacia del dihexa proceden de animales. Varios de los estudios fundacionales provienen del laboratorio al que después se consideró responsable de datos falsificados, por lo que deben leerse con cautela.

Estudio	Modelo	Principal resultado informado
McCoy et al., 2013	Ratas tratadas con escopolamina (un fármaco que altera la memoria)	El dihexa por infusión cerebral, inyección o vía oral revirtió los déficits en el laberinto acuático de forma dependiente de la dosis; por vía oral, 2 mg/kg igualó a los controles
McCoy et al., 2013	Ratas de 24 meses, 6 por grupo	El dihexa oral diario mejoró el aprendizaje en el laberinto acuático en la mayoría de los días de prueba
Sun et al., Brain Sci 2021	Ratones APP/PS1, modelo de alzhéimer, n = 12 por grupo	1,44 o 2,88 mg/kg por sonda gástrica durante 3 meses mejoraron el rendimiento en el laberinto acuático, aumentaron el número de neuronas y redujeron los marcadores inflamatorios
Martino et al., 2025	Ratas tras lesiones cerebrales leves repetidas	El dihexa infundido en los ventrículos cerebrales restableció la memoria de trabajo de forma dependiente de la dosis; los antagonistas de MET bloquearon el efecto
Wells et al., J Huntingtons Dis 2024	40 ratas con una enfermedad similar a la de Huntington inducida por una toxina	Ninguna protección frente a los déficits de peso, motores o de memoria

Una revisión sistemática de estudios en animales de 2018 halló que 8 de 9 estudios en modelos de deterioro cognitivo informaron beneficios de la angiotensina IV o sus análogos, entre ellos el dihexa. La revisión señaló que estos péptidos funcionaban mejor cuando se infundían directamente en el cerebro y cerca del momento del aprendizaje (Ho & Nation, Neurosci Biobehav Rev 2018).

Reparación nerviosa en animales

En un modelo de rata con nervios ciáticos seccionados y reparados quirúrgicamente (6–8 ratas por grupo), el dihexa combinado con células madre e inyectado en el músculo de la pantorrilla mejoró las puntuaciones de la huella al caminar a las 8–16 semanas (Weiss et al., Ann Med Surg 2021). El beneficio se informó para las combinaciones, y el estudio era pequeño.

Ensayos en humanos con el profármaco fosgonimeton

Fase 1. Este ensayo aleatorizado y controlado con placebo incluyó a 88 personas, que recibieron inyecciones subcutáneas una vez al día: hombres jóvenes sanos (dosis únicas de 2–90 mg), adultos mayores sanos (20–80 mg durante 9 días) y 11 personas con alzhéimer (40 mg durante 9 días). Los autores informaron que el fármaco fue seguro y bien tolerado en todas las dosis. En el pequeño grupo con alzhéimer (7 con el fármaco, 4 con placebo), una medida de la latencia de las ondas cerebrales (latencia P300 de los ERP) se acercó a la normalidad (p = 0,027) (Hua et al., 2022).

LIFT-AD (fase 2/3). Este ensayo aleatorizado y controlado con placebo probó fosgonimeton 40 mg al día durante 26 semanas. El análisis principal incluyó a 287 personas con alzhéimer leve a moderado que no tomaban inhibidores de la colinesterasa (Porsteinsson et al., 2025):

Criterio de valoración en la semana 26	Diferencia frente a placebo (EE)	p
Global Statistical Test (principal)	−0,08 (0,10)	0,70
ADAS-Cog11 (cognición)	−0,70 (0,77)	0,35
ADCS-ADL23 (función diaria)	+0,67 (0,92)	0,61

El ensayo no alcanzó sus criterios de valoración principal ni secundarios. La extensión abierta se dio por terminada después de que LIFT-AD no alcanzara su criterio de valoración principal (NCT04886063). Un ensayo de fase 2 en demencia de la enfermedad de Parkinson y demencia con cuerpos de Lewy (SHAPE) incluyó a 28 personas y terminó antes de tiempo «debido a limitaciones del diseño del estudio» (NCT04831281).

Efectos secundarios y riesgos

Sin datos de seguridad en humanos sobre el propio dihexa

No hay estudios publicados de seguridad en humanos del dihexa tal como se vende con ese nombre. La FDA afirma que carece de información sobre si causaría daño en personas (FDA). Los productos que se venden en internet como «sustancias químicas de investigación» no se fabrican según las normas de fabricación de medicamentos. Ninguna autoridad reguladora verifica su identidad, pureza ni dosis.

Qué mostró el ensayo con fosgonimeton

LIFT-AD ofrece la mejor imagen disponible de los efectos secundarios de la forma activa de la molécula, aunque utilizó un producto farmacéutico distinto e inyectable (Porsteinsson et al., 2025):

Evento adverso	Placebo (n = 218)	40 mg (n = 224)	70 mg (n = 107)
Cualquier evento adverso surgido durante el tratamiento	60,6 %	78,1 %	87,9 %
Reacciones en el lugar de inyección	14,2 %	57,1 %	72,9 %
Eosinofilia (aumento de los eosinófilos, un tipo de glóbulo blanco)	0 %	7,1 %	7,5 %
Prurito (picazón)	1,8 %	4,5 %	5,6 %
Suspensión del fármaco del estudio por eventos adversos	4,1 %	10,7 %	21,5 %

Los eventos adversos graves fueron del 4,2 % con fosgonimeton frente al 6,9 % con placebo, y no hubo muertes. La aleatorización a 70 mg se detuvo a mitad del ensayo, después de que los datos de fase 2 sugirieran una eficacia similar a la de 40 mg con peor tolerabilidad.

Preocupación teórica sobre el cáncer

MET es un oncogén bien conocido. Cuando está mutado o activado de forma persistente, puede impulsar el crecimiento, la supervivencia y la diseminación de los tumores, y los inhibidores de MET se usan como fármacos contra el cáncer (Comoglio et al., Nat Rev Cancer 2018). Por tanto, un compuesto diseñado para potenciar la señalización HGF/MET plantea una preocupación teórica de que favorezca tumores ya existentes. Ningún estudio lo ha investigado en el caso del dihexa, y el ensayo de 26 semanas con fosgonimeton fue demasiado corto para evaluar el riesgo de cáncer.

Persistencia prolongada en animales

Si la vida media de unos 12,7 días observada en ratas se aplicara a las personas, las dosis repetidas se acumularían a lo largo de semanas. Los datos en humanos sobre el metabolito muestran una vida media mucho más corta, de unas 1,5 h. La diferencia entre ambas no se ha explicado, y la cifra en ratas procede de un artículo sujeto a una expresión de preocupación.

Puntos clave

Un análogo de la angiotensina IV diseñado para el cerebro. El dihexa es un tripéptido modificado diseñado para ser estable, activo por vía oral y capaz de penetrar en el cerebro, con efectos en ratas informados en 2013.
El artículo sobre el mecanismo fue retractado. Una retractación de 2025 citó datos falsificados o inventados; el artículo original sobre el dihexa lleva una expresión de preocupación.
No hay ensayos en humanos con el propio dihexa. Los datos en humanos proceden únicamente del fosgonimeton, un profármaco fosfatado que se convierte en la misma molécula (ATH-1001).
El profármaco fracasó en el alzhéimer. LIFT-AD no mostró ningún beneficio significativo en la cognición ni en la función diaria a las 26 semanas, y más de la mitad de los participantes tratados tuvieron reacciones en el lugar de inyección.
No aprobado y de seguridad desconocida. La FDA no dispone de datos de exposición humana al acetato de dihexa. Potenciar MET, un conocido impulsor del cáncer, es un riesgo teórico que no se ha estudiado.

Fuentes

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Notice of Concern: McCoy AT, Benoist CC, Wright JW, Kawas LH, Bule-Ghogare JM, Zhu M, Appleyard SM, Wayman GA, and Harding JW (2013) Evaluation of Metabolically Stabilized Angiotensin IV Analogs as Procognitive/Antidementia Agents, J Pharmacol Exp Ther, 344: 141-154; DOI: 10.1124/jpet.112.199497. J Pharmacol Exp Ther. 2021;378(3):313. PubMed.
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Kawas LH, McCoy AT, Yamamoto BJ, Wright JW, Harding JW. Retraction notice to “Development of Angiotensin IV Analogs as Hepatocyte Growth Factor/Met Modifiers” [J Pharmacol Exp Ther 340 (2012) 539-548]. J Pharmacol Exp Ther. 2025;392(4):103566. PubMed.
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U.S. Food and Drug Administration. Global Substance Registration System: Dihexa (UNII 9WYX65A5C2). FDA GSRS.
Johnston JL, Reda SM, Setti SE, et al. Fosgonimeton, a novel positive modulator of the HGF/MET system, promotes neurotrophic and procognitive effects in models of dementia. Neurotherapeutics. 2023;20(2):431–451. PubMed.
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World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. Lista de Prohibiciones 2026 de la AMA.
Code of Federal Regulations. Schedule III, 21 CFR 1308.13. 21 CFR 1308.13.

Dihexa