펩타이드 및 성장호르몬

디헥사 (Dihexa)

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디헥사(Dihexa, 연구 코드 PNB-0408)는 혈압을 조절하는 호르몬계의 단편인 안지오텐신 IV에서 유래한 작고 화학적으로 변형된 펩타이드입니다. 워싱턴 주립 대학교(Washington State University) 연구진은 2010년대 초반에 이를 알츠하이머병 치료제 후보 물질로 설계했습니다. 쥐 실험에서는 뇌로 전달되고 경구로 작용하며 기억력 검사 수행능력을 회복시킨다고 보고되었습니다 (McCoy et al., JPET 2013).

디헥사 자체는 등록된 인체 임상시험에서 시험된 적이 없습니다. 이 물질의 작용 기전을 규명했다고 알려진 논문은 대학 조사에서 위조 또는 조작된 데이터가 발견된 후 2025년에 철회되었습니다 (JPET retraction notice, 2025). 유일한 인체 데이터는 체내에서 동일한 분자로 전환되는 주사용 “전구약물(prodrug)“인 포스고니메톤(fosgonimeton)에서 나온 것입니다. 포스고니메톤은 알츠하이머병 2/3상 임상시험에서 실패했습니다 (Porsteinsson et al., J Alzheimers Dis Rep 2025).

이 페이지는 동물 연구, 포스고니메톤 임상시험 및 규제 기관의 보고 내용을 요약합니다. 본 내용은 교육 목적으로만 제공되며 의학적 조언이 아닙니다.

항목 상세 정보
분류 안지오텐신 IV 유사체; 합성 변형 트리펩타이드
기타 명칭 PNB-0408; ATH-1001; N-hexanoic-Tyr-Ile-(6) aminohexanoic amide
화학식 / 분자량 C₂₇H₄₄N₄O₅, 504.7 g/mol (PubChem)
제안된 기전 수용체 MET를 통한 간세포 성장인자 (HGF) 신호전달 촉진; 핵심 기전 논문은 철회됨
승인 여부 어떠한 의학적 용도로도 승인되지 않음; FDA (미국 식품의약국)는 디헥사 아세테이트에 대한 인체 노출 데이터가 없다고 보고함
인체 데이터 피하 주사로 투여되는 포스고니메톤 (ATH-1017)의 활성 대사산물로서의 데이터만 존재
반감기 쥐 정맥 투여 후 ≈12.7일 (단일 연구, 쥐 3마리); 인체에서 포스고니메톤 대사산물로서 ≈1.5시간
미국 내 지위 FDA 미승인; 스케줄 III (Schedule III)에 등재되지 않음; 과거 FDA 조제(compounding) “카테고리 2” (중대한 안전성 위험)에 포함됨
WADA 명시되지 않음; 미승인 물질은 S0에 해당하며, S2.3은 HGF 및 성장인자 조절제를 등재함

개요

안지오텐신 IV는 안지오텐신 II의 아미노산 여섯 개로 이루어진 단편입니다. 초기 동물 연구에서는 안지오텐신 IV와 그 유사체인 노르류신¹-안지오텐신 IV (Nle¹-AngIV)가 기억력을 개선한다고 시사했습니다. 그러나 이러한 펩타이드는 수 분 내에 분해되고 뇌에 도달할 수 없었기 때문에 약물로 사용할 수 없었습니다 (McCoy et al., JPET 2013).

워싱턴 주립 대학교 연구팀은 Nle¹-AngIV의 활성이 처음 세 개의 아미노산에 자리 잡고 있다고 보고했습니다. 이후 연구팀은 이 핵심 구조의 양쪽 끝을 변형하여 안정적이고 지용성이 되도록 만들었습니다:

분자 부위 변화
N-말단 노르류신 자리에 헥산산(탄소 여섯 개로 이루어진 지방산) 결합
중심부 (Core) 모 펩타이드의 티로신–이소류신 유지
C-말단 6-아미노헥산산 아미드 추가

그 결과물은 N-hexanoic-Tyr-Ile-(6) aminohexanoic amide이며, 화학식은 C₂₇H₄₄N₄O₅, 분자량은 504.7 g/mol입니다 (PubChem CID 129010512). FDA 물질 등록 시스템은 디헥사의 또 다른 명칭으로 “ATH-1001”을 등재하고 있습니다 (FDA GSRS, UNII 9WYX65A5C2).

포스고니메톤과의 관련성

포스고니메톤 (ATH-1017)은 Athira Pharma가 개발했습니다. PubChem에 등록된 이 물질의 구조는 티로신 고리에 인산기가 결합된 디헥사입니다 (PubChem CID 156596375). 1상 임상시험에서 포스고니메톤은 혈장 내에서 활성 대사산물인 ATH-1001로 “빠르게 전환”되었습니다 (Hua et al., J Alzheimers Dis 2022). Athira의 논문들은 이 대사산물을 “fosgo-AM (기존 명칭 ATH-1001)“이라고 부르며 디헥사라는 명칭을 사용하지 않습니다 (Johnston et al., Neurotherapeutics 2023). 따라서 포스고니메톤 임상시험은 디헥사에 관한 인체 데이터에 가장 가까운 자료입니다.

제안된 기전

HGF는 신경세포와 기타 여러 세포에서 발견되는 티로신 키나아제인 MET 수용체를 통해 작용하는 성장인자입니다. 개발자들은 디헥사가 HGF에 결합하여 MET 활성화를 돕고, 이를 통해 새로운 수상돌기 가시(dendritic spines)와 시냅스(신경세포 간의 접점)를 성장시킨다고 제안했습니다.

이러한 주장을 뒷받침한 연구(Benoist et al., JPET 2014)는 2025년에 철회되었습니다. 학술지 측은 워싱턴 주립 대학교 조사 결과 그림 1B와 2A/C 및 이후의 정정문에서 위조 및/또는 조작된 데이터가 발견되었으며, Leen H. Kawas와 Joseph W. Harding에게 “전적인 책임”이 있다고 밝혔습니다 (retraction notice). 동일한 계열의 HGF 결합 유사체에 관한 2012년 관련 논문 또한 철회되었습니다 (retraction notice). 2013년의 최초 디헥사 논문은 철회되지 않았으나 2021년부터 우려 표명(expression of concern)이 붙어 있습니다 (JPET notice of concern).

일부 독립적인 연구들은 여전히 HGF/MET 시스템을 지목하고 있습니다. Athira는 세포 배양에서 fosgo-AM이 HGF/MET 신호전달을 향상시켰다고 보고했습니다 (Johnston et al., 2023). 또 다른 연구실에서는 손상을 입은 쥐에서 MET 길항제가 디헥사의 효과를 차단한다는 사실을 발견했습니다 (Martino et al., Neurotrauma Rep 2025).

약동학

디헥사 자체에 대한 유일한 발표된 약동학 데이터는 우려 표명이 붙은 2013년 쥐 논문에서 나온 것입니다 (McCoy et al., 2013):

측정 항목 (쥐) 결과
쥐 혈청 내 안정성 (시험관 내) 반감기 335.5분, Nle¹-AngIV는 1.42분
쥐 간 마이크로좀 반감기 509.4분; 매우 낮은 I상(phase I) 대사
최종 반감기, 10 mg/kg 정맥 투여 (n = 3) 12.68일
최종 반감기, 20 mg/kg 복강내 투여 (n = 4) 8.83 ± 2.41일
분포 용적 54.4 L/kg, 조직으로의 광범위한 분포를 시사함
뇌 진입 방사성 표지된 디헥사가 혈액 대비 모든 뇌 영역에 농축됨

인체 데이터는 매우 다른 양상을 보입니다. 포스고니메톤 주사 후 활성 대사산물인 ATH-1001은 약 0.5시간에 최고 농도에 도달했고 약 1.5시간의 반감기로 소실되었습니다. 농도가 최고치의 약 1%로 떨어진 후에야 약 5시간의 더 느린 최종 단계가 가끔 관찰되었습니다. 노출량은 용량에 비례하여 증가했으며, 약물은 9일 동안 축적되지 않았습니다 (Hua et al., 2022).

인체에서 디헥사가 경구로 얼마나 흡수되는지 측정한 연구는 없습니다. 경구 활성 주장은 쥐 연구와 2013년 논문의 컴퓨터 예측에 근거하고 있습니다.

규제 현황

  • 승인된 의약품 아님. FDA는 디헥사 아세테이트를 함유한 의약품에 대해 “어떠한 인체 노출 데이터도 확인하지 못했다”고 밝히며, 인체에 해를 끼칠지 여부에 대한 정보가 부족하다고 명시하고 있습니다 (FDA).
  • 조제 (Compounding). 디헥사 아세테이트는 중대한 안전성 위험을 초래할 수 있는 원료 물질인 FDA의 “카테고리 2”에 배치되었습니다. 현재 FDA는 이를 신청자에 의해 등재 신청이 철회된 카테고리 2 물질 목록에 올리고 있습니다.
  • 자체 명칭으로 등록된 임상시험 없음. ClinicalTrials.gov에서 “dihexa” 또는 “PNB-0408”로 검색되는 연구는 없습니다. 등록된 인체 임상시험은 포스고니메톤 (ATH-1017)을 사용합니다 (ClinicalTrials.gov).
  • 통제물질. 디헥사는 DEA (미국 마약단속국)의 스케줄 III 목록에 등재되어 있지 않습니다 (21 CFR 1308.13).
  • 스포츠. 세계반도핑기구 (WADA) 목록에는 디헥사가 명시되어 있지 않습니다. 그러나 섹션 S0은 현재 인체 치료용으로 승인되지 않은 모든 물질을 금지합니다. 섹션 S2.3은 간세포 성장인자와 “성장인자 조절제”를 명시하고 있습니다 (WADA 2026 Prohibited List).

연구 결과

기억력에 관한 동물 연구

디헥사의 모든 유효성 데이터는 동물 실험에서 나온 것입니다. 초기 핵심 연구 중 몇 건은 추후 데이터 조작 책임이 밝혀진 연구실에서 나왔으므로 주의해서 해석해야 합니다.

연구 모델 주요 보고 결과
McCoy et al., 2013 스코폴라민(기억력을 손상시키는 약물)을 투여한 쥐 뇌 주입, 주사 또는 경구 투여된 디헥사가 용량 의존적으로 수중 미로 결손을 역전시킴; 경구 2 mg/kg은 대조군 수준과 일치함
McCoy et al., 2013 24개월령 쥐, 그룹당 6마리 매일 경구 투여한 디헥사가 대부분의 검사일에서 수중 미로 학습을 개선함
Sun et al., Brain Sci 2021 APP/PS1 알츠하이머 모델 생쥐, 그룹당 n = 12 3개월간 1.44 또는 2.88 mg/kg 경구 강제 투여 시 수중 미로 수행능력이 개선되고 신경세포 수가 증가했으며 염증 표지자가 낮아짐
Martino et al., 2025 반복적인 경증 뇌 손상 후의 쥐 뇌실 내로 주입된 디헥사가 용량 의존적으로 작업 기억을 회복시킴; MET 길항제가 이 효과를 차단함
Wells et al., J Huntingtons Dis 2024 독소 유발 헌팅턴병 유사 질환을 가진 쥐 40마리 체중, 운동 또는 기억력 결손에 대한 보호 효과 없음

동물 연구에 대한 2018년 체계적 문헌고찰에서는 인지 장애 모델 연구 9건 중 8건이 디헥사를 포함한 안지오텐신 IV 또는 그 유사체의 이점을 보고했음을 확인했습니다. 해당 고찰에서는 이러한 펩타이드가 학습 시점 무렵에 뇌에 직접 주입되었을 때 가장 효과가 좋았다고 언급했습니다 (Ho & Nation, Neurosci Biobehav Rev 2018).

동물에서의 신경 회복

좌골 신경을 절단하고 수술적으로 복구한 쥐 모델(그룹당 6–8마리)에서, 줄기세포와 결합하여 종아리 근육에 주사한 디헥사는 8–16주 시점에 보행 발자국 점수를 개선했습니다 (Weiss et al., Ann Med Surg 2021). 이 이점은 병용 투여에 대해 보고된 것이며 연구 규모가 작았습니다.

전구약물 포스고니메톤의 인체 임상시험

1상. 이 무작위 배정, 위약 대조 임상시험에는 하루 한 번 피하 주사를 투여받은 88명이 등록되었습니다: 건강한 젊은 남성(2–90 mg 단회 용량), 건강한 고령자(9일간 20–80 mg) 및 알츠하이머병 환자 11명(9일간 40 mg)이었습니다. 저자들은 이 약물이 모든 용량에서 안전하고 내약성이 우수했다고 보고했습니다. 소규모 알츠하이머병 그룹(약물군 7명, 위약군 4명)에서는 뇌파 타이밍 측정치(ERP P300 잠복기)가 정상 쪽으로 이동했습니다 (p = 0.027) (Hua et al., 2022).

LIFT-AD (2/3상). 이 무작위 배정, 위약 대조 임상시험은 26주 동안 매일 포스고니메톤 40 mg을 시험했습니다. 일차 분석에는 콜린에스테라제 억제제를 복용하지 않는 경증 내지 중등도 알츠하이머병 환자 287명이 포함되었습니다 (Porsteinsson et al., 2025):

26주 차 평가변수 위약 대비 차이 (SE) p
종합 통계 검정 (Global Statistical Test, 일차 평가변수) −0.08 (0.10) 0.70
ADAS-Cog11 (인지 기능) −0.70 (0.77) 0.35
ADCS-ADL23 (일상생활 기능) +0.67 (0.92) 0.61

이 임상시험은 일차 또는 이차 평가변수를 충족하지 못했습니다. 공개 연장 연구는 LIFT-AD가 일차 평가변수를 달성하지 못한 후 종료되었습니다 (NCT04886063). 파킨슨병 치매 및 루이소체 치매를 대상으로 한 2상 임상시험(SHAPE)은 28명을 등록했으나 “연구 설계상의 한계로 인해” 조기 종료되었습니다 (NCT04831281).

부작용 및 위험성

디헥사 자체에 대한 인체 안전성 데이터 없음

디헥사라는 이름으로 판매되는 물질에 대해 발표된 인체 안전성 연구는 없습니다. FDA는 이 물질이 사람에게 해를 끼칠지 여부에 대한 정보가 부족하다고 밝히고 있습니다 (FDA). 온라인에서 “연구용 화학물질(research chemicals)“로 판매되는 제품들은 의약품 제조 기준에 따라 만들어지지 않습니다. 해당 제품들의 진위, 순도 및 용량은 어떠한 규제 기관에 의해서도 검증되지 않습니다.

포스고니메톤 임상시험이 보여준 결과

LIFT-AD는 다른 주사용 의약품 제제를 사용하긴 했으나, 이 분자의 활성 형태에서 나타나는 부작용에 대해 현재 이용 가능한 가장 명확한 정보를 제공합니다 (Porsteinsson et al., 2025):

이상반응 위약 (n = 218) 40 mg (n = 224) 70 mg (n = 107)
모든 치료 후 발생한 이상반응 60.6% 78.1% 87.9%
주사 부위 반응 14.2% 57.1% 72.9%
호산구 증가증 (호산구 백혈구 수치 상승) 0% 7.1% 7.5%
소양증 (가려움증) 1.8% 4.5% 5.6%
이상반응으로 인한 시험약 중단 4.1% 10.7% 21.5%

중대한 이상반응은 포스고니메톤군에서 4.2%, 위약군에서 6.9%였으며 사망 사례는 없었습니다. 70 mg군에 대한 무작위 배정은 2상 데이터에서 40 mg과 유효성은 유사하면서 내약성은 더 낮은 것으로 시사된 후 도중에 중단되었습니다.

이론적인 암 발생 우려

MET는 잘 알려진 종양유전자(oncogene)입니다. 이 유전자가 돌연변이를 일으키거나 지속적으로 활성화되면 종양의 성장, 생존 및 전이를 촉진할 수 있으며, 실제로 MET 억제제는 항암제로 사용됩니다 (Comoglio et al., Nat Rev Cancer 2018). 따라서 HGF/MET 신호전달을 촉진하도록 설계된 화합물은 기존 종양을 촉진할 수 있다는 이론적 우려를 제기합니다. 디헥사에 대해 이를 검증한 연구는 없으며, 26주간의 포스고니메톤 임상시험은 암 위험을 평가하기에는 기간이 너무 짧았습니다.

동물에서의 장기 잔류성

만약 쥐에서 나타난 약 12.7일의 반감기가 사람에게도 적용된다면, 반복 투여 시 수주에 걸쳐 체내에 축적될 것입니다. 그러나 인체 대사산물 데이터는 약 1.5시간이라는 훨씬 짧은 반감기를 보여줍니다. 이 둘 사이의 차이는 아직 설명되지 않았으며, 쥐 수치는 우려 표명이 붙은 논문에서 나온 것입니다.

핵심 요약

  • 뇌를 표적으로 설계된 안지오텐신 IV 유사체. 디헥사는 안정적이고 경구 복용이 가능하며 뇌를 투과하도록 설계된 변형 트리펩타이드로, 2013년에 쥐 실험 효과가 보고되었습니다.
  • 기전 논문이 철회됨. 2025년 논문 철회 공지는 위조 또는 조작된 데이터를 사유로 들었으며, 최초의 디헥사 논문에는 우려 표명이 붙어 있습니다.
  • 디헥사 자체의 인체 임상시험 없음. 인체 데이터는 동일한 분자(ATH-1001)로 전환되는 인산염 전구약물인 포스고니메톤에서만 나와 있습니다.
  • 전구약물은 알츠하이머병 임상시험에서 실패함. LIFT-AD는 26주 차에 인지 기능이나 일상생활 기능에서 유의한 이점을 보여주지 못했으며, 치료받은 참가자의 절반 이상에서 주사 부위 반응이 나타났습니다.
  • 미승인 상태이며 안전성이 알려지지 않음. FDA는 디헥사 아세테이트에 대한 인체 노출 데이터가 없다고 보고합니다. 알려진 암 유발 인자인 MET를 촉진하는 것은 아직 연구되지 않은 이론적 위험입니다.

출처

  1. McCoy AT, Benoist CC, Wright JW, et al. Evaluation of metabolically stabilized angiotensin IV analogs as procognitive/antidementia agents. J Pharmacol Exp Ther. 2013;344(1):141–154. PubMed; PMC.
  2. Notice of Concern: McCoy AT, Benoist CC, Wright JW, Kawas LH, Bule-Ghogare JM, Zhu M, Appleyard SM, Wayman GA, and Harding JW (2013) Evaluation of Metabolically Stabilized Angiotensin IV Analogs as Procognitive/Antidementia Agents, J Pharmacol Exp Ther, 344: 141-154; DOI: 10.1124/jpet.112.199497. J Pharmacol Exp Ther. 2021;378(3):313. PubMed.
  3. Benoist CC, Kawas LH, Zhu M, et al. The procognitive and synaptogenic effects of angiotensin IV-derived peptides are dependent on activation of the hepatocyte growth factor/c-met system. J Pharmacol Exp Ther. 2014;351(2):390–402. 철회됨. PubMed.
  4. Benoist CC, Kawas LH, Zhu M, et al. Retraction notice to “The Procognitive and Synaptogenic Effects of Angiotensin IV-Derived Peptides Are Dependent on Activation of the Hepatocyte Growth Factor/c-Met System” [J Pharmacol Exp Ther 351 (2014) 390-402]. J Pharmacol Exp Ther. 2025;392(4):103567. PubMed.
  5. Kawas LH, McCoy AT, Yamamoto BJ, Wright JW, Harding JW. Retraction notice to “Development of Angiotensin IV Analogs as Hepatocyte Growth Factor/Met Modifiers” [J Pharmacol Exp Ther 340 (2012) 539-548]. J Pharmacol Exp Ther. 2025;392(4):103566. PubMed.
  6. National Center for Biotechnology Information. PubChem Compound Summary: dihexa (CID 129010512) and fosgonimeton (CID 156596375). PubChem; PubChem.
  7. U.S. Food and Drug Administration. Global Substance Registration System: Dihexa (UNII 9WYX65A5C2). FDA GSRS.
  8. Johnston JL, Reda SM, Setti SE, et al. Fosgonimeton, a novel positive modulator of the HGF/MET system, promotes neurotrophic and procognitive effects in models of dementia. Neurotherapeutics. 2023;20(2):431–451. PubMed.
  9. Hua X, Church K, Walker W, et al. Safety, tolerability, pharmacokinetics, and pharmacodynamics of the positive modulator of HGF/MET, fosgonimeton, in healthy volunteers and subjects with Alzheimer’s disease: randomized, placebo-controlled, double-blind, phase I clinical trial. J Alzheimers Dis. 2022;86(3):1399–1413. PubMed.
  10. Porsteinsson AP, Sabbagh M, Tariot PN, et al. Fosgonimeton in mild-to-moderate Alzheimer’s disease. J Alzheimers Dis Rep. 2025;9:25424823251405817. PubMed; PMC.
  11. Martino KA, Nakhre A, Demarest RM, Devilbiss DM. Hepatocyte growth factor/MET activator rescues working memory deficits after repeated mild traumatic brain injury. Neurotrauma Rep. 2025;6(1):991–998. PubMed.
  12. Sun X, Deng Y, Fu X, et al. AngIV-analog dihexa rescues cognitive impairment and recovers memory in the APP/PS1 mouse via the PI3K/AKT signaling pathway. Brain Sci. 2021;11(11):1487. PubMed.
  13. Wells RG, Azzam AF, Hiller AL, Sardinia MF. Effects of an angiotensin IV analog on 3-nitropropionic acid-induced Huntington’s disease-like symptoms in rats. J Huntingtons Dis. 2024;13(1):55–66. PubMed.
  14. Ho JK, Nation DA. Cognitive benefits of angiotensin IV and angiotensin-(1-7): a systematic review of experimental studies. Neurosci Biobehav Rev. 2018;92:209–225. PubMed.
  15. Weiss JB, Phillips CJ, Malin EW, et al. Stem cell, granulocyte-colony stimulating factor and/or dihexa to promote limb function recovery in a rat sciatic nerve damage-repair model: experimental animal studies. Ann Med Surg (Lond). 2021;71:102917. PubMed.
  16. Comoglio PM, Trusolino L, Boccaccio C. Known and novel roles of the MET oncogene in cancer: a coherent approach to targeted therapy. Nat Rev Cancer. 2018;18(6):341–358. PubMed.
  17. U.S. Food and Drug Administration. Certain bulk drug substances for use in compounding that may present significant safety risks. 2026년 4월 22일 기준 최신 내용. FDA.
  18. ClinicalTrials.gov. “dihexa” 검색 결과 (연구 없음); 등록 기록 NCT04488419 (LIFT-AD), NCT04886063 (공개 연장 연구, 종료됨) 및 NCT04831281 (SHAPE, 종료됨). ClinicalTrials.gov; NCT04886063; NCT04831281.
  19. World Anti-Doping Agency. The 2026 Prohibited List. WADA 2026 Prohibited List.
  20. Code of Federal Regulations. Schedule III, 21 CFR 1308.13. 21 CFR 1308.13.